KR20180008339A - 함량 균일성이 개선된 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제 - Google Patents

함량 균일성이 개선된 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 탐수로신 염산염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서, 상기 서방성 펠렛은 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 경구용 약제학적 제제는 제품간에 탐수로신 염산염의 용출 편차가 적고, 함량이 일정하게 나타나므로, 제품의 생산 재현성이 높아 제제의 품질 확보에 용이하다.

Description

함량 균일성이 개선된 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제{A pharmaceutical formulation for oral administration with improved content uniformity comprising sustained-release pellets containing tamsulosin hydrochloride}
본 발명은 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 샘플간의 함량 균일성 및 용출 편차가 개선될 뿐만 아니라 균일한 약효를 얻을 수 있는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
탐수로신 염산염(Tamsulosin hydrochloride)은 α-아드레노셉터 (adrenoceptor)를 선택적으로 억제하여 비뇨생식기에 선택적으로 작용함으로써, 방광을 둘러싸고 있는 평활근과 전립선을 이완시켜 뇨의 배설속도를 개선시키므로, 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia: BPH)의 증상을 개선시키는 약리효과가 뛰어나면서도 부작용이 적은 것으로 알려져 있다.
탐수로신 염산염의 생체이용률은 90% 이상으로 흡수가 잘 되는 편이며, 반감기는 정상인의 경우 9 내지 13 시간이고 양성 전립선 비대증 환자의 경우 14 내지 15 시간 정도로 긴 편이다. 따라서, 탐수로신 염산염을 약 6시간 정도로 서방화시켜 서서히 방출시키는 경우 24시간 동안 약물의 농도가 충분히 유지될 수 있다.
또한, 일반적으로 단위제형당 탐수로신 염산염 0.2mg 내지 0.8mg이 포함된 제제가 개발되어 처방되고 있다. 이러한 제제들은 주성분 비율이 매우 낮아 함량의 균일성 확보 및 작은 용출 편차 확보가 제제화의 주요 관건으로 여겨진다.
특허문헌 1에는 탐수로신 염산염, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 과립 형성물질을 포함하는 탐수로신 염산염 서방성 과립을 포함하는 캡슐제제를 제시하고 있다. 특허문헌 1의 제제는 펠렛 제조시 증류수의 양을 조절하지 않아 증류수의 양에 따라 펠렛의 생산성 및 입도 균일성이 저하될 수 있다.
특허문헌 2에는 탐수로신 염산염의 경구 투여용 서방성 펠렛 조성물 및 그 제조방법을 개시하고 있다. 특허문헌 2의 제제는 탐수로신 염산염을 증류수에 먼저 녹인 다음 이를 다른 성분들의 혼합액에 첨가하여 과립을 제조하였다. 하지만, 상기 특허에 기재된 제조방법에서, 탐수로신 염산염이 녹아있는 증류수를 과립을 제조하기 위해 다른 성분들의 혼합물에 첨가할 때, 기기 벽면이나 용기 등에 탐수로신 염산염을 녹인 증류수가 남아있을 가능성이 있어 탐수로신 염산염의 함량 저하를 가져올 수 있다. 또한 탐수로신 염산염이 녹아있는 증류수가 혼합물 중 어느 한 부분에 많이 분포되어 함량 균일성의 저하를 가져올 우려가 있다.
따라서, 탐수로신 염산염의 용출 편차가 적고 함량의 균일성을 확보할 수 있는 경구 투여용 약제학적 제제의 개발이 여전히 요구되고 있다.
1. 한국특허출원공개 제2005-0082038호 2. 한국특허출원공개 제2005-0074767호
본 발명의 목적은 탐수로신 염산염을 포함하는 펠렛의 입도 비율이 적정 수준을 유지하여 탐수로신 염산염의 함량 균일성이 우수하고, 용출 편차가 적은 경구용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 탐수로신 염산염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서, 상기 서방성 펠렛은 총 서방성 펠렛에 대해 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하며, 상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계; 및
상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 내지 800 rpm으로 15 내지 35분간 구형화하여 펠렛으로 제조하는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른, 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 경구용 약제학적 제제는 종래 탐수로신 염산염 제제에 비해 용출 편차가 적고, 함량 균일성이 확보되어 안정적인 약효를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라 탐수로신 염산염 펠렛의 생산 재현성이 높아 제제의 품질 확보가 용이하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2는 본 발명의 비교예 1에서 제조한 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 현미경으로 촬영한 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예 15에서 제조한 복합 캡슐제로부터 탐수로신 및 타다라필를 포함하는 내용물을 꺼내어 촬영한 사진이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명자들은 활성성분의 용출 편차가 적고, 함량 균일성을 확보할 수 있는 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제를 연구한 결과, 상기 서방성 펠렛이 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는 경우, 활성성분인 탐수로신 염산염의 용출 편차가 감소될 뿐만 아니라 함량 균일성 또한 확보할 수 있음을 확인하였다.
또한, 서방성 펠렛의 제조시 폴리비닐아세테이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 활성성분에 대해 소정의 중량비 범위로 사용하고, 또한 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 소정의 중량비의 증류수를 첨가하여 코어펠렛을 형성하는 경우, 균질한 입도의 펠렛을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 일 양상에 있어서, 탐수로신 염산염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서, 상기 서방성 펠렛은 총 서방성 펠렛에 대해 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제를 제공한다.
상기 경구용 약제학적 제제는, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 그 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함함으로써, 동일 배치 내에서 탐수로신 염산염의 용출 편차를 감소시키고 그 함량을 일정하게 유지할 수 있고, 그 결과 탐수로신 염산염의 약효가 동등한 수준으로 안정적으로 발휘될 수 있다(시험예 2 및 3 참조).
일 구체예에서, 상기 서방성 펠렛은 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 55 내지 95 중량% 또는 약 60 내지 90 중량% 포함할 수 있으며, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만 또는 약 7 중량% 미만의 비율로 포함할 수 있다. 또한, 일 구체예에서, 상기 서방성 펠렛은 입도가 약 0.85 mm 이상인 입자를 약 50 중량% 미만, 약 45 중량% 미만 또는 약 35 중량% 미만의 비율로 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제 등 의약을 제조함에 있어 통상적으로 사용되는 첨가제를 단독 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 일 구체예에서는 희석제, 붕해제, 및 결합제 모두를 포함할 수 있다.
상기 서방성 펠렛의 입도 범위를 만족시키기 위해 임의의 약제학적 수단이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 펠렛의 제조시 친수성 결합제를 사용하고, 펠렛 제조 후 정립시 0.85mm 체 및 0.5mm 체로 체과하는 과정을 수행할 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 상기 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하고, 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛 제조 공정 중 상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 사용함으로써, 펠렛의 입도를 균질하게 유지할 수 있다.
일 구체예에서 상기 경구용 약제학적 제제는,
탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하고,
상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 사용하여 제조되며,
상기 서방성 펠렛은 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제이다.
상기 경구용 약제학적 제제는 상기 서방성 펠렛을 손상 없이 포함하는 임의의 고형 제제일 수 있으며, 예를 들어 과립제, 정제, 캡슐제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 경구용 약제학적 제제는 상기 서방성 펠렛을 포함하는 캡슐제이다.
상기 폴리비닐아세테이트(PVAc)는 펠렛을 형성하는 물질을 지지하여 주는 역할을 할 뿐만 아니라, 일정시간 경과 후 수중에서 펠렛내 기공을 형성하는데 중요한 역할을 한다. 이로 인해 폴리비닐아세테이트의 양은 펠렛 입도를 균질하게 유지하는데 중요한 역할을 한다.
상기 폴리비닐아세테이트는 pH에 상관없이 일정한 방출 양상을 나타내고, 수중 방치 시 오랜 시간이 지나더라도 지속적인 방출을 가능하게 하므로 상기 서방성 펠렛의 제조에 있어서 중요한 필수성분이다. 상기 폴리비닐아세테이트는 평균 분자량이 약 100,000 내지 500,000일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리비닐아세테이트는 단독으로 또는 다른 물질과 혼합하여 분말 또는 희석된 수용액 상태로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리비닐아세테이트를 폴리비닐피롤리돈과 같은 기타 수용성 고분자와의 혼합물의 분말 상태로 사용 가능하며, 대표적인 것으로는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈을 8:2(w/w)의 비율로 섞어 분무건조한 제품인 콜리돈 에스알(Kollidon SR: 등록상표명)(BASF)이 있다.
또한, 상기 폴리비닐아세테이트는 다른 펠렛형성물질과 함께 물에 희석된 현탁액으로서 사용가능하며, 대표적인 것으로는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 라우릴설페이트를 혼합하여 물에 현탁시킨, 콜리코트 에스알30디(Kollicoat SR30D: 등록상표명)(BASF)가 있으며, 이 제품은 고형분을 30% 함유하고 있다. 이외에도, 폴리비닐아세테이트를 30% 이상 함유하는 다른 모든 형태의 물질이 폴리비닐아세테이트의 공급원으로서 사용될 수 있다. 상기 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트를 약 10 내지 300 중량부, 보다 구체적으로는 약 25 내지 150 중량부를 포함할 수 있다. 폴리비닐아세테이트를 상기 범위보다 과량 사용할 경우 서방성이 과도해져 약물의 방출이 너무 지연될 수 있고, 상기 범위에 미치지 못할 경우, 약물의 방출이 급속히 이루어져 서방성이 얻어지지 않을 우려가 있다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 서방성 펠렛 제제의 활성성분의 용출률을 조절하는 역할을 한다. 즉, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 다른 성분들과 함께 수용액 중에 용해되는 경우 형성된 기공을 통해 활성성분의 초기 방출량을 조절함으로써 활성성분이 지속적으로 서서히 방출되게 한다. 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 결합력을 나타내는 물질이므로 펠렛의 입도 균일성에 큰 영향을 준다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 약 10,000 cPs 이상일 수 있으며, 구체적인 일 실시예로는 약 10,000 내지 100,000 cPs일 수 있으며, 보다 구체적으로는 점도가 약 15,000 내지 100,000 cPs일 수 있다. 이러한 점도 범위의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 예를 들어 메토로스(METOLOSE) 60SH, 65SH, 90SH (Shin 내지 Etsu사) 등이 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 상기 범위보다 낮을 경우에는 서방성 펠렛의 제조 시 그 사용량을 늘리더라도 서방성 펠렛의 활성성분의 방출을 서방화하기 어려울 수 있다. 상기 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 약 5 내지 250 중량부, 보다 구체적으로는 약 5 내지 100 중량부를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 상기 펠렛의 일정한 부피를 유지시켜줄 수 있는 물질을 의미하며, 상기 희석제로는 펠렛의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 희석제가 사용될 수 있다. 상기 희석제로는 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 무기성 담체, 예컨대 인산수소칼슘(dibasic calcium phosphate), 인산수소칼슘이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 또는 이들의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 약 1 내지 450 중량부, 보다 구체적으로는 약 1 내지 400 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서 상기 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 25 내지 150 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 100 중량부, 및 희석제 약 1 내지 400 중량부를 포함할 수 있다.
또한, 상기 본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제에 포함되는 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 희석제의 중량의 총합을 기준으로 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 사용되는 증류수의 양은 약 25 내지 65 중량%, 약 29 내지 61 중량%, 약 30 내지 60 중량%, 또는 약 35 내지 55 중량%일 수 있다. 이 때, 상기 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 약 25 중량% 보다 적은 양의 증류수를 사용하게 되면 작은 크기의 펠렛이 많이 생성되어 입자가 균일하지 않으므로 입도 편차가 커지게 된다. 한편, 상기 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 약 65 중량% 보다 많은 양의 증류수를 사용하게 되면 혼합물이 서로 뭉쳐서 펠렛이 제대로 형성되지 않는다(시험예 1 및 도 2 참조).
상기 본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 상기 서방성 펠렛을 함유함으로써 0차 방출에 가까운 서방성을 나타내며, 상기 약제학적 제제는 미국 약전(USP)의 용출시험 제2법인 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 500ml의 수성 완충액에서 2시간 동안 100rpm으로 용출시험시, 상기 pH 1.2 수성 완충액 중에서 2시간 동안 상기 탐수로신 염산염의 용출률이 (주성분 총 중량 기준으로) 13 내지 34 중량% 을 나타낼 수 있다. 통상 주성분을 미량으로 포함하는 제제는 제품간 용출 편차가 큰 편이므로 제조되는 제품간에 용출 편차를 최소화하는 것이 중요하다. 놀랍게도 본 발명의 경구용 약제학적 제제는 탐수로신 염산염의 용출률이 미국 약전(USP)에서 규정하는 기준 13 내지 34%를 만족하며 그 용출률의 최고치와 최저치의 차이가 21%로 넓지 않으며, 그 편차 역시 4.0 % 이하, 구체적으로는 3.5 % 이하로 낮다.
상기 서방성 펠렛은 추가로 서방성 코팅제로 코팅될 수 있다. 상기 서방성 코팅제는 통상적인 장용성 피복물질 또는 고분자 피복물질일 수 있다. 상기 장용성 피복물질은 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 고분자 피복물질은 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 피복물질은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 약 0.2 내지 100 중량부, 보다 구체적으로는 약 1 내지 50 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
상기 서방성 펠렛은 펠렛화 및 선택적으로 피복을 거친 후, 통상적인 방법에 따라 펠렛이 손상되지 않는 임의의 고형 제제로 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 서방성 펠렛은 캡슐제로 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제는 탐수로신 염산염과 복합적으로 사용될 수 있는 임의의 다른 추가적인 활성성분을 함께 포함하여 복합제로서 제조될 수도 있다. 상기 추가적인 활성성분은 예를 들어, 타다라필, 두타스테라이드, 솔리페나신, 또는 피나스테라이드 등이 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 추가적인 성분은 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛과 분리된 형태로 경구용 약제학적 제제에 포함될 수 있으며, 예를 들어, 정제(이층정, 약물코팅정 등), 캡슐(폴리캡, 약물코팅캡슐 등), 복합과립 등 의 형태로 제제화 될 수 있으며,
일 구체예에서 하나의 캡슐에 두 가지 이상의 활성성분이 서로 다른 분리된 제형으로 충전되는 폴리캡(Poly-cap)의 형태로서 제제화될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 제제는 탐수로신 염산염의 적응증으로서 공지된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 장래에 적응증으로서 발견될 수 있는 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 “치료”는 질병의 치료(treatment), 개선(improvement), 완화(amelioration) 또는 관리(management)를 모두 포함하는 개념으로서 사용된다. 일 구체예에서 상기 약제학적 제제는 양성 전립선 비대증, 전립선 비대증에 수반한 배뇨장애, 급성요폐(acute urinary retension)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 약 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 약 5 내지 250 중량부, 및 희석제 약 1 내지 450 중량부를 포함하며, 상기 성분들의 중량의 총합에 대해 약 25 내지 65 중량%의 증류수를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계; 및
상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 내지 800 rpm으로 15 내지 35분간 구형화하여 펠렛으로 제조하는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른, 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 약제학적 제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 약제학적 제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 과립 형태로 성형하는 단계는 당해 기술분야에 공지된 과립의 제조방법에 따라 수행할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 과립의 성형은 구성성분들의 습식분쇄 및 압축성형을 통해 이루어질 수 있다. 상기 압축성형은 예를 들어 압출 성형기에 습식 분쇄물을 넣어서 이루어질 수 있다.
상기 구형화하는 단계는 상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 약 600 내지 800 rpm으로 약 15 내지 35분간 구형화함으로써 이루어질 수 있다. 상기 회전속도 및 시간 범위에 미치지 못할 경우 구형화도가 낮고 입도가 원하는 범위를 벗어나 제품간 균일성이 낮아질 수 있다. 상기 범위보다 큰 회전속도로 올리는 것은 기기 조건상 어렵고, 상기 범위보다 오랜 시간동안 수행할 경우 구형화도가 오히려 낮아질 우려가 있다.
상기 약제학제 제제의 제조방법은 상기 구형화된 서방성 펠렛을 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 필요에 따라, 상기 서방성 펠렛에 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 부가적인 구성성분으로 부가한 다음, 경질 캡슐에 충진함으로써 캡슐제를 제조할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 가소제, 활택제, 기타 보조제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3: 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛의 제조
탐수로신 염산염, 폴리비닐아세테이트(PVAc)로서 콜리코트 SR30D (Kollicoat SR30D, BASF사), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(METOLOSE 90SH) 및 희석제를 각각 하기 표 1에 기재된 양으로 고속 혼합기에 넣고 혼합한 후, 표 1에 제시된 양의 증류수를 가한 후 5 내지 10분 동안 혼합하여 습식 분쇄하였다. 크기가 0.8mm인 체망을 삽입한 압출성형기(extruder)에 분쇄물을 넣어 스크류(screw) 속도 35rpm으로 뽑은 후, 구형화기(spheronizer)를 이용하여 회전속도 750rpm으로 26분 동안 코어펠렛을 제조하였다.
제조된 탐수로신 염산염 서방성 펠렛 150.0 중량부에 대해 폴리비닐아세테이트로서 콜리코트 SR30D 5.5 중량부(고형분 함량 1.7 중량부), 포비돈 0.4 중량부 및 프로필렌글리콜 (Propylene glycol, 가소제) 0.4중량부 및 증류수 16.0 중량부로 구성된 피복액을 이용하여 일본 달톤 (DALTON)사의 NQ-160 유동 베드 (bed) 층에서 하층 분무(bottom spray)하였다. 또한, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 6.3 중량부 (고형분 1.9 중량부), 트리아세틴 0.5 중량부, 및 증류수 40.0 중량부로 구성된 피복액을 동일한 설비로 하층분무하였다. 이때, 입구 온도는 35 내지 45℃, 출구 온도는 25 내지 35℃, 피복액 분무 속도는 7 내지 13rpm, 분무 공기압(spraying air)은 500 내지 1000 m3/h인 조건 하에서 피복을 실시하여 서방성 코팅제로 피복된 탐수로신 염산염 서방성 펠렛을 수득하였다.
Figure pat00001
시험예 1: 펠렛의 입도 평가
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 탐수로신 염산염 서방성 펠렛을 0.85mm 체와 0.5mm체를 이용하여 체과하여 0.85mm체 잔류분, 0.5 mm체 잔류분 및 0.5 mm 체 통과분을 분리한 다음, 0.85mm 이상, 0.50 내지 0.85mm 및 0.50mm 이하의 입도를 갖는 입자의 비율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00002
실시예 1 내지 3의 경우, 펠렛의 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자를 약 15 중량% 미만인 본 발명의 범위를 만족하였고, 펠렛이 잘 형성되었다. 한편, 비교예 1 의 경우 0.50mm 이하의 입도를 가지는 작은 펠렛이 18.2%로 많은 양을 차지하였다. 이러한 실험 결과는 비교예 1과 같이 탐수로신 염산염 및 기타 첨가제의 총 중량에 대해 25 중량% 보다 적은 양의 증류수를 사용하는 경우 작은 크기의 펠렛이 많이 생겨서 입도가 균일하지 않고 입도 편차가 커짐을 보여준다. 이러한 경우 시험예 2 및 3으로부터 예상할 수 있듯이 용출편차가 크고 함량균일성이 낮은 문제가 발생한다. 또한, 비교예 2 및 3의 경우, 수분의 함량이 높아 혼합물들끼리 뭉치는 현상이 발생함에 따라 펠렛이 제대로 형성되지 못하였다.
실시예 4 내지 14 및 비교예 4 내지 8: 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 함유하는 캡슐의 제조
실시예 1에서 얻어진 서방성 펠렛을 0.85mm 체와 0.5mm 체를 이용하여 체과하여 0.85mm 체 잔류분, 0.5mm 체 잔류분 및 0.5 mm 체 통과분을 분리하였다. 분리한 탐수로신 염산염 서방성 펠렛을 아래 표 3에 기재된 실시예 및 비교예 각각의 비율에 맞게 Turbula 혼합기(75rpm, 15min, T2F, 스위스)를 사용하여 혼합하고 캡슐 충전기를 이용하여 충전하였다.
Figure pat00003
시험예 2: 용출 시험
상기 실시예 4 내지 14 및 비교예 4 내지 8에 따라 제조한 캡슐 각각에 대해 하기 시험 조건으로 용출시험을 수행하였다.
<용출 시험 조건>
1) 용출 방법: 미국 약전(USP)의 용출시험 제2법(패들법)
2) 용출액: 인공 위액 500ml(pH 1.2) + Tween 80 용액 1ml
3) 용출액 양: 500ml
4) 용출기 온도: 37 ± 0.5℃
5) 패들 속도: 100rpm
6) 시험군수: 6
7) 샘플 채취 및 분석 방법:
시험 개시 후 2 시간 후에 해당 용출액 10㎖를 채취하였다. 채취한 액에 내부표준액(물과 아세토니트릴(7:3)의 혼합액 중에 0.0005% w/v의 프로필파라벤이 용해된 용액) 2.0㎖를 가한 다음, 0.45㎛ 이하의 멤브레인 필터로 여과하였다. 여과액을 액체 크로마토그래피(칼럼: 코스모실(Cosmosil) (ODS) (4.6 x 150 mm, 5 ㎛) C18, 온도: 약 40℃, 이동상: 과염소산수용액(수산화나트륨으로 pH 2.0으로 조정):아세토니트릴(7:3))를 사용하여 1.3㎖/분의 유속으로 250㎕씩 주입하면서 225nm 파장에서 UV 검출기로 분석하였다.
8) 기준: 용출률 13 내지 34 % (USP 기준)
용출시험 결과, 각 캡슐별로 측정한 탐수로신 염산염의 용출률의 평균값 및 그 편차를 아래 표 4에 나타내었다.
Figure pat00004
시험 결과, 실시예 4 내지 14의 캡슐은 그 용출률이 미국 약전에서 규정하고 있는 기준 13 내지 34%에 적합하고, 용출률의 편차 또한 3.5% 이하로 제품간 우수한 균일성이 확보됨을 확인할 수 있었다. 반면에 비교예 4 및 8은 미국 약전에서 규정하고 있는 기준(13 내지 34%)에 부적합하였고, 비교예 5는 평균 용출률이 미국 약전 규정의 기준치의 하한값을 만족하기는 하나 개개의 용출률로 보면 기준치를 벗어나는 값이 존재하였고, 비교예 6, 7 및 8은 실시예 4 내지 14와 달리 용출률의 편차가 7.0% 이상으로 제품간의 균일성이 좋지 않게 나타났다. 또한, 높은 용출 편차로 인하여 용출 기준에 부적합한 샘플 또한 존재하였다.
시험예 3: 함량 균일성 시험
상기 실시예 4 내지 14 및 비교예 6 내지 8에 따라 제조한 캡슐 각각에 대해 하기 시험 조건으로 함량 균일성을 평가하였다.
<함량 균일성 시험 조건>
1) 시험 방법: 미국 약전(USP) 탐수로신 염산염 캡슐의 단위용량의 균일성(Uniformity of Dosage Unit) 규정에 따른다.
2) 시험 군수: 10
3) 기준: 15 이하 (USP 기준)
Figure pat00005
함량 균일성 시험 결과, 실시예 4 내지 14에서 제조한 캡슐은 함량 균일성이 미국 약전에서 규정하고 있는 기준 15 이하에 적합한 수준으로 제품간 매우 우수한 함량 균일성을 가짐을 확인할 수 있었고, 이는 본 발명에서와 같이 입도가 약 0.50mm 내지 0.85mm인 입자가 약 50 내지 100 중량%, 약 0.50mm 이하인 입자가 약 15 중량% 미만인 비율의 범위를 만족하는 펠렛을 함유하는 캡슐이 함량 균일성이 뛰어남을 보여준다.
이와는 대조적으로, 비교예 6 내지 8의 캡슐은 샘플마다 그 함량의 변화가 심하여 미국 약전에서 규정하고 있는 기준에 부적합한 수준이었다. 이것은 입도가 0.50mm 이하인 펠렛과 0.50mm 이상인 펠렛이 서로 잘 혼합되지 않아 함량 균일성이 판정치 16 이상으로 미국 약전에서 규정하고 있는 기준에 부적합한 것으로 나타났다.
실시예 15 : 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 복합제의 제조
하기 표 6에 따른 처방을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 제조하였다.
Figure pat00006
또한, 별도로 타다라필 정제부를 제조하였다. 구체적으로는 하기 표 7에 나타낸 바와 같은 조성으로, 우선 습식과립부를 하이스피드믹서(high speed mixer)를 이용하여 혼합 후, 결합액을 투입하여 연합하였다. 이를 유동층 건조기(Fluid bed)를 이용하여 건조 후 정립하여 습식과립물을 제조하였다. 이 습식과립물에 후 혼합부의 부형제를 혼합한 후, 스테아르산마그네슘으로 최종혼합 하였다. 상기 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 Ⅱ Yellow를 정제수에 분산시킨 액을 코팅액으로하여 상기 제조된 타다라필 정제를 코팅하였다.
Figure pat00007
상기 얻어진 탐수로신 서방성 펠렛 및 타다라필 정제를 젤라틴이 주 기제인 경질 캡슐 1호에 충전하여 탐수로신 0.4 mg 및 타다라필 5 mg을 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다. 이와 같이 제조된 복합 캡슐제의 탐수로신 및 타다라필을 포함한 내용물을 꺼내어 촬영한 사진을 도 3에 나타내었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 탐수로신 염산염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서,
    상기 서방성 펠렛은 총 서방성 펠렛에 대해 입도가 0.50mm 내지 0.85mm인 입자를 50 내지 100 중량%, 0.50mm 미만인 입자를 15 중량% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 펠렛은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 250 중량부, 및 희석제 1 내지 450 중량부를 포함하고,
    상기 성분들의 중량의 총합에 대해 25 내지 65 중량%의 증류수를 사용하여 제조되는 것인, 경구용 약제학적 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 펠렛은 입도가 0.85mm 이상인 입자를 50% 미만의 비율로 포함하는, 경구용 약제학적 제제.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 10,000 내지 100,000 cPs의 점도를 갖는, 경구용 약제학적 제제.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 희석제는 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산수소칼슘(dibasic calcium phosphate), 인산수소칼슘이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 경구용 약제학적 제제.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 서방성 펠렛은 추가로 서방성 코팅제로 코팅된 것인, 경구용 약제학적 제제.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 서방성 코팅제는 고분자 피복물질 또는 장용성 피복물질인, 경구용 약제학적 제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 펠렛을 포함하는 캡슐제인, 경구용 약제학적 제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 경구용 약제학적 제제를
    미국약전(USP)의 용출시험 제2법인 패들법에 따라, 37±0.5℃, pH 1.2, 500ml의 수성 완충액에서 2시간 동안 100rpm으로 용출시험시, 상기 탐수로신 염산염의 용출률이 13 내지 34 %이고, 용출률의 편차가 4.0 %이하인, 경구용 약제학적 제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 단위 제형당 0.2 내지 0.8 mg의 탐수로신 염산염을 포함하는, 경구용 약제학적 제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 양성 전립선비대증 치료용인, 경구용 약제학적 제제.
  12. 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 10 내지 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 250 중량부, 및 희석제 1 내지 450 중량부를 포함하며, 상기 성분들의 중량의 총합에 대해 25 내지 65 중량%의 증류수를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계; 및
    상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 내지 800 rpm으로 15 내지 35분간 구형화하여 펠렛으로 제조하는 단계를 포함하는,
    청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 경구용 약제학적 제제의 제조방법.
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