CN1430506A - 制备微球体的方法 - Google Patents

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CN1430506A CN01809963A CN01809963A CN1430506A CN 1430506 A CN1430506 A CN 1430506A CN 01809963 A CN01809963 A CN 01809963A CN 01809963 A CN01809963 A CN 01809963A CN 1430506 A CN1430506 A CN 1430506A
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铃木健彦
北泽健生
松本昭博
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    • B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution

Abstract

制备微球体的方法，其特征在于：将含有药物、体内可降解聚合物和对于所述聚合物来说是良好溶剂的水可混溶溶剂(溶剂(A))的聚合物溶液加到包含对于所述聚合物来说是不良溶剂且可与溶剂(A)混溶的溶剂(溶剂(B))与对于所述聚合物来说是不良溶剂且不能与溶剂(A)混溶的溶剂(溶剂(C))的均匀液体混合物中；将所得混合物乳化以制得其中聚合物溶液形成分散相、均匀混合物形成连续相的乳液；并将溶剂(A)从分散相中除去。

Description

制备微球体的方法
                    技术领域
本发明涉及使用水可混溶有机溶剂制备微球体的方法。
                    发明背景
通过经由皮下途径、肌内途径等仅施用一次在难溶于水的生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)中含有药物的微球体制剂来进行长期治疗是可能的。
这样的微球体制剂是通过例如下述方法制得的：将药物溶解或分散在聚合物在有机溶剂内的溶液中，将其在水相中乳化，除去水相中的有机溶剂，并将聚合物固化(JP-A-61-63613，JP-A-63-122620，JP-A-04-46116等)。
依据该方法，据述使用能够溶解所述聚合物、但是不与水混溶的有机溶剂很重要，因此通常使用卤代脂族烃溶剂(例如二氯甲烷、氯仿等)作为有机溶剂。
然而，这些溶剂对人体有毒性，并且将要对微球体中的溶剂残留量进行管理(符合Japan-US-EU International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registrationof Pharmaceuticals for Human Use(ICH)的要求；“药物中残留溶剂的指标”，于1998年3月30日出版)。因为卤代脂族溶剂具有减少臭氧层的危险或破坏环境的危险，对于这些溶剂从生产线泄漏到环境中也有更严格的管理(例如在1999年7月13日发布的the Actfor Promotion of Improvement in Out-put to Environmentand Management of Specific Chemicals；以及2000年3月29日发布的实施条例)。
另一方面，日本专利2564386，和Drug Development andIndustrial Pharmacy，24(12)：1113-1128(1998)公开了下述制备纳米微球体的方法：将聚合物溶解在可与水混溶并且对人体和环境危害较小的丙酮中；将该聚合物溶液加到溶质(例如无机电解质)的高浓度水溶液中，以使混合物发生相转化，形成O/W乳液；向该乳液中加入水以萃取丙酮。
然而，该方法仅使用水作为乳化聚合物溶液的溶剂，并且欲溶解在水中的溶质仅是用于盐析的无机碱。此外，据其公开，该方法仅适用于脂溶性药物。
此外，日本专利2608242公开了下述制备微球体的方法：将O/W溶液分散到糖等的水溶液中以制备W/O/W溶液，并将其进行有水干燥。用于该O/W乳液的有机溶剂是水可混溶溶剂例如二氯甲烷等。加到水中的糖等是为了控制渗透压以防止水溶性药物从内水相中渗漏出来。
                        本发明公开
本发明提供了使用水可混溶有机溶剂制备微球体的方法，所述方法既适用于水溶性药物，也适用于脂溶性药物。更具体来说，本发明涉及使用对人体和环境危害较小的水可混溶有机溶剂例如丙酮、四氢呋喃等制备微球体的方法。
经过反复研究后，本发明者们发现，通过使用下述(1)和(2)溶剂的组合可制得具有优良特征的微球体。此外，他们发现，该方法既适用于水溶性药物，也适用于脂溶性药物，由此本发明得以完成。(1)能溶解生物可降解聚合物的水可混溶有机溶剂(即对于所述聚合物来说是良好溶剂，并且该溶剂可与水混溶：其称为“溶剂A”)；(2)难以溶解上述聚合物、但可与溶剂A混溶的溶剂(即对于所述聚合物来说是不良溶剂，并且该溶剂可与溶剂A混溶：其称为“溶剂B”)与难以溶解上述聚合物、但不能与溶剂A混溶的溶剂(即对于所述聚合物来说是不良溶剂，并且该溶剂不能与溶剂A混溶：其称为“溶剂C”)的均匀混合物。
因此，本发明涉及制备微球体的方法，其特征在于，将含有药物、生物可降解聚合物和溶剂A的聚合物溶液加到由溶剂B和溶剂C组成的均匀混合物中，以获得其中聚合物溶液形成分散相、均匀混合物形成连续相的乳液；然后将溶剂A从分散相中除去。
                        附图简述
附图1是比较维生素B12从下述两种微球体中溶出的模式的图：一种微球体是通过将聚合物溶液加到均匀溶液中制得的(实施例1)，另一种微球体是通过将均匀溶液加到聚合物溶液中制得的(比较例1)。
附图2是表明含有维生素B12的微球体(实施例2)的体外溶出测试结果的图。
附图3是表明含有牛血清白蛋白的微球体(实施例7)的体外溶出测试结果的图。
附图4是表明含有taltirelin的微球体(实施例8)的体外溶出测试结果的图。
附图5是表明含有维生素B12的微球体(实施例9)的体外溶出测试结果的图。
                    实施本发明的最佳方式
在实施本发明时，首先制备含有药物、生物可降解聚合物、和所述聚合物的良好溶剂的聚合物溶液，所述溶剂是水可混溶的(溶剂A)。
对于药物没有特定限制，水溶性和脂溶性药物都可优选使用。
药物的具体实例包括但不限于抗肿瘤剂、生理活性肽、抗生素、退热剂、止痛剂、抗炎剂、镇咳剂、祛痰剂、镇静剂、肌肉松弛剂、抗癫痫剂、抗溃疡剂、抗抑郁剂、抗过敏剂、强心剂、抗心律失常剂、血管舒张剂、抗高血压利尿剂、抗糖尿病剂、抗血脂剂、抗凝血剂、止血剂、抗结核剂、激素、抗麻醉剂、骨吸收抑制剂、骨生成促进剂、抗血管生成剂、止吐剂、维生素等。
抗肿瘤剂包括例如紫杉醇、博莱霉素、甲氨蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素C、硫酸长春花碱、硫酸长春新碱、柔红霉素、阿霉素、新制癌素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃-5-氟尿嘧啶、云星、溶链菌、香菇多糖、他莫昔芬左旋咪唑、乌苯美司、阿齐美克、甘草甜素、顺铂、卡铂、盐酸伊立替康等。
生理活性肽包括例如胰岛素、促生长素抑制素、奥曲肽、生长激素、催乳激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH衍生物、促黑素细胞激素(MSH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)及其衍生物(例如taltirelin等)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体素(LH)、促黄体激素释放激素(LHRH)及其衍生物(例如乙酸亮丙瑞林等)、促卵泡成熟激素(FSH)、后叶加压素、去氨加压素、催产素、降钙素、依降钙素、甲状旁腺素(PTH)、高血糖素、胃分泌素、胰泌素、促胰酶素、缩胆囊素、血管紧张素、人胎盘催乳激素、人绒毛膜促性腺素(HCG)、脑啡肽、脑啡肽衍生物、内啡肽、kyotorphin、干扰素(例如α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素等)、白介素(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等)、taftsin、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子(THF)、血清胸腺因子(FTS)及其衍生物、和其它胸腺因子、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子及其衍生物、小细胞因子及其衍生物、集落刺激因子(例如CSF、GCSF、GMCSF、MCSF)、胃动素、dinorphin、铃蟾肽、神经降压素、浅蓝菌素、缓激肽、尿激酶、天冬酰胺酶、血管舒缓素、P物质、胰岛素样生长因子(例如EGF、TGF-α、TGF-β、PDGF、FGF盐酸盐、碱性FGF等)、骨形态形成蛋白(BMP)、神经营养因子(例如NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF等)、凝血因子VIII和IX、溶菌酶氯化物、多粘菌素B、粘菌素、短杆菌肽、杆菌肽、红细胞生成素(EPO)、血栓形成素(TPO)等。
抗生素包括例如庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、利维霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、紫苏霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、罗利环素、盐酸多西环素、氨苄青霉素、哌拉西林、羟基噻吩青霉素、阿扑西林、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢替安、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、羟羧氧酰胺菌素、沙纳霉素、磺胺泽辛、氨曲南等。
退热剂、止痛剂和抗炎剂包括例如水杨酸、氨乃近、氟芬那酸、双氯芬酸、消炎痛、吗啡、盐酸哌替啶、酒石酸左啡诺、羟吗啡酮等。
镇咳剂和祛痰剂包括例如盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸那可丁、磷酸可待因、磷酸双氢可待因、盐酸阿洛拉胺、盐酸氯苯达诺、盐酸哌吡苯胺、氯哌斯汀、盐酸普罗托醇、盐酸异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林等。
镇静剂包括例如氯丙嗪、普鲁氯嗪、三氟拉嗪、硫酸阿托品、甲溴东莨菪碱等。
肌肉松弛剂包括例如甲磺酸普立地诺、氯化筒箭毒碱、泮库溴铵等。
抗癫痫剂包括例如苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺钠、利眠宁等。
抗溃疡剂包括例如甲氧氯普胺、盐酸组氨酸等。
抗抑郁剂包括例如丙咪嗪、氯丙咪嗪、诺昔替林、硫酸苯乙肼等。
抗过敏剂包括例如盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸曲吡那敏、盐酸甲地嗪、盐酸氯苄咪唑、盐酸二苯拉林、盐酸甲氧那明等。
强心剂包括例如反式-π-氧化樟脑、茶碱醋酸钠、氨茶碱、盐酸依替福林等。
抗心律失常剂包括例如azimilide、普萘洛尔、阿普洛尔、布非洛尔、oxyprenolol等。
血管舒张剂包括例如盐酸麻黄苯丙酮、盐酸地尔硫卓、盐酸妥拉唑林、海索苯定、硫酸巴美生等。
抗高血压利尿剂包括例如六甲溴铵、pentrilium、盐酸美加明、盐酸乙酰苯哒嗪、可乐定等。
抗糖尿病剂包括例如格列嘧啶钠、glypizide、盐酸苯乙双胍、盐酸丁福明、甲福明等。
抗高血脂剂包括例如普伐他汀、帕伐他丁钠、simvastatin、克利贝特、氯贝特、双贝特、苯扎贝特等。
抗凝血剂包括例如肝素钠等。
止血剂包括例如凝血质、凝血酶、亚硫酸氢钠甲萘醌、乙酰甲萘醌、ε-氨基己酸、氨甲环酸、卡络磺钠、肾上腺色素单胺胍甲磺酸酯等。
抗结核剂包括例如异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸等。
激素包括例如泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、盐酸地塞米松钠、磷酸己烷雌酚、甲巯咪唑、雌酮等。
抗麻醉剂包括例如酒石酸左洛啡烷、盐酸纳洛芬、盐酸纳洛酮等。
骨吸收抑制剂包括例如异丙氧黄酮等。
骨生成促进剂包括例如多肽如BMP、PTH、TGF-β、IGF-I等。
抗血管生成剂包括例如血管生成抑制性甾族化合物、烟曲霉素、fumagillol衍生物、angiostatin、endostatin等。
止吐剂包括例如5-羟色胺3型受体拮抗剂，例如奥丹西隆或托吡西隆，神经激肽1受体拮抗剂等。
维生素包括例如维生素A、β-胡萝卜素、维生素B1、维生素B2、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钙、维生素B6、维生素B12、叶酸、肌醇、对氨基马尿酸、生物素、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K等。
上述药物可以呈游离形式或可药用盐形式。例如，当药物具有碱性基团例如氨基等时，其可以以与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸等)形成的盐的形式使用。当药物具有酸性基团例如羧基时，其可以以与无机碱(例如碱金属如钠、钾等)或有机碱(例如有机胺如三乙胺，碱性氨基酸例如精氨酸等)形成的盐的形式使用。
当药物包封到微球体内的效率由于形成盐而很低时，可将盐转化成游离形式。将盐转化成游离形式可这样进行：对于酸加成盐，用碱性水溶液(例如碱金属碳酸氢盐水溶液、碱金属碳酸盐水溶液、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐水溶液、弱碱性缓冲溶液等)处理，然后用有机溶剂萃取；或者，对于碱加成盐，用弱酸性水溶液(例如氯化铵水溶液、弱酸性缓冲溶液等)处理，然后用有机溶剂萃取。可通过用常规方法除去溶剂来从萃取液中收集游离形式的药物。
药物在聚合物溶液中的浓度可以为0.001-90(w/w)％、优选0.01-50(w/w)％。
在聚合物溶液中，药物可以呈溶解或分散状态。对于分散状态，优选预先将药物制成细小颗粒。细小颗粒可通过使用常规方法例如粉碎、结晶、喷雾干燥等获得。
对于粉碎，可通过使用粉碎机例如气流粉碎机、锤磨机、旋转式球磨机、振动式球磨机、砂磨机、摇动式碾磨机、棒磨机、管磨机等将药物物理粉碎。
对于结晶，可首先将药物溶解在合适的溶剂中；对于所得溶液，通过调节pH、控制温度、改变溶剂组成等来沉淀出晶体；然后通过方法例如过滤、离心等来收集沉淀出的晶体。
对于喷雾干燥，可将药物溶解在合适的溶剂中；使用喷雾嘴将所得溶液喷到喷雾干燥器装置的干燥室中；并在非常短的时间内将喷雾小滴中的溶剂蒸发。
当药物是多肽时，还可以通过下列步骤将其制成细小颗粒。可将多肽和聚乙二醇的混合水溶液冷冻干燥，并用其中多肽不溶解、但是聚乙二醇溶于其中的溶剂处理所得冻干块(参见JP-A-11-302156)。
生物可降解聚合物可以是药物领域常用的任何生物可降解聚合物，特别优选的是羟基脂肪酸的聚酯。所述羟基脂肪酸的聚酯的平均分子量可优选为约2000-约800000，更优选为约5000-约200000。
在上述羟基脂肪酸的聚酯当中，更优选的是聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(2-羟基丁酸-共-乙醇酸)。聚(乳酸-共-乙醇酸)的乳酸/乙醇酸摩尔比优选为90/10-30/70、更优选为80/20-40/60，聚(2-羟基丁酸-共-乙醇酸)的2-羟基丁酸/乙醇酸摩尔比优选为90/10-30/70、更优选为80/20-40/60。
在聚合物溶液中，生物可降解聚合物的浓度可随聚合物的种类以及分子量而变，但是通常为1-80％重量、优选为20-60％重量。
对于作为生物可降解聚合物的良好溶剂、并可与水混溶的溶剂(溶剂A)没有特定限制，只要溶解1g生物可降解聚合物所需的该溶剂的量小于25g，并且与水完全混溶即可。优选的实例是丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等。在这些溶剂当中，从较小毒性的角度来看，丙酮和四氢呋喃是优选的，并且丙酮是最优选的。这些溶剂可作为单独溶剂或者它们两种或更多种的混合物来使用。
聚合物溶液可通过将生物可降解聚合物溶解在溶剂A中、并把药物溶解或分散在其中来制得。除了药物和生物可降解聚合物的加入顺序以外，没有其它特定限制。
此外，聚合物溶液可含有少量是生物可降解聚合物的不良溶剂、并可与溶剂A混溶的溶剂(溶剂B)。
溶剂B在聚合物溶液中的量优选在不导致生物可降解聚合物沉淀的范围内，例如为0.001-50％重量、优选为0.01-20％重量。
然后将所得聚合物溶液加到含有可与溶剂A混溶的所述生物可降解聚合物的不良溶剂(溶剂B)和不能与溶剂A混溶的所述生物可降解聚合物的不良溶剂(溶剂C)的均匀混合物中，以获得其中聚合物溶液形成分散相、均匀混合物形成连续相的乳液。
对于溶剂B没有特定限制，只要溶解1g生物可降解聚合物所需的该溶剂的量为25g或以上，并且与溶剂A完全混溶即可。具体实例包括水和具有1-4碳原子的一元醇。醇的具体实例有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇等。其中，水和乙醇是优选的，水是最优选的。
此外，对于溶剂C没有特定限制，只要溶解1g生物可降解聚合物所需的该溶剂的量为25g或以上，与100重量份溶剂C混溶的溶剂A的量不超过25重量份，并且溶剂C与溶剂B形成完全均匀的混合物。溶剂C的具体实例是甘油。
溶剂A、B和C的优选组合的一些实例是但不限于作为溶剂A的丙酮、作为溶剂B的水和作为溶剂C的甘油的组合；作为溶剂A的丙酮、作为溶剂B的乙醇和作为溶剂C的甘油的组合；作为溶剂A的四氢呋喃、作为溶剂B的水和作为溶剂C的甘油的组合；作为溶剂A的丙酮、作为溶剂B的水与乙醇的混合物、和作为溶剂C的甘油的组合；作为溶剂A的丙酮、作为溶剂B的正丙醇和作为溶剂C的甘油的组合；作为溶剂A的丙酮、作为溶剂B的正丁醇和作为溶剂C的甘油的组合；以及作为溶剂A的丙酮、作为溶剂B的异丙醇和作为溶剂C的甘油的组合等。在这些组合当中，最优选的是作为溶剂A的丙酮、作为溶剂B的水和作为溶剂C的甘油的组合。
在均匀混合物中，溶剂B/溶剂C的重量比根据生物可降解聚合物的种类，所选的溶剂A、B和C的组合等而变，但是为了给出所需的微球体，其优选为5∶95-75∶25。为了防止形成不良聚集物和提高药物包封到微球体中的效率，优选的比例为10∶90-50∶50，更优选为20∶80-40∶60，所述比例是重量比。
此外，均匀混合物可含有乳液稳定剂。乳液稳定剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶、脱乙酰壳多糖、明胶、血清白蛋白、表面活性剂等。在这些稳定剂当中，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素等是优选的。乳液稳定剂可以以0.001-10％重量、优选0.01-2％重量的浓度使用。
溶剂A与含有溶剂B和溶剂C的均匀混合物部分混溶。然而，由于其有限的溶解比例，形成了这样的乳液，其中含有药物、生物可降解聚合物和溶剂A的聚合物溶液形成分散相，均匀混合物形成连续相。与形成乳液同时或同步的是，使溶剂A逐渐从聚合物溶液转移到均匀混合物内，由此开始形成微球体。
聚合物溶液中的溶剂A混合到均匀混合物内的速度可通过改变均匀混合物中溶剂B与溶剂C的重量比来控制，溶剂C的比例越高，其混合速度就变得越低，溶剂C的比例越低，其混合速度就变得越高。
此外，通过预先将少量溶剂A加到均匀混合物内，溶剂A混合到均匀混合物内的速度可能会下降，对于加到均匀混合物内的溶剂A的量没有特定限制，只要溶剂A可以均匀地混溶在均匀混合物中即可，并且其优选为不超过30％重量，特别优选不超过20％重量。
聚合物溶液与均匀混合物的优选比例根据均匀混合物中溶剂B与溶剂C的重量比以及其它因素而变。该比例可以为1∶1-1∶1000、优选为1∶2-1∶200、特别优选为1∶3-1∶75，所述比例是重量比。
从乳化后溶剂A离开分散相的效率这方面来看，聚合物溶液中溶剂A的量优选不超过可与均匀混合物混溶的最大量，其优选为占最大混溶量的约1-80％重量。
对于乳化温度没有特定限制，但是当使用对热不稳定的药物时，优选在尽可能低的温度下进行。当在低温下、尤其是0℃以下进行乳化时，优选将均匀混合物与聚合物溶液的重量比降至上述范围内，或者预先向均匀混合物中加入少量溶剂A，以防止生物可降解聚合物在形成乳液之前发生沉淀，具体来说，更优选向均匀混合物中加入少量溶剂A，并且加入的溶剂A的量在上述范围内。
聚合物溶液乳化到均匀混合物内可这样进行：使用已知的乳化装置例如旋桨式混合器、涡轮转子混合器、高压乳化器、超声分散混合器、静态混合器等，在搅拌下将聚合物溶液加到均匀混合物中。乳化所需的时间取决于乳化装置、溶液体积等，但是通常为约1-10分钟。
乳化还可以优选通过诸如膜乳化、喷雾等的方法来进行。
对于通过膜乳化方法来乳化，将多孔膜设定在聚合物溶液与均匀混合物之间，然后给聚合物溶液施加压力，以经由多孔膜的孔将聚合物溶液挤到均匀混合物内。如果需要，可将均匀混合物搅拌。多孔膜可具有不同形状，例如平面、管状、球形等。例如，当使用管式多孔膜时，可依据其中下列方法进行：(i)包括将聚合物溶液引入到管式多孔膜的内空部分，并将聚合物溶液挤到存在于管式多孔膜外面的均匀混合物内的方法；和(ii)包括将存在于管式多孔膜外面的聚合物溶液挤到置于管式多孔膜内空部分中的均匀混合物内的方法(报道在例如Journal of Microencapsulation，11(2：171-178(1994)))。
多孔膜优选为多孔陶瓷、多孔玻璃等。多孔陶瓷包括矾土、氧化锆、沸石等，多孔玻璃包括公开在US专利2106744和US专利2215039中的多孔二氧化硅玻璃，和公开在US专利4657875中的shirasu(火山岩灰)多孔玻璃等。其中多孔玻璃是特别优选的。
可将多孔膜的表面进行化学改性，以使其表面亲水或疏水，或者在表面上引入不同的官能团。一个具体实例包括通过用十八烷基三氯硅烷和三甲基硅烷处理而制得的疏水多孔玻璃。
多孔膜的孔径可以为0.2-300μm、优选为4-50μm。
聚合物溶液挤入到均匀混合物内的速度取决于聚合物溶液中生物可降解聚合物的种类和浓度、均匀混合物的组成、多孔膜的孔径等，但是可以进行限制以使得对于每小时、每1m2多孔膜，聚合物的挤出量为5-500ml。
对于通过喷雾乳化，使用已知的喷雾器械将聚合物溶液喷雾到均匀混合物内，期间如果需要可将均匀混合物搅拌。喷雾器械包括例如空气喷嘴、压力喷嘴、超声喷嘴、旋转式雾化器等。
依据本发明方法，因为乳化是通过将聚合物溶液加到均匀混合物内来进行的，与其中是将均匀混合物加到聚合物溶液中以引起相转化的方法相比，本发明方法不仅提高了微球体的产率，而且还提高了药物包封到微球体中的效率，并抑制了微球体的初始爆裂。
乳化后，通过合适的方法将所得乳液流体化，以将残余的溶剂A从分散相中除去。通过该方法，分散相中的溶剂A转移到连续相中，分散相中的生物可降解聚合物完全固化，形成微球体。
将乳液流体化的方法可通过循环或搅拌来进行。循环可通过使用泵将一部分乳液从较大部分的乳液中撤回，并经由管道将该部分返回乳液的上部。此外，搅拌可使用搅拌器叶片、磁搅拌器等通过常规搅拌方法进行。
此外，乳化后，一旦形成，即可以增加乳液中连续相的体积，然后增加溶剂A离开分散相的速度。通过增加连续相的体积，在乳化期间进入连续相的溶剂A可被稀释，由此在形成阶段可防止连续相中的溶剂A对微球体的不利影响。
可通过将乳液与单独制备的用于增加体积的溶剂混合来增加连续相的体积。
用于增加体积的溶剂可以是溶剂B或溶剂B与溶剂C的混合物，并且用作增加体积的溶剂的溶剂B、溶剂C的种类可以是可用于均匀混合物中的任何种类溶剂，但并不必须与均匀混合物中的溶剂B或溶剂C相同。用作增加体积的溶剂的溶剂B和溶剂C的实例包括但不限于作为溶剂B的具有1-4个碳原子的一元醇和水，以及用作溶剂C的甘油等。当所用的药物对热不稳定时，用作增加体积的溶剂的溶剂B是一元醇例如乙醇等，这样即使在低温下(例如0℃以下)也能高效率地除去溶剂A。
为了增加体积，可向乳液中加入单独制备的用于增加体积的溶剂，或者将乳液加到用于增加体积的单独的溶剂中。
可通过将它们立刻混合、或者分几次混合或连续混合来增加体积。
为了提高通过增加其体积来将溶剂A从分散相中除去的效率，增加体积是以这样的方式进行的，即增加体积后乳液连续相中的溶剂B的比例优选大于增加体积前乳液连续相中溶剂B的比例，更优选地，增加体积后连续相中的溶剂A的比例比增加体积前大0-70％。此外，增加体积后连续相的体积优选比增加体积前大2-100倍。
乳化后除去溶剂A所需的时间可以在12小时之内，可通过增加乳液中连续相的体积来缩短该时间。
此外，通过将乳液温热或减压，可进一步提高溶剂A的除去速度。
将乳液的温度增加至30-70℃，并无需保持该温度不变。例如，可将温度逐渐或递进增加。此外，可优选通过使用合适的真空装置将压力减至5-80kPa。
此外，因为包含在乳液分散相中的溶剂A转移到连续相内，所以本发明制备微球体的方法可在(a)其中从分散相转移到连续相中的溶剂A可从制备微球的装置中蒸发出去的开放系统；或(b)其中溶剂A不能从装置中蒸发出去的封闭系统中进行。然而，更优选在封闭系统中进行以防止溶液A对环境的有害影响并回收和再利用溶剂A。当在封闭系统中制备微球体时，优选捕集和回收从连续相中蒸发出去的溶剂A。
溶剂A的回收可通过将含有溶剂A的用于冷凝的蒸汽冷却或者通过将蒸汽引入到多孔颗粒上以吸附溶剂A来容易地进行。
由此制得的微球体可这样回收：通过离心、用滤器过滤等收集它们，然后如果需要用水洗涤，并通过风干、真空干燥、或冷冻干燥将水分完全除去。
当需要尽可能地减少保持在微球体中的溶剂A的量，例如减至5000ppm或者更低(所述比例是按微球体的重量计的)时，再将微球体分散在水中，并搅拌3分钟-12小时、优选5分钟-5小时，然后再次收集所述微球体，如果需要进一步洗涤和干燥。
根据所选的制剂，洗涤后将微球体悬浮在合适的溶液中，然后冷冻干燥以获得最终形式的所要制剂。
通过上述方法制得的微球体可具有1-1000μm的平均粒径。可容易地制得其中70％以上的颗粒具有20-150μm的粒径的微球体。
无论何种药物，由此制得的微球体都具有高的药物包封效率。溶解模式可以是如下述实施例中所看到的零级释放类型。
通过本发明方法制得的微球体可通过注射或作为植入物、肌内、皮下、静脉内、器官内或关节内、腹膜内、病灶内例如肿瘤器官内给药。它们还可以用作制备不同制剂的原料。这样的制剂包括例如注射剂、口服制剂、透皮给药制剂、直肠内给药制剂、经鼻给药制剂、经肺给药制剂、基质内给药制剂、或眼内给药制剂。
                            实施例
通过下述实施例和比较例更详细地举例说明本发明。
实施例1
将丙酮(800mg)加到聚(乳酸-共-乙醇酸)(487.5mg，乳酸/乙醇酸的摩尔比为50∶50；分子量为20000；由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.生产)(下文中缩写为PLGA 5020)和预先用气流粉碎机(由Seishin Enterprise Co.Ltd.生产)磨碎的维生素B12(12.5mg，由Rhone-Poulenc生产)中，以获得其中B12呈分散状态的聚合物溶液。在通过推进式混合器(Three One Motor BL3000，由Heidon生产)以1500rpm搅拌下，使用巴氏吸管于室温向含聚乙烯醇(1.0％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)中加入该聚合物溶液以乳化3分钟，获得了包含作为分散相的聚合物溶液和作为连续相的甘油/水混合物的乳液。将该乳液加到甘油/水混合物(14g，甘油/水的重量比为70∶30)中。将容器密封后，用磁搅拌器将该混合物搅拌3小时以从分散相中除去丙酮，获得了微球体分散体。将该分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，并冷冻干燥以回收微球体。微球体的产率(回收的微球体的量与所用的起始聚合物和药物的量的比例)为79.5％。
回收的微球体的平均粒径为47.0μm，药物的包封效率为81.0％(维生素B12的量是通过分光光度计，Shimadzu UV-2500PC测定的)。
由此获得的微球体的体外溶出测试(用于溶出的溶剂：9.6mM磷酸盐缓冲的生理盐水(pH7.4)；溶出测试机械：Taitec旋转式发酵器RT50(搅拌强度：25rpm)；37℃)表明在21天内维生素B12以恒定速度释放。初始爆裂率(即实验开始1小时后的溶解比例)仅为5.2％(附图1)。比较例1
按照与实施例1类似的方式制备聚合物溶液。在通过推进式混合器(Three One Motor BL3000，由Heidon生产)以1500rpm搅拌下，使用巴氏吸管于室温向该聚合物溶液中加入含有聚乙烯醇(1.0％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)以乳化3分钟。观察到乳液发生相转化，获得了包含作为分散相的聚合物溶液和作为连续相的甘油/水混合物的乳液。将该乳液加到甘油/水混合物(14g，甘油/水的重量比为70∶30)中。将容器密封后，用磁搅拌器将该混合物搅拌3小时以从乳液的分散相中除去丙酮，获得了微球体分散体。将该分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，并冷冻干燥以回收微球体。
回收的微球体的平均粒径为37.7μm，药物的包封效率仅为27.7％。
由此获得的微球体的体外溶出测试表明药物在1小时内释放，并且初始爆裂率高达74.1％(附图1)。
上述结果表明，通过将甘油/水混合物加到聚合物溶液中，药物的包封效率下降了，并且初始比例比例提高了。比较例2
按照与实施例1类似的方式制备聚合物溶液。在通过推进式混合器(Three One Motor BL3000，由Heidon生产)以1500rpm搅拌下，使用巴氏吸管于室温将聚合物溶液加到含有聚乙烯醇(1.0％重量)的蔗糖饱和水溶液(蔗糖浓度：约65％重量)以乳化3分钟，获得了包含作为分散相的聚合物溶液和作为连续相的蔗糖饱和水溶液的乳液。将该乳液加到甘油/水混合物(14g，甘油/水的重量比为70∶30)中。将容器密封后，用磁搅拌器将该混合物搅拌3小时以从乳液的分散相中除去丙酮，获得了细小颗粒分散体。将该分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集细小颗粒，并冷冻干燥以回收细小颗粒。
然而，细小颗粒是纤维状的而不是球形微球体。并且回收比例仅为3.5％。
因此，结果表明，通过在糖(蔗糖)的饱和水溶液中乳化聚合物溶液不能获得微球体。比较例3
重复与比较例2相同的操作，除了使用含有聚乙烯醇(1.0％重量)的葡萄糖饱和水溶液(葡萄糖浓度：约50％重量)以代替含有聚乙烯醇(1.0％重量)的蔗糖饱和水溶液(蔗糖浓度：约65％重量)，获得了细小颗粒。
然而，细小颗粒是纤维状的而不是球形微球体。并且回收比例仅为5.1％。
因此，结果表明，通过在糖(葡萄糖)的饱和水溶液中乳化聚合物溶液不能获得微球体。比较例4
重复与比较例2相同的操作，除了使用含有聚乙烯醇(1.0％重量)的甘露醇饱和水溶液(甘露醇浓度：约15％重量)以代替含有聚乙烯醇(1.0％重量)的蔗糖饱和水溶液(蔗糖浓度：约65％重量)，获得了细小颗粒。
然而，细小颗粒是纤维状的而不是球形微球体。并且回收比例仅为0.7％。
因此，结果表明，通过在糖(甘露醇)的饱和水溶液中乳化聚合物溶液不能获得微球体。
实施例2
将丙酮(800mg)加到PLGA 5020(487.5mg)和预先用气流粉碎机(由Seishin Enterprise Co.Ltd.生产)磨碎的维生素B12(12.5mg)中，以制得其中B12呈分散状态的聚合物溶液。在通过乳化器(POLYTRON，由Kinematica AG Littau生产)以2500rpm搅拌下，使用巴氏吸管于15℃向含有聚乙烯醇(0.3％重量)的甘油/水混合物(6g，甘油/水的重量比为70∶30)中加入该聚合物溶液以乳化3分钟，获得了包含作为分散相的聚合物溶液和作为连续相的甘油/水混合物的乳液。将该乳液加到甘油/水混合物(14g，甘油/水的重量比为50∶50)中，并用磁搅拌器搅拌2.5小时。向该溶液中加入水(10ml)，并将该乳液搅拌0.5小时以从乳液的分散相中除去丙酮，获得了微球体分散体。将该分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，并冷冻干燥以回收微球体。
回收的微球体的平均粒径为62.7μm，药物的包封效率为61.3％。
由此获得的微球体的体外溶出测试(用于溶解的溶剂：9.6mM磷酸盐缓冲的生理盐水(pH7.4；37℃))表明在14天内维生素B12以恒定速度释放(附图2)。
实施例3
按照JP-A-11-302156中公开的方法，将牛血清白蛋白(1g，由Sigma生产，在下文中简称为BSA)和聚乙二醇6000(2g，由WakoPure Chemical Industries，Ltd.)溶解在水(100mL)中，并将所得溶液冷冻干燥。用丙酮与二氯甲烷的混合物(丙酮与二氯甲烷的体积比为3∶1)洗涤所得固体以除去聚乙二醇，并减压干燥1小时，获得了平均粒径为1μm的BSA细小颗粒。
重复与实施例2相同的操作，除了使用如上所述的BSA细小颗粒代替预先磨碎的维生素B12来制备聚合物溶液(其中BSA呈分散状态)，并通过离心(2000rpm，5分钟)2次以代替使用20μm滤器的过滤来收集微球体。
回收的微球体的平均粒径为14.3μm，药物的包封效率为74.8％(BSA的量是通过Micro BCA蛋白测定试剂盒，PIERCE测定的)。
实施例4
重复与实施例2相同的操作，除了使用雌酮代替预先磨碎的维生素B12来制备聚合物溶液(其中雌酮呈溶液状态)，并通过离心(2000rpm，5分钟)2次以代替使用20μm滤器的过滤来收集微球体。
回收的微球体的平均粒径为22.4μm，药物的包封效率几乎为100％(雌酮的量是通过HPLC法测定的)。
实施例5
重复与实施例2相同的操作，除了使用含有羟丙基纤维素(1％重量，HPC-L，由Nippon Soda生产)的甘油/乙醇混合物(甘油/乙醇的重量比为80∶20)代替含有聚乙烯醇(0.3％重量)的甘油/水混合物(甘油/水的重量比为70∶30)，并且将POLYTRON的转速设定为4000rpm，获得了平均粒径为50.8μm的微球体。
实施例6
重复与实施例2相同的操作，除了聚合物溶液(其中维生素B12呈分散状态)是用四氢呋喃代替丙酮制得的，并通过离心(2000rpm，5分钟)2次以代替使用20μm滤器的过滤来收集微球体，获得了平均粒径为13.8μm的微球体。实施例7
使用与实施例2相同的操作，除了聚合物溶液是通过使用聚乳酸(分子量为20000；由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)和依据JP-A-11-302156中公开的方法微粉化的BSA分别代替PLGA5020和维生素B12制得的(其中BSA呈分散状态)，并且使用推进式混合器(1500rpm；Three One Motor BL3000，由Heidon生产)代替POLYTRON，获得了微球体。
回收的微球体的平均粒径为76.1μm，药物的包封效率为78.9％。
微球体的体外溶出测试结果如附图3所示。
实施例8
将丙酮(700mg)和水(100mg)加到PLGA5020(487.5mg)和taltirelin水合物(12.5mg)中，以制得聚合物溶液(其中taltirelin水合物呈溶解状态)。在通过推进式混合器(Three OneMotor BL3000，由Heidon生产)以1500rpm搅拌下，使用巴氏吸管于室温向含有聚乙烯醇(1.0％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)中加入该聚合物溶液以乳化3分钟，获得了包含作为分散相的聚合物溶液和作为连续相的甘油/水混合物的乳液。将该乳液加到甘油/水混合物(14g，甘油/水的重量比为70∶30)中，并用磁搅拌器将所得混合物搅拌3小时，以从乳液的分散相中除去丙酮，获得了微球体分散体。将该分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，并冷冻干燥以回收微球体。
回收的微球体的平均粒径为76.0μm，药物的包封效率为46.1％(taltirelin的量是通过HPLC法测定的)。
微球体的体外溶出测试结果如附图4所示。
实施例9
将丙酮(800mg)加到PLGA5020(487.5mg)和预先用气流粉碎机(由Seishin Enterprise Co.Ltd.生产)磨碎的维生素B12(12.5mg)中，以制得聚合物溶液(其中B12呈分散状态)。在通过Ramond搅拌器(STO2型，由EST Kankyo Kagaku Kogyo生产)以500rpm搅拌下，使用巴氏吸管于室温向含有聚乙烯醇(0.5％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)中加入该聚合物溶液以乳化3分钟，获得了包含作为分散相的聚合物溶液和作为连续相的甘油/水混合物的乳液。将该乳液加到甘油/水混合物(14g，甘油/水的重量比为50∶50)中，并用磁搅拌器将所得混合物搅拌0.5小时，在50℃搅拌2.5小时，以从乳液的分散相中除去丙酮，获得了微球体分散体。将该分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，并冷冻干燥以回收微球体。
回收的微球体的平均粒径为55.1μm，药物的包封效率为77.4％。
微球体的体外溶出测试结果如附图5所示。
实施例10
将BSA(1g)和PEG6000(3g，聚乙二醇6000，由KatayamaChemical Inc.生产)溶解在水(200ml)中，并将该溶液在-20℃冷冻。将丙酮(500ml)加到所得冷冻产物中，并通过推进式混合器(Three One Motor BL3000，由Heidon生产)将该混合物以500rpm搅拌，以将PEG6000和冰溶解在丙酮中，获得了BSA细小颗粒分散体。将该分散体以2000rpm离心5分钟以除去上清液，用丙酮(50ml)将BSA细小颗粒洗涤2次，减压干燥过夜，获得了平均粒径为3.72μm的BSA细小颗粒。
将丙酮(1500mg)加到所得BSA细小颗粒(25mg)和ResomerRG503H(475mg，聚(乳酸-共-乙醇酸)，乳酸/乙醇酸摩尔比：50∶50，分子量：33000，由Boehringer生产)中，获得了聚合物溶液(其中BSA呈分散状态)。在通过推进式混合器(Three OneMotor BL3000，由Heidon生产)以500rpm搅拌下，使用巴氏吸管于-20℃向含有聚乙烯醇(0.5％重量)和丙酮(1g)的甘油/水混合物(8g，甘油/水的重量比为70∶30)中加入该聚合物溶液以乳化3分钟，获得了包含作为分散相的聚合物溶液和作为连续相的甘油/水混合物的乳液。在-20℃将该乳液加到乙醇(30ml)中，将容器密封后，用磁搅拌器将该混合物搅拌3小时以从乳液的分散相中除去丙酮，获得了微球体分散体。将该分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，用水洗涤，并冷冻干燥以回收微球体。微球体的产率为74.5％。
药物在所得微球体中的包封效率为68.6％。
实施例11
将按照与实施例10类似的方法获得的微球体分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，再分散在水(10ml)中，并将所得分散体在封闭的系统中于室温搅拌2.5小时。搅拌完成后，再使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，并冷冻干燥以回收微球体。
将所得微球体溶解在二氧杂环己烷中，并通过气相色谱法测定保留在微球体中的丙酮含量。结果发现其不超过500ppm。
实施例12
将BSA(2g)和PEG20000(6g，聚乙二醇20000，由Katayama Chemical Inc.生产)溶解在水(200ml)中，并将该溶液在-80℃冷冻。将丙酮(500ml)加到所得冷冻产物中，并通过推进式混合器(Three One Motor BL3000，由Heidon生产)将该混合物以500rpm搅拌，以将PEG6000和冰溶解在丙酮中，获得了BSA细小颗粒分散体。将该分散体以2000rpm离心5分钟，并除去上清液，用丙酮(50ml)将BSA细小颗粒洗涤2次，减压干燥过夜，获得了平均粒径为2.04μm的BSA细小颗粒。
将丙酮(800mg)加到所得BSA细小颗粒(12.5mg)和PLGA5020(487.5mg)中，获得了其中BSA呈分散状态的聚合物溶液。在通过推进式混合器(Three One Motor BL3000，由Heidon生产)以500rpm搅拌下，使用巴氏吸管于-20℃向含有聚乙烯醇(0.5％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)与丙酮(0.5g)的混合物中加入该聚合物溶液以乳化3分钟，获得了包含作为分散相的聚合物溶液和作为连续相的甘油/水混合物的乳液。在-20℃将该乳液加到乙醇(7.5ml)中，将容器密封后，用磁搅拌器将该混合物搅拌15分钟以从乳液的分散相中除去丙酮，获得了微球体分散体。将该分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体。将由此收集的微球体再分散在水(10ml)中，并在封闭的系统中于室温搅拌1小时。搅拌完成后，再使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，并冷冻干燥以回收微球体。
实施例13
重复与实施例12相同的操作，除了使用含有聚乙烯醇(0.5％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)与四氢呋喃(0.5g)的混合物以代替含有聚乙烯醇(0.5％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)与丙酮(0.5g)的混合物，获得了微球体。
实施例14
重复与实施例12相同的操作，除了使用含有聚乙烯醇(0.5％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)与乙腈(0.5g)的混合物以代替含有聚乙烯醇(0.5％重量)的甘油/水混合物(4g，甘油/水的重量比为70∶30)与丙酮(0.5g)的混合物，获得了微球体。
实施例15
将按照与实施例12类似的方法获得的微球体分散体流经150μm的滤器，使用20μm的滤器通过过滤收集微球体，再分散在水(1ml)中，并在封闭的系统中于4℃搅拌1小时。搅拌完成后，将该混合物冷冻干燥以回收微球体。
                        工业实用性
依据本发明方法，通过使用对人体或环境危害较小的水可混溶有机溶剂，尤其是丙酮、四氢呋喃等，可制得微球体。
此外，依据本发明方法，可以以高的包封效率将水溶性药物或脂溶性药物包封到微球体中。

Claims (26)

1.制备微球体的方法，包括将含有药物、生物可降解聚合物和对于所述聚合物来说是良好溶剂且可与水混溶的溶剂(溶剂A)的聚合物溶液加到对于所述聚合物来说是不良溶剂且可与溶剂A混溶的溶剂(溶剂B)与对于所述聚合物来说是不良溶剂且不能与溶剂A混溶的溶剂(溶剂C)的均匀混合物中，将该混合物乳化以制得其中聚合物溶液形成分散相、均匀混合物形成连续相的乳液，然后将溶剂A从分散相中除去。
2.权利要求1的方法，其中所述生物可降解聚合物是羟基脂肪酸的聚酯。
3.权利要求1的方法，其中所述生物可降解聚合物是一种或多种选自下列的聚合物：聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、和2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中溶剂A是一种或多种选自下列的溶剂：丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、二甘醇二甲醚和乙二醇二甲醚，溶剂B是一种或多种选自下列的溶剂：水和具有1-4个碳原子的一元醇，且溶剂C是甘油。
5.权利要求4的方法，其中所述具有1-4个碳原子的一元醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、或叔丁醇。
6.权利要求4的方法，其中溶剂A是丙酮，溶剂B是水，且溶剂C是甘油。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中在均匀混合物中溶剂B与溶剂C的重量比为5∶95-75∶25。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中溶剂A的量不超过溶剂A可与溶剂B和溶剂C的均匀混合物混溶的最大量。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述聚合物溶液含有溶剂B。
10.权利要求9的方法，其中所述聚合物溶液含有0.001-50％重量的溶剂B。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述均匀混合物含有乳液稳定剂。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中所述均匀混合物含有溶剂A。
13.权利要求12的方法，其中乳化操作是在0℃以下进行的。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中所述聚合物溶液与均匀混合物的重量比为1∶1-1∶1000。
15.权利要求1-14任一项的方法，其中在乳化后，通过将所得乳液与单独制备的增量用溶剂混合来增加连续相的量，并除去溶剂A。
16.权利要求15的方法，其中所述增量用溶剂是溶剂B或溶剂B与溶剂C的混合物。
17.权利要求16的方法，其中用作增量用溶剂的溶剂B是一种或多种选自下列的溶剂：水和具有1-4个碳原子的一元醇，且用作增量用溶剂的溶剂C是甘油。
18.权利要求16的方法，其中用作增量用溶剂的溶剂B是具有1-4个碳原子的一元醇，且除去溶剂A是在0℃以下进行的。
19.权利要求15-18任一项的方法，其中增加乳液的连续相后溶剂B在连续相中的比例等于或大于增加乳液的连续相前溶剂B在连续相中的比例。
20.权利要求15-19任一项的方法，其中增加连续相后连续相的体积是增加连续相前的2-100倍。
21.权利要求1-12、14-17、19和20任一项的方法，其中除去溶剂A是通过将乳液温热来进行的。
22.权利要求21的方法，其中所述温热是在30-70℃温度下进行的。
23.权利要求1-22的方法，其中除去溶剂A是通过在乳化步骤之后将乳液置于减压条件下来进行的。
24.权利要求23的方法，其中减压后的压力为5-80kPa。
25.权利要求1-24任一项的方法，其中除去溶剂A是在封闭的系统中进行的。
26.除去残留在通过权利要求1-25任一项的方法制得的微球体中的溶剂A的方法，包括将所述微球体再悬浮在水中，并将所得混合物搅拌。
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