CN116098867A - 一种阿比特龙聚合胶束制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿比特龙口服固体制剂及其制备方法。所述制剂包含阿比特龙聚合胶束、临床上可接受的辅料，其中，阿比特龙聚合胶束由阿比特龙、两亲性嵌段共聚物制备而成，两亲性嵌段共聚物亲水段为单氧基聚乙二醇、疏水段为聚谷氨酸，选取微晶纤维素、糖浆、糊精混合物为填充剂，聚维酮K30为粘合剂，羧甲基淀粉钠为崩解剂，滑石粉为润滑剂。本发明制备得到的阿比特龙聚合胶束制剂显著提高了产品的溶出速度以及生物利用度，制备工艺简单，适于工业化生产。

Description

一种阿比特龙聚合胶束制剂及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及阿比特龙的固体口服制剂，同时提供所述制剂的制备方法。

背景技术

阿比特龙为白色粉末，可阻断雄激素合成、杀死前列腺癌细胞，临床用于晚期前列腺癌的治疗。目前，国内已有多家上市产品，剂型均为片剂。但生物利用度较低，因此服用量大，推荐剂量为1000mg，需与泼尼松联合用药。且阿比特龙为亲酯性化合物，同时存在溶解性差、渗透性低的问题。

现代人们生活节奏加快、生存压力大、生活作息不规律等，男性前列腺癌的患病率已经呈现上升趋势，逐渐向年轻人转移。阿比特龙因其优良的治疗疗效备受人们关注，各种改良型剂型正在积极研发。聚合胶束作为一种新型制剂，因其独特的优点，已经成为难溶性药物的理想载体，但多存在靶向性差、稳定性不足、生产条件苛刻等缺陷。

基于此，开发一种新型的阿比特龙制剂以解决现有技术中存在溶解度低、生物利用度差是亟待解决的问题。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新型的阿比特龙制剂，以解决阿比特龙存在的溶解度低、生物利用度差的问题，使患者依从性好、疗效更优。

本发明的目的之一是提供一种阿比特龙制剂，所述制剂为固体制剂，优选为颗粒剂或片剂。具体的，所述制剂含有阿比特龙聚合胶束、临床上可接受的辅料。

进一步的，所述制剂中的阿比特龙聚合胶束含有阿比特龙、两亲性嵌段共聚物胶束。

在实施例中，本发明设置的两亲性嵌段共聚物的亲水段为单氧基聚乙二醇，疏水段为聚谷氨酸。

优选的，所述制剂中的阿比特龙聚合胶束与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比为1:3-10；进一步的，所述阿比特龙与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比为1:5-8。

进一步的，临床上可接受的辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或其他药学上可接受的辅料，其中，所述填充剂为微晶纤维素、糖浆、糊精混合物，重量组份比为1:0.5-0.9:1，所述的粘合剂为聚维酮K30，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述的润滑剂为滑石粉。

本发明还提供了上述制剂中所述各组分的重量份：

本发明的目的之二是提供所述阿比特龙制剂的制备方法，具体为：

(1)将两亲性嵌段的亲水段、疏水段溶于适量水，搅拌反应，透析袋透析，冻干，过筛得单氧基聚乙二醇-聚谷氨酸共聚物胶束；

(2)将阿比特龙、共聚物胶束溶解缓和，调节PH调至5.5-6.5，透析，高速离心，上清液过滤，冷冻干燥得到载药的阿比特龙聚合物胶束；

(3)将步骤(3)所得载药的阿比特龙聚合物胶束、临床上可接受的辅料混合，按照常规制剂方法制备得到阿比特龙口服固体制剂。

其中，步骤(2)中以用0.1mol/L盐酸调节PH。

本发明的目的之三是提供所述含阿比特龙聚合物胶束制剂的用途，具体为所述制剂在治疗和/或预防的前列腺癌疾病药物中的用途。

本发明的有益效果是：

(1)本发明提供一种新的阿比特龙口服固体制剂，提高溶出度以及生物利用度。

(2)通过本发明提供的阿比特龙聚合胶束，可有效减少了最终产品的服用量，有效降低不良反应，提高安全性。

(3)本发明提供的制备方法工艺简单，适于工业推广。

说明书附图

图1实施例1阿比特龙聚合物胶束的粒径分布图

图2对比实施例2阿比特龙聚合物胶束的粒径分布图

图3各组阿比特龙聚合物胶束载药量和包封率结果(A1为实施例1结果；A2为实施例6结果；A3为实施例7结果；C1为对比实施例1结果；C2为对比实施例5结果；C3为对比实施例11结果。)

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。发明人列举了部分验证实施例的实验数据，其他关于验证实施例效果的实验也能够证明本发明所提供的技术方案效果优秀，在此不一一列举。

本发明实施例所采用的材料均为药用级别，常规市售取得。

一、实施例1-8阿比特龙片剂的制备

组方：

制备方法包括以下步骤：

(1)将两亲性嵌段的亲水段、疏水段溶于适量水，搅拌反应10h，透析袋透析，冻干，过筛得单氧基聚乙二醇-聚谷氨酸共聚物胶束。

(2)将阿比特龙、共聚物胶束溶解于乙腈，0.1mol/L盐酸调节PH调至5.5-6.5，透析12h，高速离心，上清液经0.45μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到载药的阿比特龙聚合物胶束。

(3)将步骤(2)所得载药的阿比特龙聚合物胶束、临床上可接受的辅料混合，按照常规制剂方法制备得到阿比特龙口服片剂。

二、对比实施例1-9阿比特龙片剂的制备

组方：

制备方法参考实施例1-8中的制备方法。

对比实施例10

(1)将两亲性嵌段的亲水段、疏水段、阿比特龙搅拌溶解于乙腈，透析12h，高速离心，冷冻干燥得到载药的阿比特龙聚合物胶束。

(2)将步骤(1)所得载药的阿比特龙聚合物胶束、临床上可接受的辅料混合，按照常规制剂方法制备得到阿比特龙口服片剂。

对比实施例11

(1)将两亲性嵌段的亲水段、疏水段溶于适量水，搅拌反应2h，冻干，得单氧基聚乙二醇-聚谷氨酸共聚物胶束。

(2)将阿比特龙、共聚物胶束溶解于乙腈，透析12h，高速离心，上清液经0.45μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到载药的阿比特龙聚合物胶束。

(3)将步骤(2)所得载药的阿比特龙聚合物胶束、临床上可接受的辅料混合，按照常规制剂方法制备得到阿比特龙口服片剂。

三、相关参数测定

1、实施例1、对比实施例2制备得到的阿比特龙聚合物胶束粒径检测，结果分别如如图1、图2所示。

2、将各个阿比特龙聚合物胶束载药量和包封率进行计算(A1为实施例1结果；A2为实施例6结果；A3为实施例7结果；C1为对比实施例1结果；C2为对比实施例5结果；C3为对比实施例11)，结果如图3所示。

3、体外溶出度测定

参照中国药典2015年版四部通则0931第一法溶出度测定法进行测定。以0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分种75转，分别于5min、10min、20min、30min取样测定。另取醋酸阿比特龙对照品溶解作为对照品溶液。液相色谱仪计算溶出度，结果见表1。

结果如表1所示。

表1阿比特龙聚合胶束片剂的体外溶出度测定数据

从表1数据可以看出，本发明所得阿比特龙口服制剂药物体外溶出效果较好。

四、生物等效性试验

取健康雄性Beagle犬禁食12h后作为实验对象进行药代动力学实验。本发明实施例1、实施例3、对比实施例5、制备的阿比特龙制剂、市售醋酸阿比特龙片灌胃(实施例制剂给药剂量为110mg/只、市售剂量为250mg/只)给药。计算药代动力学参数，结果见表2。

由表2数据可知，与市售醋酸阿比特龙相比，本发明实施例所制备的阿比特龙制剂可有效提高生物利用度。

Claims (9)

1.一种含阿比特龙聚合胶束的固体制剂，其特征在于，所述制剂含有阿比特龙聚合胶束、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂；所述阿比特龙聚合胶束由阿比特龙、两亲性嵌段共聚物制备而成；所述阿比特龙聚合胶中阿比特龙与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比为1:5-8。

2.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物亲水段为单氧基聚乙二醇，疏水段为聚谷氨酸，二者用量比为1：1。

3.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、糖浆、糊精混合物，所述的粘合剂为聚维酮K30，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述的润滑剂为滑石粉。

4.如权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述填充剂中微晶纤维素、糖浆、糊精混合物重量组份比为1:0.5-0.9:1-2。

5.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的固体制剂含有以下重量份组分：

6.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为颗粒剂或片剂。

7.如权利要求1所述固体制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

1)将两亲性嵌段的亲水段、疏水段溶于适量水，搅拌反应，透析袋透析，冻干，过筛得单氧基聚乙二醇-聚谷氨酸共聚物胶束；

2)将阿比特龙、共聚物胶束溶解缓和，调节PH调至5.5-6.5，透析，高速离心，上清液过滤，冷冻干燥得到载药的阿比特龙聚合物胶束；

3)将步骤2)所得载药的阿比特龙聚合物胶束、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂辅料混合，按照常规制剂方法制备得到阿比特龙口服固体制剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤2)中以用0.1mol/L

盐酸调节PH。

9.如权利要求1-8任一项所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂在治疗和/或预防的前列腺癌疾病药物中的用途。

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