CN1723911A - 两性霉素b缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属纳米材料和生物医药技术领域，具体涉及一种两性霉素B缓释微球及其制备方法。本发明以可降解的聚合物为药物载体，以两性霉素B为载药，采用相分离法制备一种可降解的缓释微球。本发明中油相为可降解的聚合物和两性霉素B溶解于共溶剂的丙酮溶液或可降解的聚合物；水相为加入乳化剂的蒸馏水、生理盐水或者5％葡萄糖注射液之一种或加入乳化剂的蒸馏水、生理盐水或者5％葡萄糖注射液之一种中混入两性霉素B形成的混悬液，将油相加入到水相中，搅拌，自然挥发除去丙酮，再将其进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉，即得所需的缓释微球，本产品具有可生物降解性，其表面光滑圆整，均匀度好，颗粒规则，粒径在120nm以下，包封率为30－70％，并且具有很好的缓释性能。
Description
技术领域
本发明属纳米材料和生物医药技术领域，具体涉及一种两性霉素B缓释微球及其制备方法。
背景技术
两性霉素B(amphotericin B)是大环多烯类抗生素，能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而致死。由于它有较大的毒性，静脉给药后会引起发热、寒战和心率加快等毒副作用，而且很难跨过血脑屏障。
大量资料显示，包裹率高和粒径小是降低毒性，提高疗效的必要条件，相分离法操作简单是将所要包囊的药物分散在聚合物的溶液中，或者分散在水溶液中，通过加入聚合物非溶剂的方法，使得聚合物凝聚、沉析在分散的被包囊颗粒的周围，形成微球。虽然耗费大量的有机溶剂，但是重复性好，药物包裹量大，粒径均匀。目前，国内外对两性霉素B的脂质体研究较多并且部分已经产业化，北大药学院的赵荣生等采用薄膜-超声法制备两性霉素B脂质体。(赵荣生，严宝霞，侯新朴.两性霉素B脂质体的研制及其质量评价.药学杂志，2000，9(35)：593-595)Rima Kassab等采用溶剂挥发法制备含两性霉素B的PLA，PLGA微球，粒径在100-200μm。(Rima Kassab，Helene Parrot-Lopez，Molecular recognition byKluyveromyces of amphotericin B-loaded，galactose-tagged，polylactic acid microspheres，Bioorganic and Medicinal Chemistry 10(2002)1767-1775)(Gallis，H.A.，Drew，R.H.，Pickard，W.W.，mphotericin B：30 years of clinical experience.v.Infect.Dis.1990(12)，308-329)
为了控制药物的释放速度，减少血药水平的峰与谷，降低全身的药物水平，可以利用生物降解型材料作为药物载体。考虑到由于聚乳酸只靠分子量及其分子量分布来调节其降解速度具有很大局限性，并且内酯开环均聚物PLA为疏水性物质，其降解周期也难于控制。只有通过与其他单体共聚改变材料的亲水疏水性、结晶性等，才可根据共聚物的分子量及共聚单体种类、配比对聚合物的降解速度加以控制。以聚乳酸为主的共聚物，特别是乙醇酸和乳酸的共聚物和PLA与PEG的共聚物具有优良的血液相容性和生物相容性、亲水性和柔软性，日益引起人们的重视。
发明内容
本发明的目的在于提出一种两性霉素B缓释微球及其制备方法。
本发明提出的一种两性霉素B缓释微球，包裹的药物为两性霉素B，药物的载体为可生物降解的聚合物，得到的缓释微球粒径在120nm以下，稳定释放80个小时以上。
本发明中，所述可生物降解的聚合物为聚乳酸、聚(乳酸-乙二醇)、聚(乳酸-乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸-乙二醇)、聚己内酯、聚(乳酸-己内酯)，聚羟基烷基酸酯、聚β-羟基丁酸酯之一种。
本发明中，可生物降解的聚合物的重均分子量为5000-50000。
本发明提出的两性霉素B缓释微球的制备方法，具体步骤如下：油相为可生物降解的聚合物和两性霉素B溶解于共溶剂的丙酮溶液，水相为加入乳化剂的蒸馏水、生理盐水或者5％葡萄糖注射液之一种，将油相加入到水相中，搅拌，自然挥发除去丙酮，再将其进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉，即得所需产品；
具体条件为：
所述的共溶剂为二甲亚砜(DMSO)或者甲醇(MeOH)之一种，两性霉素B在二甲亚砜中浓度为0.2-20.0mg/ml，两性霉素B在甲醇中的浓度为0.05-0.1mg/ml；
聚合物在丙酮溶液中的浓度为10～50mg/ml；
两性霉素B在丙酮溶液中的浓度为0.1-10mg/ml；
油相与水相的体积比为2∶1-10∶l；
乳化剂加入量为水相的0.1-20mg/ml。
本发明中，两性霉素B既可以通过共溶剂溶于油相中，又可以混悬于水相中，将两性霉素B混悬于水相中，两性霉素B的制备方法具体步骤如下：油相为可生物降解的聚合物的丙酮溶液，水相为加入乳化剂的蒸馏水、生理盐水或者5％葡萄糖注射液之一种混入两性霉素B形成的混悬液，将油相加入到水相中，搅拌，自然挥发除去丙酮，再将其进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉，即得所需产品；
具体条件为：
聚合物在丙酮溶液中的浓度为10～50mg/ml；
两性霉素B在水相中浓度为0.01-0.5mg/ml；
油相与水相的体积比为2∶1-10∶1；
乳化剂加入量为水相的0.1-20mg/ml。
本发明中，将两性霉素B直接混悬于水相中是通过将两性霉素B与蒸馏水、生理盐水或者5％葡萄糖注射液混合，超声振荡15-30分钟，形成均匀的混悬液。
本发明中，乳化剂为聚乙烯醇(PVA)，吐温80(Tween-80)或司班80(Span-80)之一种。
本发明中，聚乙烯醇(PVA)分子量为7000-14000。
本领域的技术人员可以理解，油相加入水相的过程中，如果采用搅拌等方式可以促使油相与水相的混合更加完全；油相加入水相的过程中，油相快速注入水相也比油相缓慢滴入水相更使两者混合完全。
本发明方法的优点在于：采用相分离法，制备操作简单，以丙酮/水为油/水两相体系，可获得稳定性药物缓释微球，无粘连，微球为光滑球形，且释放稳定，缓释性能可调，可满足更多的使用要求。所获得的缓释微球粒径在120nm以下，包封率为20-60％，并且可以稳定释放80个小时以上。
具体实施方式
下面结合实施例作进一步详细说明。
实施例1
聚合物采用聚(乳酸-乙二醇)，其中聚乙二醇分子量为8000，聚(乳酸-乙二醇)共聚物中共聚比例为5/1，投料量为0.4076g，3mg两性霉素B溶解在1mlDMSO中，将两者放入20ml丙酮形成油相，0.12g的吐温-80加入20ml蒸馏水形成水相，1000转/分搅拌状态下，油相滴入水相，自然挥发除去丙酮，再将其进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉，所得微球粒径为118±18nm，两性霉素B包封率为42.7％，在75小时内可持续稳定释放。
实施例2
聚合物为聚乳酸PLA，分子量为5000，投料量为0.4352g，10mg两性霉素B溶解在1mlDMSO中，将两者放入20ml丙酮形成油相，0.3g的吐温-80加入20ml蒸馏水形成水相，1000转/分搅拌状态下，油相滴入水相，自然挥发除去丙酮，再将其进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉，所得微球粒径为97±12nm，包封率为30.6％。在53小时内可持续稳定释放。
实施例3
聚合物为聚己内酯，分子量为8000，投料量为0.8032g，20mg两性霉素B溶解在20mlMeOH，将两者放入20ml丙酮形成油相，1g的吐温80加入20ml蒸馏水形成水相，1000转/分搅拌状态下，油相滴入水相，自然挥发除去丙酮，再将其进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉，所得微球粒径为110±23nm，包封率为45.7％。
实施例4
聚合物采用聚β-羟基丁酸酯，聚合物的分子量为8000，20mg两性霉素B溶解在10mlMeOH，其它条件同实施例3，所得微球粒径为99±18nm，包封率为36.5％。
实施例5
不加共溶剂，将两性霉素B放入水相中，4.1mg两性霉素B和0.6g司班80放入在20ml蒸馏水中形成混悬液，其它条件同实施例1，所得微球粒径为101±16nm，两性霉素B包封率为57.6％，稳定释放长达80个小时以上。
实施例6
不加共溶剂，将两性霉素B放入水相中，聚合物采用聚(乳酸-乙二醇)，其中聚乙二醇分子量为4000，聚(乳酸-乙二醇)共聚物中共聚比例为5/1，投料量为0.4021g，其它条件同实施例2，所得微球粒径为82.5±17nm，两性霉素B包封率为61.3％。
实施例7
不加共溶剂，将两性霉素B放入水相中，聚合物采用聚(乳酸-乙二醇)，其中聚乙二醇分子量为4000，聚(乳酸-乙二醇)共聚物中共聚比例为2/1，投料量为0.4021g，其它条件同实施例3，所得微球粒径为54.7±8nm，两性霉素B包封率为53.5％。
实施例8
不加共溶剂，将两性霉素B放入水相中，聚合物采用聚(乳酸-乙二醇)，聚乙二醇分子量为6000，聚(乳酸-乙二醇)共聚物中共聚比例为5/1，投料量为0.4034g，加入1％PVA水溶液，其它条件同实施例5，所得微球粒径为94.6±28nm，两性霉素B包封率为45.6％。
实施例9
聚合物采用聚(乳酸-乙醇酸)，两性霉素B在水溶液中浓度为0.01mg/ml，其他条件同实例5，所得微球粒径为98.3±21nm，两性霉素B包封率为23.1％。
实施例10
聚合物采用聚(乳酸-己内酯)，两性霉素B在水溶液中浓度为0.5mg/ml，其他条件同实例5，所得微球粒径为101.5±15nm，两性霉素B包封率为40.8％。
Claims (8)
1、一种两性霉素B缓释微球，其特征在于：包裹的药物为两性霉素B，药物的载体为可生物降解的聚合物，得到的缓释微球粒径在120nm以下，稳定释放80个小时以上。
2、根据权利要求1所述的两性霉素B缓释微球，其特征在于所述可生物降解的聚乳酸、聚(乳酸-乙二醇)、聚(乳酸-乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸-乙二醇)、聚己内酯、聚(乳酸-己内酯)，聚羟基烷基酸酯、聚β-羟基丁酸酯之一种。
3、根据权利要求1或2所述的两性霉素B缓释微球的制备方法，其特征在于可生物降解的聚合物的重均分子量为5000-50000。
4、一种如权利要求1所述的两性霉素B缓释微球的制备方法，其特征在于具体步骤如下：油相为可生物降解的聚合物和两性霉素B溶解于共溶剂的丙酮溶液，水相为加入乳化剂的蒸馏水、生理盐水或者5％葡萄糖注射液之一种，将油相加入到水相中，搅拌，自然挥发除去丙酮，再将其进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉，即得所需产品；
具体条件为：
所述的共溶剂为二甲亚砜或者甲醇之一种，两性霉素B在二甲亚砜中浓度为0.2-20.0mg/ml，两性霉素B在甲醇中的浓度为0.05-0.1mg/ml；
聚合物在丙酮溶液中的浓度为10～50mg/ml；
两性霉素B在丙酮溶液中浓度为0.1-10mg/ml；
油相与水相的体积比为2∶1-10∶1；
乳化剂加入量为水相的0.1-20mg/ml。
5、一种如权利要求1所述的两性霉素B缓释微球的制备方法，其特征在于具体步骤如下：油相为可生物降解的聚合物的丙酮溶液，水相为加入乳化剂的蒸馏水、生理盐水或者5％葡萄糖注射液之一种中混入两性霉素B形成的混悬液，将油相加入到水相中，搅拌，自然挥发除去丙酮，再将其进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉，即得所需产品；
具体条件为：
聚合物在丙酮溶液中的浓度为10～50mg/ml；
两性霉素B在水相中浓度为0.01-0.5mg/ml；
油相与水相的体积比为2∶1-10∶1；
乳化剂加入量为水相的0.1-20mg/ml。
6、根据权利要求5所述的两性霉素B缓释微球的制备方法，其特征在于将两性霉素B直接混悬于水相中是通过将两性霉素B与蒸馏水、生理盐水或者5％葡萄糖注射液之一种混合，超声振荡15-30分钟，形成均匀的混悬液。
7、根据权利要求4或5所述的两性霉素B缓释微球的制备方法，其特征在于乳化剂为聚乙烯醇、吐温80或司班80之一种。
8、根据权利要求7所述的两性霉素B缓释微球的制备方法，其特征在于聚乙烯醇分子量为7000-14000。
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