CN113304125A - 两性霉素b缓释微球及其制备方法 - Google Patents

两性霉素b缓释微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药学和药剂学技术领域,具体公开了一种两性霉素B缓释微球及其制备方法,按重量份计,包括以下组分,两性霉素B 0.1~1份,聚乳酸‑羟基乙酸共聚物0.5~2份,二甲基硅油10~30份,有机溶剂10~50份,烷类固化剂500~1500份。本发明具有副作用较小、给药次数较少和药物依从性效果较好的特点。

Description

两性霉素B缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及药学和药剂学技术领域,特别涉及一种两性霉素B缓释微球及其制备方法。
背景技术
近年来,随着老龄化以及免疫缺陷患者,如恶性肿瘤、血液病、艾滋病、使用免疫抑制药的器官移植和自身免疫性炎性疾病患者的增加,临床真菌感染的发病率急剧增加;同时,随着新的诊断方法和技术的发展,具体包括抗原检测、聚合酶链反应、血清学诊断、CT和PET扫描、支气管镜、纵隔镜检查和电视辅助胸腔镜活检等技术的发展,肺部真菌感染的确诊率有了很大提高。由于现在临床上对于抗真菌治疗的病患需求正在逐步增加,从而寻找以往积极有效的老药(抗生素),通过采用改变剂型和使用方式的方法,也不失为一个应对当前困境的有效方式。
两性霉素B(amphtericin B)是一种大环内酯多烯类抗真菌抗生素;此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合,损伤膜的通透性,导致真菌内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,破坏正常代谢而发挥其抗菌作用,它是目前抗菌谱最广的抗真菌药物。临床上用于隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、芽生菌、孢子丝菌、念珠菌、毛霉和曲霉等引起的内脏或全身感染的治疗中,市场上使用最多的产品为两性霉素B注射剂和两性霉素B脂质体注射剂,它的作用机理是:多烯类通过与真菌细胞膜上的醇结合,形成一个跨膜通道,迫使细胞漏出和死亡;但是,不论是两性霉素B注射剂,还是两性霉素B脂质体,都是通过静脉给药的,其副作用很多,会造成肝肾功能的损伤,治疗需要密切监测血肌酐、尿素氮、电解质(尤其是钾和镁)、全血细胞计数以及肝功能,应至少每周监测1次,有些患者甚至需要每日监测,患者在使用后,常常出现输液引起的发热和寒战反应。
因此,现有两性霉素B在肺部真菌感染的治疗中,存在副作用较多、给药次数较多和药物依从性效果不好的问题。
发明内容
本发明为了解决现有两性霉素B在肺部真菌感染的治疗中所存在的上述技术问题,提供了一种副作用较小、给药次数较少和药物依从性效果较好的两性霉素B缓释微球及其制备方法。
本发明的第一种技术方案:两性霉素B缓释微球,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.1~1份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.5~2份,二甲基硅油10~30份,有机溶剂10~50份,烷类固化剂500~1500份。
本发明通过添加聚乳酸-羟基乙酸共聚物,由于聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种可降解的功能高分子有机化合物,其既具有良好的生物相容性,还具有良好的成囊和成膜的性能,也无毒,聚乳酸-羟基乙酸共聚物能够将适量份数的两性霉素B进行包裹后成囊或成膜,每一颗被聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹的两性霉素B都是根据研究确定好的合适剂量,从而可以较为准确的确定作用于患者的剂量,无需多次给药,患者的药物依从性将大大增加;本发明中的两性霉素B被聚乳酸-羟基乙酸共聚物被包裹形成微球之后,就可以通过肌肉注射给药了,相比于现有静脉给药的方式,具有副作用较小和对肝肾功能的损伤较小的特点,其对由真菌引起的深层肺部感染的治疗效果较好;二甲基硅油能够增加整个缓释微球的安定性,保证缓释微球进入人体后,能够让两性霉素B以较稳定状态发挥效力;烷类固化剂能够让被聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹的两性霉素B较快的形成为微球状;本发明中的缓释微球由两性霉素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、二甲基硅油、有机溶剂和烷类固化剂按照相应份数的组分制成,保证最终制成的两性霉素B缓释微球对治疗肺部真菌感染具有更佳的药效。
作为优选,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.3~0.8份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.8~1.6份,二甲基硅油15~25份,有机溶剂15~40份,烷类固化剂800~1300份。
作为优选,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.4~0.6份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物1~1.2份,二甲基硅油20~23份,有机溶剂25~33份,烷类固化剂1000~1100份。
作为优选,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合形成。乳酸和羟基乙酸均为单体,能够较为稳定高效的聚合后制成聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
作为优选,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。也就是聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸的占比为75%,所述羟基乙酸的占比为25%;该种质量比的乳酸和羟基乙酸,才能达到最快速和最充分制成聚乳酸-羟基乙酸共聚物的效果。
作为优选,所述烷二甲基硅油的粘度为200cs~5000cs。更优选,所述烷二甲基硅油的粘度为500cs~3000cs。更优选,所述烷二甲基硅油的粘度为1000cs~2000cs。合适粘度范围的二甲基硅油能够更好的保证整个缓释微球的安定性,保证缓释微球进入人体后,能够让两性霉素B以较稳定状态发挥效力。
作为优选,所述烷二甲基硅油的粘度为500cs、1000cs、350cs、200cs或5000cs中的一种。
作为优选,所述有机溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的一种或多种。选定的有机溶剂能够将聚乳酸-羟基乙酸共聚物充分容易,从而让溶解后的聚乳酸-羟基乙酸共聚物能够快速的在两性霉素B表面成囊或成膜。
作为优选,所述烷类固化剂为八甲基环四硅氧烷、正庚烷或花生油中的一种或多种。
本发明的第二种技术方案:两性霉素B缓释微球的制备方法,包括以下步骤,
(S01)称取一定量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物,置于有机溶剂中溶解;
(S02)称取一定量的两性霉素B,置于步骤(S01)的溶液中;
(S03)用剪切机在一定速度下将步骤(S02)中的混合液乳化;
(S04)在步骤(S03)乳化后的混合液中加入一定量的二甲基硅油,再进行搅拌;
(S05)将步骤(S04)搅拌后的混合液转入到一定量的烷类固化剂中固化;
(S06)将步骤(S05)中固化后的物质清洗后冻干,即制得两性霉素B缓释微球。
作为优选,所述步骤(S01)溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分数为2%~10%。更优选,所述步骤(S01)溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分数为5%~8%。
作为优选,所述步骤(S01)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的一种或多种。
作为优选,所述步骤(S03)中剪切机的剪切速度为2000~15000rpm。更优选,所述步骤(S03)中剪切机的剪切速度为5000~12000rpm。更优选,所述步骤(S03)中剪切机的剪切速度为8000~10000rpm。
作为优选,所述步骤(S03)中的乳化时间为1~10min。更优选,所述步骤(S03)中的乳化时间为3~6min。
作为优选,所述步骤(S04)中的搅拌时间为1~10min。更优选,所述步骤(S04)中的搅拌时间为4~7min。
作为优选,所述步骤(S06)中的冻干时间为1~4h。更优选,所述步骤(S06)中的冻干时间为2~3h。
本发明具有如下有益效果:
(1)通过添加聚乳酸-羟基乙酸共聚物,由于聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种可降解的功能高分子有机化合物,其既具有良好的生物相容性,还具有良好的成囊和成膜的性能,也无毒,聚乳酸-羟基乙酸共聚物能够将适量份数的两性霉素B进行包裹后成囊或成膜,每一颗被聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹的两性霉素B都是根据研究确定好的合适剂量,从而可以较为准确的确定作用于患者的剂量,无需多次给药,患者的药物依从性将大大增加;
(2)两性霉素B被聚乳酸-羟基乙酸共聚物被包裹形成微球之后,就可以通过肌肉注射给药了,相比于现有静脉给药的方式,具有副作用较小和对肝肾功能的损伤较小的特点,其对由真菌引起的深层肺部感染的治疗效果较好;二甲基硅油能够增加整个缓释微球的安定性,保证缓释微球进入人体后,能够让两性霉素B以较稳定状态发挥效力;烷类固化剂能够让被聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹的两性霉素B较快的形成为微球状;
(3)缓释微球由两性霉素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、二甲基硅油、有机溶剂和烷类固化剂按照相应份数的组分制成,保证最终制成的两性霉素B缓释微球对治疗肺部真菌感染具有更佳的药效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明,但并不作为对本发明限制的依据。
实施例1:
两性霉素B缓释微球,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.1份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.5份,二甲基硅油10份,有机溶剂10份,烷类固化剂500份。聚乳酸-羟基乙酸共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合形成。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。烷二甲基硅油的粘度为200cs。有机溶剂为二氯甲烷。烷类固化剂为八甲基环四硅氧烷。
实施例2:
两性霉素B缓释微球,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B1份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物2份,二甲基硅油30份,有机溶剂50份,烷类固化剂1500份。聚乳酸-羟基乙酸共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合形成。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。烷二甲基硅油的粘度为350cs。有机溶剂为乙醇。烷类固化剂为正庚烷。
实施例3:
两性霉素B缓释微球,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.3份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.8份,二甲基硅油15份,有机溶剂15份,烷类固化剂800份。聚乳酸-羟基乙酸共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合形成。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。烷二甲基硅油的粘度为500cs。有机溶剂为乙酸乙酯。烷类固化剂为花生油。
实施例4:
两性霉素B缓释微球,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.8份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物1.6份,二甲基硅油25份,有机溶剂40份,烷类固化剂1300份。聚乳酸-羟基乙酸共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合形成。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。烷二甲基硅油的粘度为1000cs。有机溶剂为丙酮。烷类固化剂为八甲基环四硅氧烷和正庚烷。
实施例5:
两性霉素B缓释微球,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.4份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物1份,二甲基硅油20份,有机溶剂25份,烷类固化剂1000份。聚乳酸-羟基乙酸共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合形成。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。烷二甲基硅油的粘度为3000cs。有机溶剂为二氯甲烷和乙醇。烷类固化剂为八甲基环四硅氧烷和花生油。
实施例6:
两性霉素B缓释微球,按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.6份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物1.2份,二甲基硅油23份,有机溶剂33份,烷类固化剂1100份。聚乳酸-羟基乙酸共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合形成。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。烷二甲基硅油的粘度为5000cs。有机溶剂为乙酸乙酯和丙酮。烷类固化剂为正庚烷和花生油。
实施例7:
两性霉素B缓释微球的制备方法,包括以下步骤,
(S01)称取一定量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物,置于有机溶剂中溶解;溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分数为2%。
(S02)称取一定量的两性霉素B,置于步骤(S01)的溶液中;
(S03)用剪切机在一定速度下将步骤(S02)中的混合液乳化;剪切机的剪切速度为2000rpm。乳化时间为1min。
(S04)在步骤(S03)乳化后的混合液中加入一定量的二甲基硅油,再进行搅拌;搅拌时间为1min。
(S05)将步骤(S04)搅拌后的混合液转入到一定量的烷类固化剂中固化;
(S06)将步骤(S05)中固化后的物质清洗后冻干,即制得两性霉素B缓释微球。冻干时间为1h。
实施例8:
两性霉素B缓释微球的制备方法,包括以下步骤,
(S01)称取一定量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物,置于有机溶剂中溶解;溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分数为10%。
(S02)称取一定量的两性霉素B,置于步骤(S01)的溶液中;
(S03)用剪切机在一定速度下将步骤(S02)中的混合液乳化;剪切机的剪切速度为15000rpm。乳化时间为10min。
(S04)在步骤(S03)乳化后的混合液中加入一定量的二甲基硅油,再进行搅拌;搅拌时间为10min。
(S05)将步骤(S04)搅拌后的混合液转入到一定量的烷类固化剂中固化;
(S06)将步骤(S05)中固化后的物质清洗后冻干,即制得两性霉素B缓释微球。冻干时间为4h。
实施例9:
两性霉素B缓释微球的制备方法,包括以下步骤,
(S01)称取一定量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物,置于有机溶剂中溶解;溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分数为5%。
(S02)称取一定量的两性霉素B,置于步骤(S01)的溶液中;
(S03)用剪切机在一定速度下将步骤(S02)中的混合液乳化;剪切机的剪切速度为10000rpm。乳化时间为5min。
(S04)在步骤(S03)乳化后的混合液中加入一定量的二甲基硅油,再进行搅拌;搅拌时间为5min。
(S05)将步骤(S04)搅拌后的混合液转入到一定量的烷类固化剂中固化;
(S06)将步骤(S05)中固化后的物质清洗后冻干,即制得两性霉素B缓释微球。冻干时间为2.5h。
实施例10:
两性霉素B缓释微球的制备:
处方:
两性霉素B 300mg
PLGA 1.2g
二甲基硅油 20mL
二氯甲烷 25g
八甲基环四硅氧烷 1.0L
制备工艺:
精密称取PLGA1.2g溶解于25g的二氯甲烷中,将精密称取两性霉素B 300mg加入到上述的PLGA溶液中,在剪切机下以8000rpm转速乳化3min,再加入二甲基硅油20ml搅拌2min,搅拌结束后,将混合物加入到八甲基环四硅氧烷中搅拌3h。去掉液体后将留下的物质冻干,即得两性霉素B缓释微球。
实施例11:
两性霉素B缓释微球的制备:
处方:
两性霉素B 300mg
PLGA 1g
二甲基硅油 20mL
二氯甲烷 33g
八甲基环四硅氧烷 1.0L
制备工艺:
精密称取PLGA 1g溶解于33g的二氯甲烷中,将精密称取两性霉素B(微粉化)300mg加入到上述的PLGA溶液中,在剪切机下以8000rpm转速乳化3min,再加入二甲基硅油20ml搅拌2min,搅拌结束后,将混合物加入到八甲基环四硅氧烷中搅拌3h。去掉液体后将留下的物质冻干,即得两性霉素B缓释微球。
实施例12:
两性霉素B缓释微球的制备:
处方:
两性霉素B 300mg
PLGA 1g
二甲基硅油 20mL
二氯甲烷 15g
八甲基环四硅氧烷 1.0L
制备工艺:
精密称取PLGA 1g溶解于15g的二氯甲烷中,将精密称取两性霉素B(微粉化)300mg加入到上述的PLGA溶液中,在剪切机下以8000rpm转速乳化3min,再加入二甲基硅油20ml搅拌2min,搅拌结束后将混合物加入到八甲基环四硅氧烷中搅拌3h。去掉液体后将留下的物质冻干,即得两性霉素B缓释微球。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA);随着真菌对于常规咪唑类药物和棘白菌素类耐药性的增加,两性霉素B作为多烯类抗真菌抗生素,其强大而广谱的作用效果,成为了抗真菌治疗的金标准。
两性霉素B微球长效注射剂通过改变药物释放方式,并可以有效降低药物肾毒性,两性霉素B微球长效注射剂型国内尚无上市产品。所以目前是市场上缺一种可以减少毒性并减少给药次数的制剂,可研发一种两性霉素B的缓释微球注射剂,可以减少治疗的不良反应和改善病人的依从性。

Claims (10)

1.两性霉素B缓释微球,其特征是:按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.1~1份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.5~2份,二甲基硅油10~30份,有机溶剂10~50份,烷类固化剂500~1500份。
2.根据权利要求1所述的两性霉素B缓释微球,其特征是:按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.3~0.8份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.8~1.6份,二甲基硅油15~25份,有机溶剂15~40份,烷类固化剂800~1300份。
3.根据权利要求2所述的两性霉素B缓释微球,其特征是:按重量份计,包括以下组分,
两性霉素B 0.4~0.6份,聚乳酸-羟基乙酸共聚物1~1.2份,二甲基硅油20~23份,有机溶剂25~33份,烷类固化剂1000~1100份。
4.根据权利要求1所述的两性霉素B缓释微球,其特征是:所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合形成;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。
5.根据权利要求1所述的两性霉素B缓释微球,其特征是:所述烷二甲基硅油的粘度为200cs~5000cs。
6.根据权利要求5所述的两性霉素B缓释微球,其特征是:所述烷二甲基硅油的粘度为500cs、1000cs、350cs、200cs或5000cs中的一种。
7.根据权利要求1所述的两性霉素B缓释微球,其特征是:所述有机溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的一种或多种;所述烷类固化剂为八甲基环四硅氧烷、正庚烷或花生油中的一种或多种。
8.两性霉素B缓释微球的制备方法,其特征是:包括以下步骤,
(S01)称取一定量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物,置于有机溶剂中溶解;
(S02)称取一定量的两性霉素B,置于步骤(S01)的溶液中;
(S03)用剪切机在一定速度下将步骤(S02)中的混合液乳化;
(S04)在步骤(S03)乳化后的混合液中加入一定量的二甲基硅油,再进行搅拌;
(S05)将步骤(S04)搅拌后的混合液转入到一定量的烷类固化剂中固化;
(S06)将步骤(S05)中固化后的物质清洗后冻干,即制得两性霉素B缓释微球。
9.根据权利要求8所述的两性霉素B缓释微球的制备方法,其特征是:所述步骤(S01)溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分数为2%~10%;所述步骤(S01)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的两性霉素B缓释微球的制备方法,其特征是:所述步骤(S03)中剪切机的剪切速度为2000~15000rpm;所述步骤(S03)中的乳化时间为1~10min;所述步骤(S04)中的搅拌时间为1~10min;所述步骤(S06)中的冻干时间为1~4h。
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