CN102552185A - 一种9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
一种9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及含有9-硝基喜树碱的混合胶束冻干粉针剂及其制备方法。该制剂以9-硝基喜树碱为有效成分并含有磷脂，胆盐，冻干保护剂和其它辅料组成。其中9-硝基喜树碱、磷脂、胆盐、冻干保护剂及其它辅料的比例为1:1~45:5~70:10~150:适量。本发明制备成的冻干粉针剂，不仅能够有效解决9-硝基喜树碱在水中难溶的问题，而且能够显著提高药物的生物利用度。本发明制备工艺简单，适合工业化生产，稳定性好，疗效好。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域的药物制剂，尤其涉及一种9-硝基喜树碱的混合胶束冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
喜树碱（camptothecin，CPT）是从中国产珙桐科植物喜树（camptotheca acuminata）中提取出的一种生物碱，可以通过抑制拓扑异构酶I而发挥抗肿瘤作用。9-硝基喜树碱（9-nitrocamptothecin,9-NC）是美国Super gene公司研制的一种难溶性的喜树碱半合成衍生物，其结构的A环9位引入一个硝基从而增强了抗癌活性，减低了毒副作用，又名RFS2000，目前多用于口服，在水中溶解性极小，其内酯环结构是其活性的必备条件。临床研究显示其对多种瘤包括肺癌，卵巢癌，肝癌，黑素瘤，结肠癌，卵上皮细胞癌，乳腺癌，前列腺癌，白血球过多症等，特别是晚期胰腺癌有很好的疗效，目前已完成了Ⅲ期临床实验。其抗肿瘤机制是能够抑制DNA超螺旋结构松弛过程中的再连接步骤，导致单链和双链DNA断裂，从而触发细胞凋亡。
9-硝基喜树碱化学稳定性差，对pH环境较为敏感，其内酯型和羧酸盐型两种形式的平衡主要受pH的影响，根据文献报道，喜树碱类药物当pH值一定时，内酯型和羧酸盐型有确定的比值。当pH＜4.5时，几乎全部以内酯形式存在，pH值为6.5时，有28.2%的药物转化为开环形式。pH＞7.5时，大部分是开环形式，但是，药物内酯环结构是其活性的必备条件，内酯型药物水解开环成羧酸盐型药物后的活性只有闭环的十分之一，且开环后毒副作用增加。因此,喜树碱类制剂必须保证大部分药物以内酯型结构存在。
9-硝基喜树碱在临床使用上存在这些问题：9-硝基喜树碱溶液静脉注射给药后，消除快，血药维持时间短，个体差异大，疗效差；其次，口服给药中，9-硝基喜树碱在体内生理环境下迅速水解为无活性的羧酸盐型式，生物利用度减低，仅为10%左右，其限制因素可能是9-硝基喜树碱对细胞膜的低渗透性及胃肠道p糖蛋白的外排作用，且口服胃肠道刺激大。
目前，国内外关于9-硝基喜树碱的制剂方面研究已有了9-硝基喜树碱脂质体（参见张丽，刑斌，吴江等，9-硝基喜树碱脂质体的制备及大鼠肺部给药药动学，复旦学报（医学版）2007,34（2）：273～276.），半固体脂质纳米粒（李珺婵，方晓玲，沙先谊等，9-硝基喜树碱半固体脂质纳米粒的制备及大鼠的药动学研究，中国医药工业杂志2004，35（10）：599～602.），自乳化微乳（吕丽娟，刘振华，李彦等，9-硝基喜树碱自微乳化注射剂的研制及其体内药动学，武警医学，2008, 19（3）：206～209.），共聚物胶束（高界铭，明静，顾伟忠，张兴栋，9-硝基喜树碱纳米胶束的制备及体外释放研究，生物医学工程学杂志，2008,25（6）：1338～1343.）等。上述喜树碱的制剂，由于其所用材料毒性大，制剂的血药浓度低，生产成本高，工艺复杂，至今未能有成熟产品上市，更无可供临床应用的注射剂问世。
胆盐/卵磷脂混合胶束系统(Bile salt/phosphatidylcholine mixed micelles systems，BS/PC–MMS)是国外广泛用于难溶性药物增溶的胶体溶液系统，已成功用于脂溶性维生素类、紫杉醇、地西泮、劳拉西泮等药物的增溶。大量实验证实胆盐/卵磷脂混合胶束系统不仅可以显著提高难溶性药物的溶解性，还能够提高药物疗效，是一种生物相容性溶媒，被称为“生理赋形剂”。
现有技术中虽然已有胆盐/卵磷脂混合胶束系统广泛应用的技术启示，但是不同活性的物质以及不同的胆盐/卵磷脂的组合使用并非显而易见地。由于胆盐/卵磷脂混合胶束系统的性质如稳定性、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与其组成直接地密切相关，而胆盐/卵磷脂混合胶束系统的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束系统是亟待解决的课题。
发明内容
为了形成品质优良的9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束系统，重要的是寻找能与9-硝基喜树碱良好相容从而将其良好包封且提高其生物利用度的的胆盐/卵磷脂，以便形成品质优良的9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束系统。
本发明的目的是克服9-硝基喜树碱的难溶性，口服生物利用度低，静脉给药消除快等缺点，制备一种能大大提高其生物利用度且成本低，制备工艺简单，适于工业化生产，安全有效的9-硝基喜树碱注射冻干粉针剂。
本发明的目的之一是提供一种9-硝基喜树碱的混合胶束制剂，包含基于重量份计的9-硝基喜树碱1份、胆盐1~45份、磷脂5~70份和冻干保护剂10~150份。
本发明以磷脂-胆盐混合胶束体系对9-硝基喜树碱进行增溶，并通过缓冲体系控制其pH于5.5~6.5之间，使9-硝基喜树碱大部分以内酯型活性结构存在，提高药物在制剂中的稳定性，缓和药物的毒性，同时还能够有效提高药物的生物利用度。
本发明所述的胆盐选自脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、猪胆酸钠、牛磺胆酸钠或牛磺脱氧胆酸钠中至少一种，优选的是脱氧胆酸钠和甘氨胆酸钠中的任一种。
本发明所述的磷脂选自注射用的脑磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂或多烯磷脂酰胆碱中的至少一种，优选的是蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂中的任一种。
本发明所述的冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、半乳糖、甘露醇、海藻糖、甘氨酸中的至少一种，优选的是葡萄糖、蔗糖。
作为具体的实施方案，本发明提供一种9-硝基喜树碱的混合胶束制剂，更特别是混合胶束粉针剂，包含基于重量份计的9-硝基喜树碱1份、脱氧胆酸钠或甘氨胆酸钠2~45份、蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂5 ~55份；优选地，9-硝基喜树碱1份、甘氨胆酸钠2.5~40份、蛋黄卵磷脂5.5~50份和冻干保护剂葡萄糖或蔗糖50~100 份。
作为优选的技术方案，本发明的混合胶束冻干针剂中也可以加入其它药用赋形剂和注射溶剂，所述注射溶剂是指胶束分散时所用的注射用水或缓冲液。
本发明的分散步骤所用的注射溶剂，优选自注射用水，调pH5.5~6.5,或者pH5.5~6.5的磷酸盐缓冲液中的任一种。
本发明所述的其他药用赋形剂可为抗氧化剂，pH调节剂，等渗调节剂等，抗选自氧化剂选自丁基羟基茴香醚，维生素E，维生素C或半胱氨酸等，优选的是丁基羟基茴香醚，维生素E；pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠等酸性或碱性物质。等渗调节剂选自氯化钠，葡萄糖。
本发明的目的之一是提供一种提供制备9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂的方法，包括一下步骤：
a、称取配方量的各成分；
b、将胆盐用有机溶剂溶解，再将磷脂溶于该含胆盐的溶液中；
c、再将9-硝基喜树碱溶于有机溶剂中；
d、将得到的b液和c液混合，漩涡均匀；
e、取上述d液进行旋蒸，除去有机溶剂，旋蒸温度为25～80℃，得到9-硝基喜树碱-混合胶束共沉淀物薄膜；
f、用适量的注射溶剂在漩涡下溶解e得到的共沉淀物薄膜，即得9-硝基喜树碱混合胶束的分散体溶液，调节pH=5.5~6.5，13000～16000rpm/min下离心5～10 min，然后用0.22～0.8μm微孔滤膜过滤，取滤液得到9-硝基喜树碱混合胶束注射液f；
g、向f 中加入适量冻干保护剂和其它适量辅料，充分溶解后，灭菌，分装，40℃预冻4h，然后冷冻干燥（-50℃，24h）。
其中，b和c步骤所用的有机溶剂可以相同或不同，根据活性成分和所用赋形剂的性质而确定，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、氯仿、甲醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或多种，优选的是乙醇：丙酮体积比1：1的混合溶剂。
进一步，本发明优选的制备9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂的方法，包括如下步骤：
a、基于重量计，称取9-硝基喜树碱1份、胆盐15~55份、磷脂10~45份；
b、将胆盐用无水乙醇溶解，再将磷脂溶于该含胆盐的溶液中；
c、再将9-硝基喜树碱溶于丙酮中；
d、将得到的b液和c液混合，漩涡均匀；
e、取上述d液进行旋蒸，除去有机溶剂，旋蒸温度为25～40℃，得到9-硝基喜树碱-混合胶束共沉淀物薄膜；
f、用适量的注射溶剂:9-硝基喜树碱=1:0.5~3.0（ml：mg）的注射用水或者生理盐水，在漩涡下溶解e得到的共沉淀物薄膜，即得9-硝基喜树碱混合胶束的分散体溶液，调节pH=5.5~6.0，13000～16000rpm/min下离心5～10 min，然后用0.22～0.8μm微孔滤膜过滤，取滤液得到9-硝基喜树碱混合胶束注射液f；
g、向f 中加入5%蔗糖或者葡萄糖和其它适量辅料，充分溶解后，灭菌，分装，40℃预冻4h，然后冷冻干燥（-50℃，24h）。
本发明的另一个目的，提供了一种9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂用于治疗肺癌，卵巢癌，肝癌，黑素瘤，结肠癌，卵上皮细胞癌，乳腺癌，前列腺癌，白血球过多症，胰腺癌。
本发明的另一个目的，提供了一种与原药溶液相比能显著提高溶解度，并显著提高血药浓度，延长药物在血液中的循环时间的9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂。
本发明益处
本发明制备的混合胶束冻干粉针剂，能够显著提高9-硝基喜树碱的溶解性，维持药物内酯型有效结构，并提高药物的贮存稳定性，利于临床使用，减少临床用药不安全因素。
本发明制备的混合胶束注射液，粒径在2～50nm之间，大部分粒子集中于4nm左右。其亲水链段构成的紧密的壳能有效阻止蛋白质的吸附与细胞的粘附，能更持久地延长药物在血流中的时间，避免网状内皮系统(RES)的吞噬，以获得更充足的时间到达靶向部位。总之，该系统使粒径减少、亲水性增加，这样可减少肝脏分布，显著提高了血药浓度，延长药物在血液中的循环时间，并提高其他器官的分布量。
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1 9-硝基喜树碱及9-硝基喜树碱混合胶束在大鼠体内的药代动力学结果（n=5）。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1
称取60mg的大豆卵磷脂置于100ml圆底烧瓶中，加入10ml的脱氧胆酸钠的乙醇溶液（10mg/ml），充分溶解，得到储液1，将6mg的9-硝基喜树碱溶于50ml丙酮中，得到储液2，将二者混合均匀，水浴40℃避光减压旋干有机溶剂，得到一层黄色薄膜，再加入2.0ml生理盐水分散均匀，得到含药混合胶束溶液，用氢氧化钠和盐酸调节pH=6.0，13000rpm/min离心5min，取上清液即得9-硝基喜树碱混合胶束注射液。
用0.22μm微孔滤膜器无菌过滤。装入西林瓶中，加入10%葡萄糖作为冻干保护剂，40℃预冻4h，然后冷冻干燥（-50℃，24h）。
取冻干成品，观察外观平整颜色均匀，加入适量的注射用水易溶解，再分散性良好。澄明度，溶血性考察合格。测得其增溶量为3.04mg/ml，载药量为3.75%。
实施例2
准确称取85mg蛋黄卵磷脂于100ml圆底烧瓶中，加入11ml的甘氨胆酸钠的乙醇溶液（10mg/ml），充分溶解，得到储液1，将2mg的9-硝基喜树碱溶于25ml的甲醇中，得到储液2，将二者混合均匀，水浴40℃避光减压旋干有机溶剂，得到一层黄色薄膜，再加入2.0ml注射用水分散均匀，得到含药混合胶束溶液，用氢氧化钠和盐酸调节pH=5.5，13000rpm/min离心5min，取上清液即得9-硝基喜树碱混合胶束注射液。
用0.22μm微孔滤膜器无菌过滤。装入西林瓶中，加入5%蔗糖作为冻干保护剂，40℃预冻4h，然后冷冻干燥（-50℃，24h）。
取冻干成品，观察外观平整颜色均匀，加入适量的生理盐水或者0.5%葡萄糖溶液再分散性良好。澄明度，溶血性考察合格。测得其增溶量为1.05mg/ml，载药量为1.05%。
试验例1 药代动力学研究
SD大鼠，雄性，体重220~280g，给药前禁食12h并自由进水，共10只，随机分为2组，分别尾静脉注射给予9-硝基喜树碱原药（配制方法：称取适量9-硝基喜树碱溶于二甲基亚砜中，4℃避光保存，临用前加入聚乙二醇400，无水乙醇和5%葡萄糖水溶液，比例为二甲基亚砜：聚乙二醇400：无水乙醇：5%葡萄糖水溶液=3:3:2:2）和9-硝基喜树碱混合胶束溶液，二者浓度相同，给药剂量为3mg/kg。分别于给药后5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min眼眶取血约0.45ml，4500rpm离心5min，取200ul血浆，加入内标喜树碱，冰醋酸室温避光反应1h后，用正己烷：二氯甲烷：异丙醇=100:50:5做提取剂萃取，40℃避光空气流吹干，100μl 甲醇复溶后12000rpm离心5min，取上清液进样，通过HPLC检测峰面积计算结果，其药代动力学参数见下表。
| 参数 | 9-硝基喜树碱混合胶束溶液 | 9-硝基喜树碱原药 |
| AUC(0-t) (μg/ml·min) | 390156 | 56816.4 |
| AUC(0-∞) (μg/ml·min) | 461774 | 68554.9 |
| MRT(0-t) (min) | 24.242 | 26.604 |
| MRT(0-∞) (min) | 25.249 | 29.666 |
| Cmax (μg/ml) | 13.116 | 2.080 |
| t1/2 (min) | 14.768 | 12.963 |
结论：9-硝基喜树碱制成混合胶束注射液后，与有机溶剂溶剂相比，生物利用度提高了6.87倍。
试验例2
9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束、Pluronic P105/L61混合胶束、Pluronic P105/PEG-PE/TPGS混合胶束，三个系统的生物利用度的比较研究。
试验材料：
A、9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束，根据本发明的实施例2制备。
B、9-硝基喜树碱的Pluronic P105/L61混合胶束，采用孙新堂等，喜树碱Pluronic P105/L61混合胶束的制备，山东大学学报（医学版）2009，47（11）：128～131.的工艺获得。
C、9-硝基喜树碱的Pluronic P105/PEG-PE/TPGS混合胶束，采用杨兴国等，Pluronic P105/PEG-PE/TPGS混合胶束对喜树碱的增溶，中国药学杂志2009，44（10）：762～765.的工艺获得。
试验方法：
采用试验例1的方法获得，其药代动力学参数见下表。
| 参数 | A | B | C |
| AUC(0-t) (μg/ml·min) | 390156 | 77406 | 15684 |
| AUC(0-∞) (μg/ml·min) | 461774 | 85371 | 17039 |
| MRT(0-t) (min) | 24.242 | 15.334 | 19.028 |
| MRT(0-∞) (min) | 25.249 | 16.011 | 20.479 |
| Cmax (μg/ml) | 13.116 | 6.853 | 8.298 |
| t1/2 (min) | 14.768 | 11.968 | 14.213 |
结论：9-硝基喜树碱制成混合胶束注射液后，相对于现有技术中已有的其他两种混合胶束制剂,血药浓度明显提高，药时曲线下面积（AUC）显著增加，生物利用度具有预料不到的提高，证明了本发明的创造性所在。
试验例3
常见喜树碱的衍生物的胆盐/卵磷脂混合胶束系统的生物利用度比较。
试验材料：
A、9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束，根据本发明的实施例2制备。
D、9-氨基喜树碱的原药溶液。将9-氨基喜树碱溶于二甲胺（DMA）中，使用前加入PEG400和0.01M磷酸水溶液（比例为DMA:PEG400：0.01M磷酸=6:48:46）制成。
E、9-氨基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束，制备方法是称取9-氨基喜树碱5mg，胆盐100mg，卵磷脂80mg，其它按照本发明实施例2同样方法制备。
试验方法：
采用试验例1的方法获得，其药代动力学参数见下表。
| 参数 | A | D | E |
| AUC(0-t) (μg/ml·min) | 390156 | 88954.7 | 95986.1 |
| AUC(0-∞) (μg/ml·min) | 461774 | 99676.4 | 107466 |
| MRT(0-t) (min) | 24.242 | 56.003 | 56.440 |
| MRT(0-∞) (min) | 25.249 | 60.288 | 61.074 |
| Cmax (μg/ml) | 13.116 | 2.071 | 2.216 |
| t1/2 (min) | 14.768 | 25.082 | 25.207 |
结论：与9-硝基喜树碱结构非常相似的9-氨基喜树碱制成混合胶束注射液，给大鼠静脉注射后，与其原药溶液相比，各项药代动力学参数均没有明显的变化。与9-硝基喜树碱完全不同，由此证明了本发明的创造性所在。
Claims (9)
1.一种9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂中以9-硝基喜树碱作为有效成分，并含有磷脂和胆盐、冻干保护剂及其它辅料。
2.根据权利要求1的9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂，其特征在于所述胆盐选自脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠和胆酸钠中的至少一种。
3.根据权利要求1-2任一项所述的9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂，其特征在于所述的磷脂选自注射用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂，其特征在于所述的冻干保护剂为葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、半乳糖、甘露醇、海藻糖、甘氨酸中的至少一种，其中优选葡萄糖、蔗糖。
5.根据权利要求1-4任一项所述的9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂，其特征在于所述的其他辅料为注射用的抗氧剂、pH调节剂和等渗调节剂。
6.根据权利要求1-5任一项所述的9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂，其特征在于9-硝基喜树碱、磷脂、胆盐、冻干保护剂及其他辅料的比例为1: 1~45:5~70:10~150:适量。
7.一种制备权利要求1-6所述的9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂的方法，其特征在于包括以下步骤：
a、称取配方量的各成分；
b、将胆盐用有机溶剂溶解，再将磷脂溶于该含胆盐的溶液中；
c、将9-硝基喜树碱溶于有机溶剂中；
d、将得到的b液和c液混合，漩涡均匀；
e、取上述d液进行旋蒸，除去有机溶剂，旋蒸温度为25～80℃，得到9-硝基喜树碱-混合胶束共沉淀物薄膜；
f、用适量的注射溶剂在漩涡下溶解e得到的共沉淀物薄膜，即得9-硝基喜树碱混合胶束的分散体溶液，调节pH=5.5~ 6.5，13000～16000rpm/min下离心5～10 min，然后用0.22～0.8μm微孔滤膜过滤，取滤液得到9-硝基喜树碱混合胶束注射液f；
g. 向f 中加入适量冻干保护剂和其它适量辅料，充分溶解后，灭菌，分装，40℃预冻4h，然后冷冻干燥（-50℃，24h）。
8.根据权利要求7所述的制备9-硝基喜树碱混合胶束注射冻干粉针剂的方法，其特征在于注射溶剂 : 9-硝基喜树碱的比例为1~20 : 5 (ml : mg)
根据权利要求7-8任一项所述的制备9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂的方法，其特征在于b和c步中的有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙醇、氯仿、甲醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或多种，优选乙醇：丙酮体积比1：1的混合溶剂。
9.根据权利要求1-9任一项所述的9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂在制备治疗肺癌，卵巢癌，肝癌，黑素瘤，结肠癌，卵上皮细胞癌，乳腺癌，前列腺癌，白血球过多症，胰腺癌的药物中的应用。
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