CN115813861A - 一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体及制备方法 - Google Patents

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朱雷
刘凯恒
崔德宇
王元
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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体及制备方法，包括以下组分：高分子载体、吸收促进剂和难溶性药物。所制备的所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体与原料药相比，在模拟生理介质中比原料药本身溶解度大幅提高，分散体稳定，能在模拟生理介质中较长时间内保持较高的动态溶解度，以期提高难溶性药物的生物利用度，所述溶剂为低毒的三类溶剂。

Description

一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体及制备方法。
背景技术
目前，难容性药物是指BCSII类和IV类药物，因药物溶解度低通常口服生物利用度也不高，限制了大量新分子走向临床，索拉非尼用于晚期肝癌、晚期透明细胞型肾细胞癌、局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌的一线治疗用药，其临床疗效已经毋庸置疑，索拉非尼是首个上市的口服多靶点激酶抑制剂，作为一个分子靶向药物，具有小分子、多靶点、多激酶抑制作用的特点，通过抑制Raf激酶，以及野生型Raf-1的活性，抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡，索拉非尼作为酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1/2/3(VEGFR-1/2/3)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)，抑制肿瘤血管的形成和肿瘤发展，另外，还诱导“铁死亡”，抑制PI3K-AKT信号通路，抑制STAT3，抑制NF-κB的发挥药效，最常见的是腹泻、皮疹、脱发和手足皮肤反应，其他还有淋巴细胞减少、低磷血症、出血(包括胃肠道出血、呼吸道出血及脑出血)、高血压、恶心、呕吐、瘙痒、红斑、乏力、疼痛(包括口痛、腹痛、骨痛、头痛和癌痛)的，皮肤毒性多在开始服用后六周内出现，高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，常见的副作用为部分患者出现白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、畏食、抑郁、外周感觉神经病变、耳鸣、声嘶、便秘、口腔炎(包括口干和舌痛)、消化不良、吞咽困难、皮肤干燥、剥脱性皮炎、痤疮、脱屑、关节痛、肌痛、勃起功能障碍、虚弱、发热、流行性感冒症状、体重减轻的情况，索拉非尼是在水中溶解度极低，且肠道渗透性较高，药物的溶解是体内吸收的限速步骤，被列为BCSII类药物，所以索拉非尼制剂的口服相对生物利用度较低，口服剂量较大(400mg/次，2次/天)，长期服用具有一定的副作用。
但现有技术中CN104888228A的一种甲苯磺酸索拉非尼固分体及其制备方法，溶出度相对普通片剂的66.7％和74.8％，提高至92.4-95.2％，但提高幅度不显著。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体及制备方法，旨在解决现有技术中的溶出度相对普通片剂的66.7％和74.8％，提高至92.4-95.2％，但提高幅度不显著的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用的一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体，包括以下组分：高分子载体、吸收促进剂和难溶性药物。
其中，所述高分子载体包括聚维酮(PVP)、共聚维酮(CoPVP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和聚甲基丙烯酸树脂(PMAA)中的一种或多种组合。
其中，所述吸收促进剂包括聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种组合。
其中，所述难溶性药物为索拉非尼。
其中，所述高分子载体、所述吸收促进剂和所述难溶性药物的质量比为4～6:0～0.1:1。
本发明还提供一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体的制备方法，应用于如上述所述的提高难溶性药物溶解度的固体分散体，包括如下步骤：
将所述高分子载体或者载体组合物、所述吸收促进剂加入溶剂中进行溶解，得载体溶液；
然后加入难溶性药物溶解得药液；
对药液进行喷雾干燥，去除溶剂；
再进行减压干燥并去除残留的溶剂；
最终制得所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体。
其中，所述溶剂由乙醇和丙酮1:1混合制成。
本发明的一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体及制备方法的有益效果为：所制备的所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体与原料药相比，在模拟生理介质中比原料药本身溶解度大幅提高，固体分散体稳定，能在模拟生理介质中较长时间内保持较高的动态溶解度，以期提高难溶性药物的生物利用度，所述溶剂为低毒的三类溶剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明使用的索拉非尼(游离碱)原料药的PXRD图。
图2是本发明使用共聚维酮/聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为载体制备的索拉非尼固体分散体的PXRD图。
图3是本发明使用共聚维酮/羟丙甲纤维素为载体制备的索拉非尼固体分散体的PXRD图。
图4是本发明使用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为载体制备的索拉非尼固体分散体的PXRD图。
图5是本发明使用共聚维酮为载体,加入吸收促进剂十二烷基硫酸钠制备的索拉非尼固体分散体的PXRD图。
图6是本发明的实施例1的制备方法步骤流程图。
图7是本发明的实施例2的制备方法步骤流程图。
图8是本发明的实施例3的制备方法步骤流程图。
图9是本发明的实施例4的制备方法步骤流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体，包括以下组分：
高分子载体、吸收促进剂和药物。
进一步地，所述高分子载体包括聚维酮、共聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和聚甲基丙烯酸树脂中的一种或多种组合。
进一步地，所述吸收促进剂包括聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种组合。
进一步地，所述难溶性药物为索拉非尼。
进一步地，所述高分子载体、所述吸收促进剂和所述药物的质量比为4～6:0～0.1:1。
一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：将所述高分子载体或载体组合物、所述吸收促进剂加入溶剂中进行溶解，得载体溶液；
然后加入难溶性药物溶解得药液；
对药液进行喷雾干燥，去除溶剂；
再进行减压干燥并去除残留的溶剂；
最终制得所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体。
进一步地，所述溶剂由乙醇和丙酮1:1混合制成。
请参阅图6，实施例1：
投料表如下：
物料名称 重量(g) 功能
索拉非尼 3.01 活性成分
CoPVP 12.07 固分体基质
HPMC 0.15 固分体基质
乙醇 50.25 溶剂
丙酮 50.11 溶剂
喷雾干燥工艺参数如下：
Figure BDA0004024158140000041
Figure BDA0004024158140000051
一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
S1：将所述共聚维酮、羟丙甲基纤维素加到乙醇和丙酮的混合溶剂中溶解，得载体溶液；
S2：向载体溶液中加入索拉非尼，搅拌溶清，得药液；
S3：对药液进行喷雾干燥，去除溶剂；
S4：取出药物40℃减压干燥过夜，再升温至50℃干燥4h；
S5：最终制得所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体。
请参阅图7，实施例2：
投料表如下所示：
物料名称 重量(g) 功能
索拉非尼 3.02 活性成分
HPMCAS 12.15 固分体基质
乙醇 50.07 溶剂
丙酮 50.26 溶剂
喷雾干燥工艺参数如下：
Figure BDA0004024158140000052
Figure BDA0004024158140000061
一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
S1：将所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)加到乙醇和丙酮的混合溶剂中溶解，得载体溶液；
S2：向载体溶液中加入索拉非尼，搅拌溶清，得药液；
S3：对药液进行喷雾干燥，去除溶剂；
S4：取出药物40℃减压干燥过夜，再升温至50℃干燥4h；
S5：最终制得所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体。
请参阅图8，实施例3：
投料表如下所示：
物料名称 重量(g) 功能
索拉非尼 3.02 活性成分
共聚维酮 6.05 固分体基质
Soluplus 6.04 固分体基质
乙醇 50.07 溶剂
丙酮 50.01 溶剂
喷雾干燥参数如下所示：
Figure BDA0004024158140000062
Figure BDA0004024158140000071
一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
S1：将所述共聚维酮、所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)加到乙醇和丙酮的混合溶剂中溶解，得载体溶液；
S2：向载体溶液中加入索拉非尼，搅拌溶清，得药液；
S3：对药液进行喷雾干燥，去除溶剂；
S4：取出药物40℃减压干燥过夜，再升温至50℃干燥4h；
S5：最终制得所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体。
请参阅图9，实施例4：
投料表如下所示：
物料名称 重量(g) 功能
索拉非尼 3.01 活性成分
共聚维酮 12.10 固分体基质
十二烷基硫酸钠 0.30 表面活性剂
乙醇 50.04 溶剂
丙酮 50.09 溶剂
喷雾干燥工艺参数如下所示：
关键参数指标 参数
进风温度 80℃
出风温度 48-50℃
氮气(流量计浮子高度) 40mm
泵效率 20％
风机频率 100％
一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
S1：将所述共聚维酮、所述十二烷基硫酸钠加到乙醇和丙酮的混合溶剂中溶解，得载体溶液；
S2：向载体溶液中加入索拉非尼，搅拌溶清，得药液；
S3：对药液在充氮保护下进行喷雾干燥，去除溶剂；
S4：取出药物40℃减压干燥过夜，再升温至50℃干燥4h；
S5：最终制得所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体。
本发明的一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体及制备方法，由于索拉菲尼为BCS二类，体外的溶解性与体内吸收有较好的相关性，故我们采用体外模拟生理介质评价索拉菲尼固分体相对于索拉菲尼本身的增溶效果，所述生理介质为模拟胃液(FaSSGF)和模拟肠液(FaSSIF)，所述所述索拉非尼固分体动态溶液度与所述索拉非尼自身的动态溶解度相比，提高10倍及以上，所述索拉非尼固分体分散体在模拟胃液(FaSSGF)和模拟肠液(FaSSIF)能稳定存在2小时以上；更优地，稳定4小时以上，更进一步地，共聚维酮和Soluplus联合使用，模拟胃液(FaSSGF)和模拟肠液(FaSSIF)中的稳定性达到24h。
上述所述索拉非尼固分体可用于所述索拉非尼片剂或者胶囊的制备，其中共聚维酮和Soluplus联合使用的固分体，可用于制备本品的缓释制剂，既增加了溶解度，又可在体内平稳缓慢释放，可潜在降低本品剂量和相应的毒性。
由图1至图5可知，制备的4个固体分散体中均不存在索拉非尼API的结晶特征峰，表明固体分散体中API均为无定形态，证实索拉非尼固体分散体的成功制备。
分别测定索拉非尼固体分散体制备前后，原料药及固体分散体有关物质变化情况如下表所示：
Figure BDA0004024158140000081
所述索拉非尼固体分散体制备前后，与API相比有关物质未发生变化，证明本专利中索拉非尼制备方法能保证固体分散体制备前后，API保持稳定。
为了评估固分体的增溶效果和相应的固分体在模拟生理介质中的稳定性，分别测定索拉非尼原料药和索拉非尼不同载体固体分散体在人工胃液FaSSGF及人工肠液FaSSIF中的动态溶解度，如下表所示：
Figure BDA0004024158140000091
所述索拉非尼制备成固体分散体后，其在体外模拟人工胃液FaSSGF介质中的动态溶解度相较于所述索拉非尼有大幅增加，其中CoPVP制备固体分散体(实施例1)增溶效果最好；以CoPVP/Soluplus混合载体(实施例3)为基质的固分体，能显著提高所述索拉非尼的溶解度的同时，能在人工胃液FaSSGF中维持增溶效果至24小时，起到增溶和缓释双重效果。
所述索拉非尼制备成固体分散体后，其在体外模拟生理介质FaSSIF中的动态溶解度相较于所述索拉非尼本身有大幅增加，其中CoPVP制备固体分散体(实施例1)增溶效果最好，CoPVP/Soluplus能使所述索拉非尼固体分散体(实施例3)高溶解度维持达24小时，起到增溶和缓释双重效果，可用于本品缓释制剂的制备，如下图所示：
Figure BDA0004024158140000092
其中，所述自聚维酮简称为PVP、所述共聚维酮简称为CoPVP、所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯简称为HPMCAS、所述羟丙甲纤维素简称为HPMC、所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物简称为Soluplus、所述聚甲基丙烯酸树酯简称为
Figure BDA0004024158140000101
所述十二烷基硫酸钠简称为SDS。
以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (7)

1.一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体，其特征在于，包括以下组分：
高分子载体、吸收促进剂和难溶性药物。
2.如权利要求1所述的一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体，其特征在于，
所述高分子载体包括聚维酮、共聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和聚甲基丙烯酸树脂中的一种或多种组合。
3.如权利要求2所述的一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体，其特征在于，
所述吸收促进剂包括聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种组合。
4.如权利要求3所述的一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体，其特征在于，
所述难溶性药物为索拉非尼。
5.如权利要求4所述的一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体，其特征在于，
所述高分子载体、所述吸收促进剂和所述难溶性药物的质量比为4～6:0～0.1:1。
6.一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体的制备方法，应用于如权利要求5所述的提高难溶性药物溶解度的固体分散体，其特征在于，包括如下步骤：
将所述高分子载体或者载体组合物、所述吸收促进剂加入溶剂中进行溶解，得载体溶液；
然后加入难溶性药物溶解得药液；
对药液进行喷雾干燥，去除溶剂；
再进行减压干燥并去除残留的溶剂；
最终制得所述提高难溶性药物溶解度的固体分散体。
7.如权利要求6所述的一种提高难溶性药物溶解度的固体分散体的制备方法，其特征在于，
所述溶剂由乙醇和丙酮1:1混合制成。
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