CN100444828C - 一种生物降解聚合物药物微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于纳米医药技术领域，具体涉及一种生物降解聚合物药物微球的制备方法本发明采用非溶剂引起相分离的方法，将聚合物溶解在溶剂之中形成溶剂相，将亲水性药物溶解在非溶剂中形成非溶剂相，然后将前者注入后者之中，在室温下挥发溶剂，透析，以除去未包封的药物，冷冻干燥成粉，即得生物降解聚合物药物微球。本发明可以使水溶性药物的包封率达到20%以上，微球粒径在150纳米以下，能满足更多的使用要求。
Description
技术领域
本发明属于纳米医药技术领域，具体涉及一种生物降解聚合物药物微球的制备方法。
背景技术
近十几年来，药物控释微球在医药领域获得广泛应用。(1)作为各种药物的控释及多用途给药制剂，如可以用作注射、口服、鼻腔吸入等多途径使用；(2)作为各种化学栓塞制剂发挥栓塞及控释双重功能；(3)作为抗原的载体，实现一次注射达到长期免疫作用。目前，用于控释微球的载体材料有多种，按来源分为(1)天然高分子，如纤维素、蛋白质；(2)合成高分子。按生物降解特性分为(1)非生物降解型高分子，如聚丙烯酸酯及其衍生物；(2)生物降解型高分子，如聚酯、聚酸酐、聚原酸酯等，其中聚乳酸(PLA)、聚乳酸及其共聚物由于具有很好的生物相容性及生物降解性已被美国FDA批准作为医用材料使用，控释微球中的活性药物可以是亲油性的也可以是亲水性的药物。
制备聚乳酸控释微球常采用的方法是水包油(O/W)乳化溶剂挥发法，但这种方法制备水溶性药物控释微球时，一方面由于药物的水溶性导致在制备过程中大量损失，药物包封率很低，另一方面药物会因为接触有机溶剂而产生一定的不良影响。近年来发展了水包(油包水)(W/O/W)乳化溶剂挥发法制备水溶性药物控释微球。由于这种方法是使药物先溶于水，然后再分散于有机相中，减少了药物与有机溶剂接触的机会，同时药物由内水相扩散到外水相需经过一个有机层障碍，因而制备过程中药物损失量减少。尽管如此，由于在制备W/O/W乳液时，乳液会因油膜破裂，内水相聚集等原因使药物的包封率降低。无论是水包油(O/W)乳化溶剂挥发法，还是水包(油包水)(W/O/W)乳化溶剂挥发法，在制备药物微球时的影响因素很多，操作也十分复杂，批间重现性比较差。而相分离法则具有操作简单，批间重现性较好，微球粒径较小等优点。
Urist(USP 4,563,489，1986)等人采用氯仿/乙醇为溶剂/非溶剂体系，制备了骨形态发生蛋白(BMP)的聚乳酸(PLA)微球，Gardner(USP 4,637,905，1987)等人则用类似的方法制备了牛血清蛋白(BSA)的PLA/PLGA(聚乳酸-乙醇酸共聚物)微球，所不同的是采用了Span-80为凝聚剂。Devissague等人(USP 5,049,322，1991)采用了丙酮/水(含表面活性剂)为溶剂/非溶剂体系制备了氯乙烯和醋酸乙烯的共聚物微球。Herbert等人(USP5,654,008，1997)用相分离法制备了PLA/PLGA微球，但是其溶剂相是乙酸乙酯与苯甲醇，非溶剂相是聚乙烯醇(PVA)的水溶液。Spenleuhauer(USP 5,766,635，1998)采用了丙酮/磷酸盐缓冲水溶液为溶剂/非溶剂体系，制备了PLA-PEG(聚乳酸-聚乙二醇共聚物)微球。Mathiowitz(USP 6,235,224，2001)采用氯仿/石油醚的体系制备了PLA微球，Russell-Jones(USP 6,159,502，2000)采用了二氯甲烷/PVA的水溶液的体系制备了牛血清蛋白(BSA)的PLA/PLGA微球。中国专利(申请号01809358.2)发明了一种温度引发的相分离法，但因溶质溶解度随温度变化有限故其产率不高，应用范围也很有限。中国专利(申请号94114018.0)公布了一种相分离法制备复合微胶囊的办法，但是并未涉及生物降解聚合物，也不是纳米级的微球。中国专利(申请号01115528.0)提供了一种相分离法制备聚合物微球的方法，但是由于要经过熔融加工，故不适用于热敏型聚合物和药物。中国专利(申请号02138038.4)提供了一种用相分离现象包裹微量元素的方法，但是并未将其用于药物的包裹。中国专利(申请号01140022.6)则提供了一种利用相分离制备微球的方法，但是不含药物的空白微球，并且也不是生物降解高分子。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物降解聚合物药物微球的制备方法。
本发明提出的一种生物降解聚合物药物微球的制备方法，具体步骤为：采用非溶剂引起相分离的方法，将聚合物溶解于非溶剂中形成溶剂相，亲水性药物溶解于溶剂中形成非溶剂相；然后将溶剂相加入到非溶剂相中，在室温下挥发溶剂，透析，以去除未包封的药物；最后冷冻干燥成粉，即得药物微球。其中，溶剂与非溶剂的体积比为0.5～2，聚合物的浓度为10～40mg/ml。
本发明中，采用的溶剂/非溶剂体系为丙酮/水，二氯甲烷/乙醇、氯仿/乙醇、乙酸乙酯/乙醇之一种。
本发明中，聚合物采用聚乳酸及其共聚物，具体为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯-己内酯共聚物(PLA-PCL)、聚己内酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物(PCEL)等之一种。
本发明中，聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)中的聚乙二醇(PEG)的分子量为2000～10000，聚丙交酯-己内酯共聚物(PLA-PCL)中，LA/CL可为任意摩尔比；聚丙交酯-聚乙交酯共聚物中，LA/GA可为任意摩尔比；聚己内酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物中，PCL/PLA/PE可为任意摩尔比。
本发明中，溶剂相加入到非溶剂相中采用注入方式，即采用孔径为4.5-9mm的针头或多孔容器将溶剂相注入到非溶剂相中。
本发明中，亲水性药物为卡莫氟片、5-氟尿嘧啶和阿霉素等之一种。
本发明中所采用的亲水性药物卡莫氟(Carmofur)，其化学名：1-己氨基甲酰-5-氟尿嘧啶。为白色细片结晶状粉末，是一种毒性较小、疗效好的抗肿瘤药物，主要用于肠胃道肿瘤的治疗。将其制成药物控释微球后可以控制其释放速度，减少给药次数，从而大大提高药效和降低药物的毒副作用。
本发明采用相分离法，操作简单，批间重现性较好，微球粒径较小。
本发明可以使水溶性药物的包封率达到20％以上，微球粒径在150纳米以下，能满足更多的使用要求。
具体实施方式
下面结合实例作进一步详细说明：
实施例1.
将聚乳酸(PLA)，[η]为0.1712(dL/g)溶解在丙酮之中形成油相溶液，聚合物浓度为10.13(mg/ml)，将经过研磨的卡莫氟片药粉溶解在20％的乙醇盐酸溶液之中形成水相溶液，然后再用孔径为4.5mm～9.0mm的针头或多孔容器将水相溶液注入油相溶液之中，在室温下挥发丙酮，再将其放入透析袋中进行透析，以除去未包封的药物，平均粒径为89.3nm，药物包封率为16.11％。
实施例2
将聚乳酸(PLA)，[η]为0.1712(dL/g)溶解在丙酮之中形成油相溶液，聚合物浓度为19.08(mg/ml)，将研磨过的卡莫氟片药粉溶解在20％的乙醇盐酸溶液之中形成水相溶液，然后再用孔径为4.5mm～9.0mm的针头或多孔容器将水相溶液注入油相溶液之中，然后在室温下挥发丙酮，再将其放入透析袋中进行透析，以除去未包封的药物，平均粒径为107.0nm，药物包封率为16.38％。
实施例3
将聚乳酸(PLA)，[η]为0.1712(dL/g)溶解在丙酮之中形成油相溶液，聚合物浓度为40.30(mg/ml)，将研磨过的卡莫氟片药粉溶解在20％的乙醇盐酸溶液之中形成水相溶液，然后再用孔径为4.5mm～9.0mm的针头或多孔容器将水相溶液注入油相溶液之中，然后在室温下挥发丙酮，再将其放入透析袋中进行透析，以除去未包封的药物，平均粒径为121.0nm，药物包封率为19.43％。
实施例4
把实施例1中的聚乳酸(PLA)替换为聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)，PEG分子量为4000，[η]为0.17124(dL/g)，其余条件一样，平均粒径为70.2nm，药物包封率为18.27％。
实施例5
平均粒径为87.6nm，药物包封率为20.95％。
实施例7
把实施例1中的聚乳酸(PLA)替换为聚己内酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物(PCEL，PCL/PLA/PE＝60∶20∶20)，其余条件一样，平均粒径为83.6nm，药物包封率为24.34％。
实施例8
把实施例1中的卡莫氟片替换为阿霉素，其余条件一样，平均粒径为89.2nm，药物包封率为18.27％。
实施例9
把实施例1中的卡莫氟片替换为红霉素，其余条件一样，平均粒径为89.3nm，药物包封率为18.27％。
实施例10
把实施例1中的卡莫氟片替换为5-氟尿嘧啶，其余条件一样，平均粒径为89.7nm，药物包封率为18.27％。
实施例11
把实施例1中的丙酮/水替换为二氯甲烷/乙醇，其余条件一样，平均粒径为334.3nm，药物包封率为17.37％。
实施例12
把实施例1中的丙酮/水替换为氯仿/乙醇，其余条件一样，平均粒径为80.2nm，药物包封率为19.23％。
实施例13
把实施例1中的丙酮/水替换为乙酸乙酯/乙醇，其余条件一样，平均粒径为70.2nm，药物包封率为16.54％。
Claims (5)
1、一种生物降解聚合物药物微球的制备方法，其特征在于：将聚合物溶解于溶剂中形成溶剂相，将亲水性药物溶解于非溶剂中形成非溶剂相；然后将溶剂相加入到非溶剂相中，在室温下挥发溶剂，透析，去除未包封的药物；最后冷冻干燥成粉，即得药物微球；其中，溶剂与非溶剂的体积比为0.5～2，聚合物的浓度为10～40mg/ml；其中，采用的溶剂/非溶剂体系为丙酮/水、二氯甲烷/乙醇、氯仿/乙醇、乙酸乙酯/乙醇之一种。
2、根据权利要求1所述的一种生物降解聚合物药物微球的制备方法，其特征在于聚合物为聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚己内酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物之一种。
3、根据权利要求2所述的一种生物降解聚合物药物微球的制备方法，其特征在于聚乳酸-聚乙二醇共聚物中，聚乙二醇的分子量为2000～10000。
4、根据权利要求1所述的一种生物降解聚合物药物微球的制备方法，其特征在于亲水性药物为卡莫氟、红霉素、5-氟尿嘧啶和阿霉素之一种。
5、根据权利要求1所述的一种生物降解聚合物药物微球的制备方法，其特征在于采用孔径为4.5-9mm的针头或多孔容器将溶剂相注入到非溶剂相中。
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