CN102423302A - 载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,是以线性聚己内酯-聚乙二醇(L-PCL-PEG)和星形聚己内酯-聚乙二醇(S-PCL-PEG)等两亲性嵌段生物降解聚合物为载体材料,采用薄膜分散法将鬼臼苦素包裹在PCL疏水链内核中,制得鬼臼苦素纳米胶束,再冻干制成冻干制剂,使用前用注射用水再分散成纳米胶束。该纳米制剂可克服鬼臼苦素水溶性小,难以注射给药的问题,同时使药物具有纳米制剂的缓释和靶向作用,为药物临床应用提供基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种将水难溶性药物鬼臼苦素制备成纳米粒胶束制剂和冻干制剂及其制备方法。
背景技术
鬼臼苦素(Picropodophyllin,PPP)是一种特异性的胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor-lrecepter,IGF-1R)酪氨酸激酶抑制剂,能有效阻断IGF-1R介导的细胞内信号传导通路,从而抑制肿瘤细胞生长并促进其凋亡,而正常细胞的生长不受影响[Gimita A,et al,Cyelolignans as inhibitors of the insulin-like growth factor-1receptor and malignant cell growth.Cancer Res,2004.64:236-242],其有效的抗肿瘤活性在多发性骨髓瘤和视网膜黑色素瘤性的体内外实验中得到了证实。鬼臼苦素是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的光学异构体,不同于传统抗肿瘤药物,恶性肿瘤细胞对鬼臼苦素几乎不产生耐药性,而且鬼臼苦素还能增强其对传统化疗药物的敏感性,对微管蛋白没有抑制作用,因而不具有细胞毒性[Vasilcanu D,et al,The insulin-like growth factor-1 receptorinhibitor PPP produces only very limited resistance in tumor cells exposed to longterm selection,Oncogene,2006,25:3186-3195]。鬼臼苦素是胰岛素样生长因子1受体酪氨酸激酶抑制剂,肿瘤细胞的胰岛素样生长因子受体过度表达,与正常细胞有较大区别。鬼臼苦素可以靶向肿瘤细胞,与肿瘤细胞的胰岛素样生长因子受体结合,达到抗肿瘤活性的目的。因此,鬼臼苦素对正常细胞毒副作用小。鬼臼苦素难溶于水,其制剂研究尚未见研究报道,基于鬼臼苦素上述特点,研究鬼臼苦素及其肿瘤靶向制剂有着广阔的前景。
随着药用高分子材料和药物释放系统的发展,一种合适的载体系统可以有效地减少药物本身的毒性,达到更好的治疗效果。近年来聚合物纳米粒胶束有了很好的发展,在生物医学方面的应用引起了大量的兴趣,特别是用作药物、基因和诊断制剂的载体材料。两亲性聚合物胶束的疏水性内核可携带疏水性药物分子,亲水性外壳则在疏水内核与外部水环境之间起到隔离稳定的作用,一定大小的纳米粒胶束不但可以起到保护药物的作用同时还有靶向功能。
两亲性线性聚合物(如PEG-PLA,PEG-PCL,PEG-PLGA)已广泛用作为药物纳米粒胶束的载体[A et al,Tumor Accumulation of NIR Fluorescent PEG-PLA Nanoparticles:Impactof Particle Size and Human Xenograft Tumor Model,ACS Nano.2011,10:1-11;MasterAM et al,Delivery of the photosensitizer Pc 4in PEG-PCL micelles for in vitro PDT studies.J Pharm Sci.2010,99:2386-98;Boddu SH,et al,In Vitro Evaluation of a Targeted and Sustained ReleaseSystem for Retinoblastoma Cells Using Doxorubicin as a Model Drug,J Ocul Pharmacol Ther.2010,26:459-468]。两亲性的星形聚合物在水环境中可形成纳米胶束,部分星形聚合物可形成单分子胶束[Kainthan RK,et al.Unimolecular micelles based on hydrophobicallyderivatized hyperbranched polyglycerols:ligand binding properties,Biomacromolecules.2008,9:886-895],星形聚合物胶束稳定性较好,避免了线性聚合物胶束由于稀释造成解离产生突释的缺点。与相同分子量的线性聚合物相比,星形聚合物具有较小的流体力学体积和较低的粘度,而其降解速率却比线性聚合物要小,更有利于药物的负载和输送,此外星形聚合物周围分布较多端基官能团,可进一步做化学修饰、接枝、嵌段等改性。由于星形聚合物上述独特的结构和性能,成为近年来药物载体的研究热点之一。
本发明选用星形PCL-PEG和线性PCL-PEG作为药物载体,将疏水的鬼臼苦素包裹在胶束的疏水内核中,制成纳米胶束和冻干制剂。以克服鬼臼苦素水溶解性低的缺点,同时发挥纳米级别的载药胶束靶向肿瘤细胞的释药作用。
发明内容
本发明提供了一种鬼臼苦素的纳米胶束及冻干制剂,即星形聚己内酯-聚乙二醇(S-PCL-PEG)或线性聚己内酯-聚乙二醇(L-PCL-PEG)为载体的纳米粒或胶束制剂,该制剂能增加鬼臼苦素的溶解度、避免体内网状内皮细胞的吞噬,从而提高了其在体内的循环时间,控制粒径可以达到对肿瘤组织的靶向作用,同时鬼臼苦素是一种胰岛素生长因子抑制剂,对肿瘤表面有亲和力,从而使制剂有了被动和主动的双重靶向功能,提高治疗效果。
本发明是通过以下技术方案实现的
一种鬼臼苦素的纳米粒胶束制剂和冻干制剂以及制备方法,是以星形PCL-PEG或线性PCL-PEG等两亲性聚合物为载体材料,采用薄膜分散法将鬼臼苦素包裹在PCL疏水链内核中,制得鬼臼苦素纳米粒胶束制剂,经冻干得其冻干制剂。具体包括以下步骤:
(1)将聚合物与鬼臼苦素用适量有机溶剂溶解与茄形瓶中;
(2)将茄形瓶置于水浴中,减压条件下,旋转蒸发有机溶剂,成膜;
(3)将若干玻璃珠或陶瓷珠放于茄形瓶中,置恒温水浴,机械搅拌一定时间,之后再加一定量双蒸水搅拌水合,挤压过微孔滤膜,得到载药乳光的纳米胶束;
(4)将载药纳米粒胶束加入冻干保护剂,冷冻干燥除去水分,得到干燥的鬼臼苦素纳米粒或胶束冻干制剂。
所述步骤(1)中所述聚合物为两亲性生物可降解聚合物,其中星形PCL-PEG或线性PCL-PEG共聚物,表示式为S-PCLm-PEGn或L-PCLm-PEGn(m和n代表PCL和PEG链段的分子量,m通常选用2000~20000,n通常选用分子量范围为2000~10000,这些材料可以单独或混合使用。星形PCL-PEG共聚物优选PCL(2000~5000)-PEG(2000~5000)的共聚物。线性PCL-PEG共聚物优选PCL5000-PEG5000。所述的星形PCL-PEG或线性PCL-PEG共聚物与鬼臼苦素的重量比为(2∶1)~(25∶1)。
所述步骤(1)中的星形PCL-PEG的合成包括以下步骤
①S-PCL的合成:以季戊四醇为引发剂,在催化剂辛酸亚锡的存在下,-CL发生开环聚合反应,得到星形PCL。其中ε-CL:季戊四醇投料摩尔比为80∶1~120∶1,辛酸亚锡用量在1%左右,反应在氮气环境中,反应时间12h~24h,反应温度120~160℃。。精制时用二氯甲烷溶解,用甲醇沉淀。
②mPEG-COOH的合成:以丁二酸酐为羧化试剂,无水吡啶为催化剂兼反应溶剂,将单甲氧基聚乙二醇(mPEG)的端羟基转化为羧基(mPEG-COOH)。其中丁二酸酐与mPEG的摩尔比为1∶2~5,反应温度为50℃,反应时间为5h。用冰乙醚沉淀,异丙醇重结晶。
③S-PCL-PEG的合成:以N,N-二环己基碳酰亚胺(DCC)与4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,无水二氯甲烷为反应溶剂,端羧基的mPEG与星形PCL末端的羟基发生脱水缩合反应,得到酯键相连的S-PCL-PEG。反应在氮气环境中,室温下反应24-48h。纯化时用二氯甲烷溶解,用冷甲醇沉淀。其中星形PCL:羧化mPEG投料摩尔比为1∶1.25-1∶3。得到的星形聚合物臂数为3或4。
所述步骤(1)有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇中的任一种,优选二氯甲烷。
所述步骤(2)旋转蒸发是在真空度0.1MPa、温度为40~70℃水浴中进行0.2~12小时,充分除去有机溶剂,成膜。
所述步骤(3)中水浴温度50~70℃,玻璃珠或陶瓷珠10~100粒、直径0.2~0.7mm,转速400~1400r/min玻璃珠或陶瓷珠搅拌10~60min后,水合搅拌10~60min,挤压过孔径0.1~0.8μm的滤膜。
所述步骤(4)中冻干保护剂为聚乙二醇、蔗糖、海藻糖、山梨醇、果糖、乳糖、麦芽糖或葡糖糖中的任一种,或者其混合物。所述经过过滤除菌,是指经过0.22μm微孔滤膜或6号垂融滤器过滤除菌,冻干是在预冻至-45℃~-67℃后,真空升华干燥24h后完成。
上述方法制备得到载鬼臼苦素的纳米胶束制剂及冻干剂。本发明所采用的载药方法为薄膜分散法,但并不限于薄膜分散法,也可以采用溶剂扩散法或透析法。
本发明利用可生物降解并具有良好生物相容性星形PCL-PEG与线性PCL-PEG,或其混合物为载体材料,将鬼臼苦素包载于PCL疏水链内核中,得到纳米粒胶束制剂。
取鬼臼苦素纳米粒胶束适量,滴加于载玻片上,自然干燥后在原子力显微镜[AFM-veeco/bruker]下观察,显示载药纳米粒呈球形,粒径在60~110nm之间,结果如图1所示。载药纳米粒样品用光散射纳米粒径仪[Brookhaven]测定粒径,显示粒径在55~120nm之间,呈单峰分布,结果如图2所示。载药纳米粒用超滤法测定包封,包封率大于90%。包封率测定选用超滤离心法,但并不限于超滤离心法,也可以采用葡聚糖凝胶柱法、微柱离心法、超速离心法等。
采用动态透析法考察鬼臼苦素纳米粒胶束的体外释放动力学。精密量取鬼臼苦素纳米粒胶束溶液3ml,平行三批,装入透析袋中,置于100ml释放介质(0.2%W/V吐温80的pH7.4的PBS)中,37.5±0.5℃恒温摇床中振荡,转速50rmp,分别于0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96h取出5ml溶液,立即用0.45μm微孔滤膜滤过,同时补充同温同量释放介质。测定释放样品中鬼臼苦素的含量,计算累积释放量。对照样品为鬼臼苦素的释放介质溶液,按同样方法进行体外释放考察,结果如图3所示,鬼臼苦素溶液在20h时基本释放完全,而载药的聚合物纳米粒释放量均在50%以下,其中载药S-PCL-PEG2000纳米粒12h释放量在15%左右,说明两亲性嵌段聚合物材料对药物具有明显的缓释作用,星形PCL-PEG缓释作用优于线性PCL-PEG。
本发明所制成的载鬼臼苦素纳米粒胶束制剂,包封率在90%以上,粒径在100nm左右,同时纳米粒中亲水链段PEG可使纳米粒避免体内网状内皮细胞的吞噬,呈现长循环作用,纳米粒能通过增强滞留作用显靶向肿瘤作用,此制剂不仅解决了鬼臼苦素水溶性差的问题,同时使其具有靶向与缓释等纳米制剂的特性,以达到降低药物的毒性,提高疗效的目的。本发明设计的制备方法简单易行,易实现工业化放大生产。
附图说明
图1为鬼臼苦素纳米粒胶束的原子力显微镜照片
图2为鬼臼苦素纳米粒胶束的粒径分布图
图3为鬼臼苦素纳米粒胶束的体外累积释放曲线
具体实施方案
下面通过实施例对本发明加以进一步说明,但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
实施例1
取精制季戊四醇0.0298g,置于三颈圆底烧瓶中,加适量辛酸亚锡,抽真空,充氮气,反复三次,从恒压漏斗中加入ε-CL 2ml,再抽真空20min,充氮气,油浴140℃,磁力搅拌12h。将反应烧瓶冷却到室温,固体物质用5ml二氯甲烷溶解,在剧烈搅拌下倒入70ml甲醇中,4℃沉淀过夜。抽滤,得粗产品1.3976g。将粗产品用10ml二氯甲烷溶解,倒入90ml甲烷中,4℃沉淀,沉淀用冷甲醇洗涤3次,置于真空干燥箱中干燥48h,得星形聚己内酯(S-PCL)。
将mPEG20001.2084g,丁二酸酐0.3020g,无水吡啶5ml,加入单颈圆底烧瓶中,水浴50℃,磁力搅拌反应5小时,完成后倒入40ml冰乙醚中,沉淀,抽滤,得到粗品(白色固体)。加入50ml异丙醇,50℃水浴溶解。置于室温下冷却结晶,之后放入冰箱中冷却结晶,抽滤。如此反复3次。产物真空干燥得mPEG2000-COOH。
将mPEG2000-COOH,星形PCL,DCC,DMAP,无水二氯甲烷5种物质,加入圆底烧瓶中,抽真空,充氮气,反复三次。加磁力搅拌,室温反应24小时。将反应液过滤,除去生成的N,N-二环己脲,将滤液旋干,用二氯甲烷溶解,静置半小时,过滤,除去残留的N,N-二环己脲。用pH=5的盐酸溶液萃取洗涤,用蒸馏水洗涤,之后用无水硫酸钠与4℃干燥过夜。过滤。滤液减压浓缩,将甲醇倒入浓缩液中,搅拌,静置,沉淀完全,过滤收集产物,真空干燥.结果:得到四臂星形聚合物S-PCL-PEG。
实施例2
取一定量的芘,用丙酮溶解配置浓度为2.95×10-6mol·L-1。取12个10mL的容量瓶,加入上述配置好的芘溶液1mL,氮气吹干。然后在上述容量瓶中,分别用10-4g·L-1~4×10-2g·L-1不同浓度的聚合物溶液定容,样品超声半小时后恒温水浴(40℃)1h,最终芘的浓度为2.95×10-7mol·L-1。用荧光光谱仪Shimadzu RF5301测定荧光强度,芘的发射光谱为390nm,激发波长为333和338nm,狭缝宽度为3.0nm。
结果:芘荧光激发谱中I338/I333随星形聚合物材料质量浓度对数值的变化,拐点处表明聚合物在此浓度时恰好形成胶束,临界胶束浓度为2.88×10-3g·L-1。
实施例3
精密称取125mg S-PCL-PEG(2000)载体材料与5mg鬼臼苦素,用10ml二氯甲烷溶解,然后在真空度0.1MPa条件下置于温度为70℃的水浴中旋转蒸发30分钟,充分除去有机溶剂后关闭真空泵,再加入0.3mm玻璃珠20颗搅拌15min。然后加入10ml 70℃双蒸馏水,在65~70℃水浴中机械搅拌10min,挤压过0.45μm的微孔滤膜,即得,置于4℃密封保存。结果:制得S-PCL-PEG纳米粒胶束溶液,粒径为73.0nm,包封率为97%。
实施例4
精密称取125mg S-PCL-PEG(5000)载体材料与5mg鬼臼苦素,用10ml二氯甲烷溶解,然后在真空度0.1MPa条件下置于温度为70℃的水浴中旋转蒸发45分钟,充分除去有机溶剂后关闭真空泵,再加入0.3mm玻璃珠20颗搅拌15min。然后加入10ml 70℃双蒸馏水,在65~70℃水浴中机械搅拌10min,挤压过0.45μm的微孔滤膜。置于4℃密封保存。
结果:制得S-PCL-PEG纳米粒胶束溶液,粒径为107.4nm,包封率为98%。
实施例5
精密称取125mg S-PCL-PEG(2000)载体材料与5mg鬼臼苦素,用10ml二氯甲烷溶解,然后在真空度0.1MPa条件下置于温度为70℃的水浴中旋转蒸发30分钟,充分除去有机溶剂后关闭真空泵,再加入0.3mm玻璃珠20颗搅拌15min。然后加入10ml 70℃双蒸馏水,在65~70℃水浴中机械搅拌10min,挤压过0.45μm的微孔滤膜,再次通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌,加入冻干保护剂聚乙二醇,置于冷冻干燥机中预冻至-50℃,冻干24h。
结果:得到白色疏松的鬼臼苦素S-PCL-PEG纳米粒冻干制剂。冻干制剂用注射用水复溶后测得S-PCL-PEG纳米粒混悬液平均粒径为120.3nm,包封率90%。
Claims (10)
1.载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,其特征在于:包括以下步骤
(1)将聚合物与鬼臼苦素用适量有机溶剂溶解于茄形瓶中;
(2)将茄形瓶置于水浴中,减压条件下,旋转蒸发有机溶剂,成膜;
(3)将若干玻璃珠或陶瓷珠放于茄形瓶中,置恒温水浴,机械搅拌一定时间,之后加一定量双蒸水水合搅拌,挤压过微孔滤膜,得到载药乳光的纳米胶束;
(4)将载药纳米粒胶束加入冻干保护剂,过滤除菌,冷冻干燥除去水分,得到干燥的鬼臼苦素纳米胶束冻干制剂。
2.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,其特征在于步骤(1)中的聚合物为线性聚己内酯-聚乙二醇(L-PCL-PEG)和星形聚己内酯-聚乙二醇(S-PCL-PEG)等两亲性嵌段生物降解聚合物或它们2者以上的组合物,优选S-PCL-PEG,所述的S-PCL-PEG或L-PCL-PEG聚合物的表示式为S-PCLm-PEGn或L-PCLm-PEGn(m和n分别代表PCL和PEG链段的分子量,m通常选用分子量范围为2000~20000,n通常为2000~10000,星形PCL-PEG聚合物优选PCL(2000~5000)-PEG(2000~5000)的聚合物,线性PCL-PEG聚合物优选PCL(2000~5000)-PEG(2000~5000),所述的星形PCL-PEG或线性PCL-PEG聚合物与鬼臼苦素的重量比为(2∶1)~(25∶1),优选比例为15∶1~25∶1。
3.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,其特征在于步骤(1)中的星形PCL-PEG的合成包括以下步骤
(1)星形聚己内酯(S-PCL)合成:以季戊四醇为引发剂,辛酸亚锡为催化剂,ε-CL(ε-己内酯)发生开环聚合反应,得到星形PCL,其中ε-CL:季戊四醇投料摩尔比为80∶1~120∶1,辛酸亚锡用量在1%左右,反应在氮气环境中,反应时间12h~24h,反应温度120~160℃,精制时用二氯甲烷溶解,甲醇沉淀;
(2)单甲氧基聚乙二醇(mPEG)的羧化:以丁二酸酐为羧化试剂,无水吡啶为催化剂兼反应溶剂,将mPEG的端羟基转化为羧基(mPEG-COOH),其中丁二酸酐与mPEG的摩尔比为1∶2~5,反应温度为50℃,反应时间为5h,用冰乙醚沉淀,异丙醇重结晶,即得;
(3)星形PCL-PEG的合成:以N,N-二环己基碳酰亚胺(DCC)与4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,无水二氯甲烷为反应溶剂,mPEG-COOH与S-PCL末端的羟基发生脱水缩合反应,得到酯键相连的星形PCL-PEG,反应在氮气环境中,室温下反应24-48h,纯化时用二氯甲烷溶解,用冷甲醇沉淀。其中星形PCL:羧化mPEG投料摩尔比为1∶1.25~1∶3,得到的星形聚合物臂数为3或4。
4.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇等中的任一种或组合物,优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,其特征在于所述的旋转蒸发是在真空度0.1MPa、温度为40~70℃水浴中进行0.2~12小时,充分除去有机溶剂,成膜。
6.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,其特征在于步骤(3)中水浴温度50~70℃,玻璃珠或陶瓷珠10~100粒、直径0.2~0.7mm,转速400~1400r/min,玻璃珠或陶瓷珠搅拌10~60min,水合搅拌10~60min,挤压滤膜孔径0.1~0.8μm。
7.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,其特征在于冻干保护剂为聚乙二醇、蔗糖、海藻糖、山梨醇、果糖、乳糖、麦芽糖或葡糖糖等中的任一种,或者其混合物。
8.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,其特征在于所述步骤(4)中过滤除菌,是指经过0.22μm微孔滤膜或6号垂熔滤器过滤除菌,冻干是在预冻至-45℃~-67℃后,真空升华干燥24h后完成。
9.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法,其特征在于得到的纳米胶束制剂粒径在50~130nm,包封率在90%以上,体外释放有缓释特性。
10.根据权利1~9任一项所述的制备方法所制备得到的载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂,本发明所采用的载药方法为薄膜分散法,但并不限于薄膜分散法,也可以采用溶剂扩散法或透析法等。
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103865069A (zh) * | 2014-02-24 | 2014-06-18 | 西南交通大学 | 具有生理环境响应功能的主动靶向星形聚合物载体及其制备方法 |
CN104414976A (zh) * | 2013-09-06 | 2015-03-18 | 济南大学 | 一种姜黄素纳米粒及其制备方法 |
CN107744503A (zh) * | 2017-08-14 | 2018-03-02 | 浙江工业大学 | 酶敏感性两亲性聚酯MePEG‑Peptide‑PER‑CL给药纳米粒的制备方法 |
CN108299649A (zh) * | 2017-01-13 | 2018-07-20 | 上海干云生物科技有限公司 | 一种多臂星型嵌段聚合物及其制备方法和用途 |
CN108359088A (zh) * | 2018-04-10 | 2018-08-03 | 长春工业大学 | 一种星型聚己内酯-白藜芦醇聚合物的制备方法 |
CN109010840A (zh) * | 2018-09-29 | 2018-12-18 | 清华大学 | 一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法 |
CN109718202A (zh) * | 2018-09-11 | 2019-05-07 | 上海交通大学 | 一种适用于载疏水性化学药物的靶向载药胶束 |
WO2019130194A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Axelar Ab | Novel drug products of picropodophyllin |
CN111110650A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-05-08 | 浙江工业大学 | 一种酶敏感型两亲性聚酯载药纳米粒的制备方法 |
CN113797351A (zh) * | 2021-09-30 | 2021-12-17 | 大连民族大学 | 一步法合成pH响应型的靶向透明质酸-鬼臼毒素前药胶束及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001052826A2 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Supratek Pharma Inc. | Novel podophyllotoxin compositions |
CN101961494A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-02-02 | 苏州同科生物材料有限公司 | 用于细胞内药物传递的星形聚合物纳米药物载体制剂及其制备方法 |
CN102198083A (zh) * | 2010-05-27 | 2011-09-28 | 四川大学 | 二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束和冻干制剂、制法及应用 |
-
2011
- 2011-11-21 CN CN201110369273XA patent/CN102423302A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001052826A2 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Supratek Pharma Inc. | Novel podophyllotoxin compositions |
CN102198083A (zh) * | 2010-05-27 | 2011-09-28 | 四川大学 | 二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束和冻干制剂、制法及应用 |
CN101961494A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-02-02 | 苏州同科生物材料有限公司 | 用于细胞内药物传递的星形聚合物纳米药物载体制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
高鹏: "鬼臼毒素的聚乙二醇-聚己内酯胶束的制备", 《江西中医药》, vol. 41, no. 326, 28 February 2010 (2010-02-28), pages 57 - 59 * |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104414976A (zh) * | 2013-09-06 | 2015-03-18 | 济南大学 | 一种姜黄素纳米粒及其制备方法 |
CN104414976B (zh) * | 2013-09-06 | 2017-08-15 | 济南大学 | 一种姜黄素纳米粒及其制备方法 |
CN103865069B (zh) * | 2014-02-24 | 2016-05-18 | 西南交通大学 | 具有生理环境响应功能的主动靶向星形聚合物载体及其制备方法 |
CN103865069A (zh) * | 2014-02-24 | 2014-06-18 | 西南交通大学 | 具有生理环境响应功能的主动靶向星形聚合物载体及其制备方法 |
CN108299649A (zh) * | 2017-01-13 | 2018-07-20 | 上海干云生物科技有限公司 | 一种多臂星型嵌段聚合物及其制备方法和用途 |
CN108299649B (zh) * | 2017-01-13 | 2021-06-15 | 上海干云生物科技有限公司 | 一种多臂星型嵌段聚合物及其制备方法和用途 |
CN107744503A (zh) * | 2017-08-14 | 2018-03-02 | 浙江工业大学 | 酶敏感性两亲性聚酯MePEG‑Peptide‑PER‑CL给药纳米粒的制备方法 |
CN107744503B (zh) * | 2017-08-14 | 2020-04-07 | 浙江工业大学 | 酶敏感性两亲性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL给药纳米粒的制备方法 |
WO2019130194A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Axelar Ab | Novel drug products of picropodophyllin |
CN108359088B (zh) * | 2018-04-10 | 2020-05-19 | 长春工业大学 | 一种星型聚己内酯-白藜芦醇聚合物的制备方法 |
CN108359088A (zh) * | 2018-04-10 | 2018-08-03 | 长春工业大学 | 一种星型聚己内酯-白藜芦醇聚合物的制备方法 |
CN109718202A (zh) * | 2018-09-11 | 2019-05-07 | 上海交通大学 | 一种适用于载疏水性化学药物的靶向载药胶束 |
CN109718202B (zh) * | 2018-09-11 | 2021-07-06 | 上海交通大学 | 一种适用于载疏水性化学药物的靶向载药胶束 |
CN109010840A (zh) * | 2018-09-29 | 2018-12-18 | 清华大学 | 一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法 |
CN111110650A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-05-08 | 浙江工业大学 | 一种酶敏感型两亲性聚酯载药纳米粒的制备方法 |
CN113797351A (zh) * | 2021-09-30 | 2021-12-17 | 大连民族大学 | 一步法合成pH响应型的靶向透明质酸-鬼臼毒素前药胶束及其应用 |
CN113797351B (zh) * | 2021-09-30 | 2023-10-27 | 大连民族大学 | 一步法合成pH响应型的靶向透明质酸-鬼臼毒素前药胶束及其应用 |
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