CN1317064C - 通过在非氯化有机溶剂中聚合物的凝聚包囊活性物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过凝聚微包囊活性成分的方法，该方法由如下步骤组成：溶于含有所述活性成分的有机溶剂中的聚合物的控制去溶剂化或凝聚，通过加入非溶剂诱导所述凝聚，引起聚合物沉积在活性成分的表面上，并通过加入硬化剂而硬化聚合物沉积物，所述硬化导致覆盖活性成分的连续膜的形成。本发明的特征在于溶剂选自乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、甲乙酮和乙酸。非溶剂有利地是含有2-5个碳原子的醇并且硬化剂选自例如水、包含4个碳原子的醇及其混合物。

Description

通过在非氯化有机溶剂中聚合物的 凝聚包囊活性物质的方法
技术领域
本发明涉及一种通过凝聚微包囊(microencapsulating)活性成分的方法，该方法特别用于制备持续释放的药物剂型。
背景技术
微囊包封技术通常用于分离不相容化学物质，用于将液体转变成粉末，用于改进活性成分的生物利用率，用于掩蔽某些化合物的不令人愉快的味道或气味以及用于制备持续释放的药物剂型。
持续释放的药物剂型可经皮下或肌内给予，并且可以在血流中或靠近要治疗的器官处直接找到，并且作为这类可生物降解的聚合物通常被选择来形成它们的组合物的一部分。
由于可生物降解聚合物在体内转变成可以通过自然途径排除的代谢物，因此基于可生物降解聚合物的持续释放体系可以经肠胃外给予而不需要通过外科手术除去。活性成分根据动力学释放，该动力学由活性成分的扩散和聚合物的降解过程调节。此外，由于采用较少频率的给药，患者对治疗的依从性得到改进。
经常用于活性成分包囊的可生物降解聚合物是聚(α-羟基酸)，特别是聚乳酸(PLA)和聚乳酸-乙醇酸(g1ycolic acid)(PLAGA)，聚ε-己内酯，聚原酸酯，例如Chronomer和Alzamer，聚酐，特别是癸二酸和(羧基苯氧基)丙烷的共聚物，以及可生物降解的天然多肽和聚合物，例如白蛋白，牛血清白蛋白，胶原和脱乙酰壳聚糖。
存在两种主要类型的微包囊技术：
-无溶剂技术，例如喷雾-冻凝，挤出(共挤出/球化作用)，胶凝，造粒和超临界溶液的沉淀(RESS)，和
-溶剂技术，例如雾化，凝聚，乳液-蒸发，乳液-萃取，以及其以水/油/水双乳液开始的变体。
持续释放药物剂型和水介质的延长接触证明了具有或多或少疏水性质的聚合物的用途，这些聚合物主要溶于有机介质中。然而，基于控制释放体系的可生物降解聚合物在低潜在毒性的溶剂(根据ICH标准分类为3类的溶剂)中溶解较差。
因此，标准微包囊技术(凝聚和乳液-蒸发)主要使用氯化溶剂例如二氯甲烷(根据ICH标准分类为2类的溶剂，即需要限制的溶剂)作为聚合物的溶剂。然而，已知氯化溶剂具有神经毒性。根据标准ICH4，在终产物中允许的二氯甲烷的残余水平为600ppm。
不管使用哪种微包囊技术，获得的微颗粒含有残余量的溶剂。因此必须开发新颖的不采用氯化溶剂的微包囊方法。出现两种主要的解决方案用于解决这种问题。
用于达到包囊而不采用氯化溶剂的一种解决方案是基于不使用溶剂的方法，但根据这些方法，不能使用某些聚合物。此外，通过这些方法获得的颗粒的性能不能必要地满足长期治疗的要求。
另一种解决方案在于以非毒性溶剂代替氯化溶剂。已经广泛研究了使用氯化溶剂的微包囊方法并且其变量是已知的。然而，以非氯化溶剂代替氯化溶剂改变了制剂各种组分间的物理化学相互作用。生物降解聚合物在置换溶剂中的行为与在氯化溶剂中的行为非常不同。因此，聚(L-交酯)和聚(D，L-交酯)不溶于乙酸乙酯或丙酮并且没有聚合物溶于乙醇，然而由于乙醇的低毒性，它是有利的溶剂。
发明内容
本发明提供一种通过凝聚而进行微包囊的方法，该方法不使用任何氯化溶剂。更具体地，本发明涉及一种通过加入非溶剂而进行凝聚的方法。通过加入非溶剂的凝聚需要使用三种可溶混的溶剂；这三种溶剂中的一种是用于聚合物的溶剂，另两种是聚合物的非溶剂。
凝聚的原理是基于溶于含有活性成分的有机溶剂的聚合物的控制去溶剂化，活性成分一般为颗粒形式，凝聚由加入非溶剂或聚合物-凝聚剂来诱导。聚合物在有机溶剂中的溶解性降低并且形成两个不相溶混的相：凝聚层逐渐在活性成分的表面上沉淀。固化剂(curingagent)的加入允许围绕活性成分的连续聚合物膜的形成。
活性成分颗粒可以是液体或固体。活性成分最初也可以溶于聚合物的溶剂中。在此情况下，当加入凝聚剂时，它以颗粒形式再沉淀，或可以在衍生自凝聚的聚合物颗粒中形成均匀的固体溶液。
对于每种结合的聚合物/溶剂/凝聚剂相互作用的研究，使得可以产生相图，以确定需要用于有效包囊的聚合物/溶剂/凝聚剂的理想比例。然而，由于和聚合物、溶剂以及凝聚剂间分子相互作用有关的界面性能不断地随凝聚层(coacervate)的组成变化，故难以预测活性成分的包囊(Thomassin C.，Merkle H.P.，Gander B.A.，通过凝聚控制将蛋白质微包囊成可生物降解聚酯的理化参数，Int.J.Pharm.，1997，147，173-186)。
凝聚技术的主要问题是颗粒可能的聚集。在用于解决这些问题的尝试中，作者已经提出了降低系统的温度，主要是在固化步骤。因此壁变得足够坚固以防止粘合。不能将诸如使用氯氟烃(CFC)或降低温度的方法变换到工业规模。另一方面，由于硅油的粘度，它的使用能够稳定体系(Ruiz J.M.，Tissier B.，Benoit J.P.，肽的微包囊：采用硅油的聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)共聚物50/50相分离的研究，Int.J.Pharm.，1989，49，69-77)。
尽管溶剂具有高残余含量，凝聚技术仍作为易碎活性成分包囊的技术的选择，并且特别是用于水溶性活性成分在非水介质中的包囊。
溶剂/凝聚剂/固化剂结合的选择由如下各种标准支配：
-溶剂必须溶解聚合物；尽管仍然可以使用活性成分可溶于聚合物溶剂的方法，但优选不溶解活性成分的溶剂；
-凝聚剂必须和聚合物溶剂溶混。它必须不是聚合物的溶剂，否则这会导致聚合物从溶剂向凝聚剂的简单转移。此外，它必须不溶解活性成分以限制包囊损失；
-固化剂必须部分与聚合物溶剂溶混，以方便萃取。它必须既不溶解聚合物也不溶解活性成分，否则包囊收率(encapsulation yield)会极大地降低。
在现有技术中，凝聚技术使用二氯甲烷或氯仿作为聚合物的溶剂，硅油作为凝聚剂并且庚烷作为固化剂。
本发明涉及一种通过凝聚微包囊活性成分的方法，该方法由如下步骤组成：
-溶于含有所述活性成分的有机溶剂中的聚合物的控制去溶剂化或凝聚，通过加入非溶剂而诱导所述凝聚，该凝聚表现为聚合物在所述活性成分表面的沉积，并且然后
-通过加入固化剂固化聚合物沉积物，所述固化表现为覆盖所述活性成分的连续膜的形成，
其特征在于
-聚合物的溶剂是沸点为30℃-240℃，相对介电常数(relativedielectric permittivify)为4-60的非氯化有机溶剂，该有机溶剂有利地选自乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、甲乙酮、乙酸和碳酸丙烯酯及其混合物，
-非溶剂是包含2-5个碳原子并优选为2或3个碳原子的醇或酮，特别是乙醇(ε＝24)、2-丙醇(ε＝18)、1，2-丙二醇(ε为18-24)和甘油(ε＝40)或甲乙酮(ε＝18)，
-固化剂选自水、包含1-4个碳原子的醇，条件是固化剂是不同于(different than)非溶剂的醇及其混合物。
尽管和二氯甲烷类似，N-甲基吡咯烷酮的分类是2类，它的极限浓度显著地较高(4840ppm，相对于二氯甲烷的600ppm)。
有利地，非溶剂和固化剂分别选自如下配对物：1，2-丙二醇和2-丙醇、甘油和1，2-丙二醇、甘油和2-丙醇、2-丙醇和1，2-丙二醇。
根据一个优选的实施方案，聚合物是可生物降解聚合物，该聚合物的重均分子量(Mw)为10,000-90,000g/mol，优选15,000-50,000g/mol，并且该聚合物的多分散度指数(Ip)为1-3.5，并优选为1.5-2.5。
以下给出其它特征的某些数目以说明本发明各种优选的实施方案。
根据这些另外的特征，聚合物是乳酸聚合物(PLA)或乳酸和乙醇酸的共聚物(PLAGA)。
聚合物是这样的PLAGA：Mw为15,000-25,000g/mol，优选等于17,500，Ip为1-2，优选等于1.6，并且乙醇酸的百分比小于30％，优选等于25％。
溶剂中的聚合物浓度为1％-10％(w/v)并且优选为大约4％(w/v)。
非溶剂/溶剂的体积比为1/2-1/1。
凝聚温度小于聚合物的玻璃化转变温度，优选小于或等于25℃，优选小于4℃并且更优选小于或等于-4℃。
非溶剂以200μl-1ml的连续剂量加入。
在200-1000rpm的速度下采用搅拌进行凝聚，例如采用磁力搅拌。
固化剂也含有表面活性剂，固化剂中所述表面活性剂的浓度为0.5％-10％(v/v)。
表面活性剂是脱水山梨醇酯，例如Tween80或聚乙烯醇。
固化剂/溶剂体积比为5/1-180/1并且优选为15/1-120/1。
在搅拌下，例如在500-1500rpm速度的磁力搅拌下固化微球体(microsphere)。
固化温度小于或等于25℃，优选小于4℃并且更优选小于或等于0.5℃。
固化剂以几份加入并且优选以至少四份加入。
固化持续2-4小时。
通过Milipore系统，通过离心或通过凹槽纸过滤在固化操作之后获得的微颗粒。
当活性成分在聚合物溶液中形成分散体时，溶剂和非溶剂具有足够高的粘度以稳定活性成分。
活性成分的粒径为1-50微米和优选为5μm-30μm。
根据一个优选的实施方案，溶剂为N-甲基吡咯烷酮、非溶剂是乙醇并且固化剂是水。
根据另一个优选的实施方案，溶剂是乙酸乙酯，非溶剂是2-丙醇和固化剂是水。聚合物是75∶25的PLAGA：其Mw为15,000-20,000，优选等于17,500，Ip为1-2并且优选等于1.6。
根据第三个优选的实施方案，溶剂乙酸，固化剂是水并且聚合物是50∶50的PLAGA。
在本发明中，当活性成分不溶于用于聚合物的溶剂时，制备悬浮液或乳液。
为制备悬浮液，使用研钵研磨活性成分和然后将活性成分置于溶剂中悬浮。可以通过磁力搅拌均化悬浮液：然后也采用磁力搅拌进行凝聚。也可以采用机械搅拌，在变速下(叶轮搅拌器，HeidolphRGL500，Prolabo，巴黎，法国)或使用Ultra-TurraxT25混合器(Prolabo，巴黎，法国)均化悬浮液。在后两种情况下，随后采用机械搅拌进行凝聚。
通常也可以采用超声搅拌进行活性成分在聚合物溶液中的分散。
当活性成分是水溶性时，为制备乳液，将活性成分溶于水并且然后采用机械搅拌制备聚合物的水/溶剂乳液。然后采用机械搅拌进行凝聚。
当活性成分溶于用于聚合物的溶剂时，采用机械搅拌进行凝聚。
在本发明中，聚合物是通常用于活性成分包囊的可生物降解聚合物，优选是PLA或PLAGA，更优选重均摩尔质量(weight average molarmass)(Mw)为10,000-90,000，数均摩尔质量(number average molarmass)(Mn)为4000-40,000，多分散度指数(Ip)为1-3.5，乙交酯比例为10-60％的PLAGA。由于允许通过增加凝聚层相的体积而增加生产收率(manufacturing yield)，重均摩尔质量大于或等于15,000g/mol的聚合物是优选的。由于低分子量级分保留在溶液中并使收率降低，或通过粘结到它们的表面而引起微粒的聚集，具有低多分散度指数(Ip≤2.6)的聚合物也是优选的。
PLAGA是，例如ResomerRG 502(BoehringerIngelheim，Mw＝14,300g/mol，Mn 6900g/mol，Ip 2.5，50％乙交酯)，ResomerRG 756(Mw89,800g/mol，Mn＝35,200g/mol，Ip 2.6，25％乙交酯)，ResomerRG 858(Mw＝87,000g/mol，Mn 22,000g/mol，Ip 3.9，15％乙交酯)，由Phusis提供的phusiline(Mw＝17,500g/mol)，Mn10,940g/mol，Ip 1.6，25％乙交酯)。
溶剂中的聚合物浓度必须足够增加介质的粘度，这样，一方面可以稳定分散的凝聚层液滴并限制它们的聚集，另一方面可以降低小尺寸微粒的形成。
聚合物浓度优选为1-10％(w/v)和更优选等于大约4％(w/v)。
溶剂和非溶剂的粘度必须足够稳定凝聚层液滴。
确定加入的非溶剂体积以使体系进入稳定状态并获得稳定的凝聚层。然而，非溶剂的体积也依赖于活性成分晶体在聚合物有机溶液中悬浮液中的浓度。
过量非溶剂的加入可以加速微粒壁的固化，从而防止它们的聚集和改进溶剂的萃取。
非溶剂的加入速率应足够低以防止大量过小的微粒即尺寸为1-2μm微粒形成。此外，相分离越慢，微粒的粒径分布越均匀并且微粒表面越平滑。优选以200μl-1ml的剂量逐渐加入非溶剂，在每次剂量之间等待至少一分钟。
在凝聚步骤期间降低搅拌速度会增加凝聚层液滴的尺寸，并且增加最终微粒的尺寸。然而，在依赖于系统条件而变化的极限速度以下，凝聚层沉积的动力学太慢和/或凝聚层液滴太大并且不够稳定。在200rpm-1000rpm的机械或磁力搅拌下常常会给出良好的结果。
温度是凝聚的关键参数；它必须小于聚合物的玻璃化转变温度。温度越低，介质越粘和微粒聚集的倾向越小。
理想的固化剂应当既不溶解活性成分也不溶解聚合物。它应当容易萃取聚合物溶剂。使用的固化剂是任选地添加有表面活性剂或醇的水。水有利地允许聚合物溶剂容易地被萃取。它还具有比较便宜和不需要对排放物进行后处理的优势。然而，在水溶性活性成分的情况下，水不是理想的固化剂，因为任何延长的接触是造成活性成分的扩散的原因，这表现为低程度的包囊。
当包囊的活性成分在固化期间是亲水性的，活性成分被水快速溶解，它渗透入微粒中，并可以逆扩散出颗粒。通过在低温下操作，可以减少扩散现象，并因此降低活性成分到水相的损失并改进包囊收率。
还可以设想其它可能性用于降低活性成分的扩散，例如用电解质或活性成分自身的外相饱和，如果它是便宜的，并将水和另一种对聚合物溶剂有强亲合力的溶剂结合，以提出微球体。因此，使用的水体积减少并且与水的接触减少。
表面活性剂或醇可以限制微粒的自身聚集以形成均匀的分散体。已经基于它们的无害性对它们进行选择。表面活性剂选自通常用于注射用制剂的那些，如聚氧乙烯化的山梨醇酐酯，例如Tween80和Tween20(亲水性表面活性剂)。
Montanox80(聚氧乙烯化的山梨醇酐单油酸酯)是可用于油/水型乳液组合物的亲水性乳化剂。
Montane80(脱水山梨糖醇油酸酯)在亲脂性表面活性剂范围内是它的等同物。SolutolHS 15(聚乙二醇660羟基硬脂酸酯)是用于可注射溶液的亲水性性质的非离子表面活性剂。
SynperonicPE/F 68(Poloxamer 188)是聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物(bock copolymer)。
最后，已经使用了两种不同级别的聚乙烯醇：Mowiol4/88和Rhodoviol4/125。
固化剂的体积基于妥协。它必须足以快速地除去微球体的溶剂，但它又不得不限制活性成分扩散出微球体。从外相中溶剂的溶解度标准确定体积，这样溶剂在固化剂中的最终浓度小于溶剂在外相中的饱和浓度。通过快速除去溶剂，通过聚合物屏障的形成而防止活性成分的扩散，进一步地，固化微球体，从而防止聚集。
通过在规定间隔逐渐加入而实现的固化剂体积的增加可以更好地提出微球体的溶剂。
固化剂体积与溶剂体积的比例为5/1-180/1，并且优选为15/1-120/1。
使用乙酸或N-甲基吡咯烷酮的结合物作为聚合物溶剂需要较少的固化剂以得到固体微球体，从而在此情况下，固化剂体积与溶剂体积的比例有利地大约为5/1。
用于干燥微粒的方法依赖于微球体的刚性(rigidify)、尺寸和待处理的体积。
干燥后的微粒的聚集倾向依赖于它们的水合程度和依赖于溶剂的残余量。
如果在露天中的干燥不够充分，放置在真空下和/或增加温度可使干燥得以完成，条件是微粒能承受真空条件。然而，必须保证干燥速率和温度不能太高，以防止微粒的聚集。
在使用乙酸乙酯的结合物作为聚合物溶剂的情况下，问题来源于选择分离出微球体的方法，特别地，在固化剂中搅拌一小时之后，微球体仍然充满大量溶剂。在Millipore系统上通过孔隙率为0.5μm的过滤器进行过滤，得到难以再分散的固体滤饼。此外，然后过滤器很快地被仍然是可变形的微球体堵塞。对溶液的等分试样通过离心进行的分离不能给出希望的结果。同样在此情况下，甚至在相对低的离心速度下，微球体聚集并形成不能再分散的颗粒。发现使用带凹槽滤纸的另一种过滤技术是解决方案。此方法的优势在于具有大的过滤表面并且过滤在大气压下进行。然而，最小尺寸的微球体也易于被吸收到孔中并且逐渐堵塞过滤器。同样难以回收所有的微球体。至于干燥，采用压缩空气的物流进行，然后将微球体放置在环境空气中。
根据本发明的一个实施方案，聚合物溶剂是乙酸乙酯，非溶剂是2-丙醇并且固化剂是水/表面活性剂混合物，任选地水/表面活性剂/醇混合物。
在此实施方案中，聚合物优选地是75∶25 PLAGA。聚合物浓度为1-5％(w/v)并且优选等于4％(w/v)。采用机械搅拌、优选在300rpm下，并在环境温度下、优选在低于4℃的温度下、更优选低于或等于-4℃的温度下进行凝聚。
表面活性剂浓度为1-10％(v/v)。表面活性剂是Tween80。当醇和水结合时，表面活性剂浓度设定为大约1-10％，和醇浓度设定为大约2.5-5％。醇有利地是2-丙醇或1，2-丙二醇。以至少四份加入固化剂的水溶液。固化操作持续至少2小时30分钟并且不长于4小时，并采用机械搅拌(500rpm)，在环境温度下、优选在低于4℃的温度下、更优选在0.5℃下进行。
非溶剂/溶剂体积比等于1/2。固化剂/溶剂体积比等于120/1。
固化温度越低，固化操作越短。因此，当温度低于4℃时，4小时的持续时间是足够的。当温度是0.5℃时，持续时间降低到2小时30分钟。
根据另一个实施方案，溶剂是N-甲基吡咯烷酮，非溶剂是乙醇并且固化剂是水/表面活性剂混合物。聚合物浓度是4-10％(w/v)。采用磁力搅拌，在环境温度下进行凝聚和固化操作。表面活性剂浓度是0.5-10％(v/v)。固化时间是2-4小时。固化剂/溶剂体积比等于40/1。聚合物优选是Resomer RG502或Resomer RG756。
具体实施方式
用下列实施例说明本发明，而不是限制它的范围。
实施例1：聚合物/溶剂/凝聚剂/固化剂结合物的评价。
在此研究中，评价聚(α-羟基酸)。使用三种乳酸和乙醇酸的共聚物，其中L-交酯和D-交酯和乙交酯的比例是可变的。这些是如下的聚合物，由Boehringer Ingelheim提供：
-ResomerRG 502(Mw＝14,300g/mol，Mn＝6900g/mol)，它包含25％L-交酯，25％D-交酯和50％乙交酯，
-ResomerRG756(Mw＝89,800g/mol，Mn＝35,200g/mol)，它含有37.5％L-交酯，37.5％D-交酯和25％乙交酯，
-ResomerRG 858(Mw＝87,000g/mol，Mn＝22,000g/mol)，它含有42.5％L-交酯，42.5％D-交酯和15％乙交酯。
考虑到聚合物的各种溶剂，选择毒性最小的溶剂。它们属于分类为2或3类的溶剂，由ICH分类准则确定。
然后确定溶剂/非溶剂配对物对于三种研究的聚合物的溶混性。相似地，基于它们的低毒性来选择聚合物的非溶剂。
在闪烁烧瓶中，在1或4％(仅限于N-甲基吡咯烷酮和50∶50PLAGA)(m/v)的小体积聚合物有机溶液上，进行溶剂/非溶剂/固化剂结合物(combination)的筛选，将5ml聚合物的有机溶液放置在闪烁烧瓶中。然后加入凝聚剂直到在搅拌下获得持续出现的混浊现象，这是凝聚层形成的特征。在此步骤通过光学显微镜观测凝聚层。其后，将1ml这样的混合物倾入10ml表面活性剂的水溶液中。通过光学显微镜观测微球体的存在与否。
a)采用50∶50PLAGA(ResomerRG 502)进行的凝聚试验
50∶50PLAGA可溶解于其中的溶剂是乙酸乙酯、丙酮、乙腈、乙酸、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮和碳酸异丙烯酯。50∶50PLAGA不溶于甲苯、2-丙醇、甘油、己二酸二辛酯、1，2-丙二醇、二甲苯、碳酸二乙酯和甲乙酮。
用于观测凝聚层和微球体形成的结合物如下：
-乙酸乙酯/2-丙醇/水+Tween80，
-乙酸/1，2-丙二醇或2-丙醇/水+Tween80，
-N-甲基吡咯烷酮/乙醇/水+Tween80或2-丙醇，
-N-甲基吡咯烷酮/甲乙酮或2-丙醇/水+Tween80，
-碳酸异丙烯酯/2-丙醇/水任选地和Tween80、乙醇或NaCl。
乙酸可用作聚合物溶剂，并引起凝聚层的形成和恰当个体化的微球体的形成，条件是水用作固化剂。有效地，在乙酸/2-丙醇结合物中形成凝聚层液滴，但在甲乙酮或1，2-丙二醇作为固化剂存在的情况下，凝聚层液滴不保留它们的球状并形成聚合物团块。
正如N-甲基吡咯烷酮/乙醇/水+Tween80结合物那样，乙酸乙酯/2-丙醇/水+Tween80结合物给出良好的结果。通过对固化剂的考察而完成本研究。发现1，2-丙二醇和2-丙醇是良好的候选物。然而，与在有2-丙醇存在下的情况相比，采用1，2-丙二醇时，可以注意到萃取溶剂的能力降低。
由于碳酸异丙烯酯的低毒性并由于它在水中的部分溶解性，它是有利的溶剂。通过在外相中加入电解质或通过混合水和溶剂，由于有用溶剂替换外相的可能性，或至少有限制活性成分扩散的可能性，碳酸异丙烯酯/2-丙醇结合物可以和水一起分配。
b)采用75∶25PLAGA(ResomerRG 756)进行的凝聚试验
75∶25PLAGA可溶解于其中的溶剂是乙酸乙酯、丙酮、乙腈、乙酸、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醚、甲乙酮和N-甲基吡咯烷酮。
75∶25PLAGA不溶于甲苯、2-丙醇、甘油、1，2-丙二醇、碳酸异丙烯酯、己二酸二辛酯和柠檬酸三乙酯。
给出最好结果的两种溶剂是乙酸和乙酸乙酯。因此，着重将研究放在对如下物质的评价上：乙酸/甘油和乙酸/1，2-丙二醇结合物，以及乙酸乙酯/2-丙醇和乙酸乙酯/1，2-丙二醇配对物。
用于观测个体化微球体形成的结合物如下：
-乙酸乙酯/1，2-丙二醇/水+Tween80或2-丙醇，
-乙酸/甘油或1，2-丙二醇/水+Tween80。
c)采用85∶15PLAGA(ResomerRG 858)进行的凝聚试验
85∶15PLAGA可溶解于其中的溶剂是乙酸乙酯、丙酮、乙腈、乙酸、二甲基甲酰胺、乙醇胺、乙二胺、甲乙酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯和柠檬酸三乙酯。85∶15PLAGA不溶于2-丙醇、甘油、1，2-丙二醇、己二酸二辛酯和二甲苯。
用于观测凝聚层和微球体形成的结合物如下：
-乙酸乙酯/2-丙醇或1，2-丙二醇/水+Tween80，
-乙酸乙酯/2-丙醇/1，2-丙二醇，
-乙酸乙酯/1，2-丙二醇/2-丙醇，
-乙酸乙酯/甘油(水+Tween80)或1，2-丙二醇或2-丙醇，
-乙酸或甲乙酮/1，2-丙二醇/水+Tween80，
-乙酸/2-丙醇/1，2-丙二醇，
-N-甲基吡咯烷酮或甲乙酮/2-丙醇/水+Tween80，
-甲乙酮/1，2-丙二醇/2-丙醇，
实施例2：通过改变凝聚参数生产不包含活性成分的微球体
在第一阶段中，确立用于制备不含活性成分的微球体的操作条件，以生产具有所需尺寸的颗粒。研究如下各种因素的影响：例如加入的凝聚剂体积、固化剂体积、搅拌类型和速度以及收集微球体的方法。
将聚合物溶于50ml有机溶剂(烧杯No.1)中得到1％溶液(w/v)。当溶剂是N-甲基吡咯烷酮时，将聚合物浓度调整到4％(w/v)。在搅拌下加入凝聚剂直到获得稳定和可见的凝聚层。然后在搅拌下将混合物倾入含有表面活性剂的固化剂溶液(烧杯No.2)中。然后通过过滤回收微球体。受试的结合物是实施例1中选择的那些。
a)采用50∶50PLAGA(ResomerRG 502)
相应于每种选择的结合物的各种方案总结于表1。
表1
  基于50∶50PLAGA，用于不包含活性成分微球体制剂的程序
  结合物溶剂/非溶剂(采用水+表面活性剂作为固化剂)   非溶剂体积   搅拌烧杯1   速度烧杯1   搅拌烧杯2   速度烧杯2   固化剂体积   过滤方法   微球体尺寸
  乙酸乙酯/2-丙醇   9ml   磁力   500rpm   磁力   700rpm   750ml   凹槽过滤器   40μm
  乙酸/1，2丙二醇   16ml   超声   磁力   1100rpm   250ml   凹槽过滤器   24μm
  乙酸/2-丙醇   16ml   超声   磁力   1400rpm   250ml   凹槽过滤器   67μm
  N-甲基吡咯烷酮/乙醇   31ml   机械   200rpm   磁力   1000rpm   1000ml   离心   31μm
  N-甲基吡咯烷酮/2-丙醇   40ml   磁力   300rpm   磁力   1000rpm   500ml   凹槽过滤器   70μm
b)适用于75∶25PLAGA(ResomerRG 756)
采用乙酸乙酯作为溶剂，在表2所示条件下获得微球体。对于乙酸乙酯/1，2-丙二醇/水+Montanox80或Tween80结合物，采用三种搅拌方案：通过超声的搅拌、机械叶轮搅拌和磁力搅拌。在微球体的形态或粒径上，没有能判断这些方法之一的选择的可以看到的差异。
表2
  基于75∶25PLAGA，用于不包含活性成分微球体制剂的程序
  结合物溶剂/非溶剂(采用水+表面活性剂作为固化剂)   非溶剂体积   搅拌烧杯1   速度烧杯1   搅拌烧杯2   速度烧杯2   固化剂体积   过滤方法   微球体尺寸
  乙酸乙酯/1，2-丙二醇   15ml   超声   磁力   1100rpm   750ml   凹槽过滤器   20μm
  乙酸乙酯/1，2丙二醇   15ml   机械   400rpm   磁力   1100rpm   750ml   凹槽过滤器   25μm
  乙酸乙酯/2-丙醇   16ml   磁力   900rpm   磁力   1100rpm   800ml   凹槽过滤器   32μm
实施例3：包含5-氟尿嘧啶(5-FU)作为活性成分的微球体的制备
采用实施例1a)和b)的结合物进行试验，它导致凝聚层的观测。
a)活性成分对凝聚的影响
低浓度(5wt％)的活性成分与聚合物溶液形成均匀的分散体。分散体的稳定性依赖于溶剂；因此，粘性溶剂N-甲基吡咯烷酮导致分散体较好的稳定性，并且降低由于滗析或吸附到烧杯壁上而引起的抗有丝分裂剂的损失。
通过增加介质的粘度，使用1，2-丙二醇作为凝聚剂进一步稳定了体系。
b)生产收率
依赖于结合物，此值为15-100％。使用乙酸乙酯的结合物作为聚合物溶剂得到最好的产率，接近100％。
c)包囊收率和程度
当活性成分的理论含量增加时，包囊收率非常低。
改变到超声搅拌可使活性成分颗粒个体化。当使用低浓度时，分散体是均匀的并达到70％的包囊收率。
实施例4：N-甲基吡咯烷酮/乙醇/水+表面活性剂结合物的研究
在受试的可溶于N-甲基吡咯烷酮的聚合物中，选择如下这些聚合物：
-ResomerRG 502(Boehringer Ingelheim)，它是50∶50D，L-PLAGA，
-ResomerRG 756(Boehringer Ingelheim)和Phusiline(Saint-Ismier)，它是75∶25 D，L-PLAGA。
对于5ml的溶剂体积，微粒的初始配剂使用4或10％(w/v)的聚合物有机溶液。采用磁力搅拌进行凝聚。使用微量移液管加入聚合物的非溶剂，一毫升一毫升地加入。一旦溶液出现混浊现象，采集样品并通过光学显微镜观测。在混浊现象出现一分钟之后，将凝聚介质滴加到200ml固化剂(水+Tween80或PVA)中。采用机械搅拌进行微粒的固化。在固化期间，通过光学显微镜进一步观测微粒。然后，在真空下过滤微粒，或如果它不能在真空下过滤(实际上是过滤器的立即堵塞或过长的过滤时间)，则在大气压下于滤纸上过滤。最后，就在过滤之后和冷冻干燥之后观测微粒。
通过光学显微镜观测到，无论制剂的阶段和聚合物的类型如何，采用NMP/乙醇/水+表面活性剂结合物获得的微粒是球形的，并且是光滑和均匀的。
在固化之后，对于所有制备的批次物在滤纸上并大气压下进行过滤。微粒的尺寸为30-50μm。也观测到许多直径大约为5μm的微粒。
·聚合物类型和它的浓度的影响
通过光学显微镜观测到，所有获得的微粒具有相同的外观。
在如下条件(表3)下，采用ResomerRG 502和ResomerRG 756，可以获得最好的收率。
表3
  聚合物类型   聚合物浓度(v/v)  固化剂类型   表面活性剂在固化剂中的浓度(v/v)   固化时间   凝聚期间的温度   固化期间的温度   生产收率
  RG 502   10％   PVA   0.5％   3h 30   环境   环境   23.8％
  RG 502   10％  Tween80   1％   3h 30   环境   ＜4℃   35.9％
  RG 756   4％  Tween80   1％   2h   环境   环境   49.0％
  RG 756   4％  Tween80   5％   2h   环境   环境   38.6％
·固化剂性质和固化时间的影响
在环境温度下，对于相同的聚合物50∶50PLAGA(RG 502)，固化剂的类型(水、水+Tween80、或水+PVA)，既对过滤没有影响，也对微粒生产收率没有影响，它保持在17.5-23.8％。
在环境温度下，对于相同的聚合物50∶50PLAGA(RG 502)，固化时间可以使生产收率增加大约10％。
·温度的影响
a)固化期间
对于50∶50PLAGA(RG 502)，低于4℃的温度下的固化可以使微粒的生产收率变成两倍：相对于17.5％变为35.9％。
b)凝聚期间
完全在低于4℃的温度下进行的操作，具有的最大生产收率为10.5％。
通过光学显微镜观测到N-甲基吡咯烷酮/乙醇/水+表面活性剂结合物可以导致具有满意外观的微粒的形成。
实施例5：含有孕酮或布地奈德(budesonide)的微球体
孕酮和布地奈德是溶于乙酸乙酯疏水性活性成分。
使用乙酸乙酯/2-丙醇/水+Tween80结合物，并且使用75∶25D，L-PLAGA(Phusis，Saint-Ismier)作为聚合物。
生产收率均大于90％。
获得的结果见表4。
表4
  批次   聚合物浓度(w/v)和质量AP   凝聚   固化  生产收率  颗粒尺寸(μm)
  加入非溶剂的方法   温度   搅拌   类型   表面活性剂浓度   体积   温度  时间   搅拌
  1   4％孕酮28.5mg(溶液)   200/200μl，在每次加入之间为1min   -4℃   机械300rpm   Tween80   10％   300ml+150ml+150ml(滤液(filtr.))+300ml   0.5℃  1h+30min+1h(过滤(filt.))+30min   机械500rpm  96.7％  28.0±12.5
  2   4％布地奈德30.1mg(溶液)   200/200μl，在每次加入之间为1min   -4℃   机械300rpm   Tween80   10％   300ml+150ml+150ml(滤液)+300ml   0.5℃  1h+30min+1h(过滤)+30min   机械500rpm  ＞99.9％  25.3±9.2
  3   4％布地奈德30.8mg(溶液)   200/200μl，在每次加入之间为1min   -4℃   机械300rpm   Tween80   10％   300ml+150ml+150ml(滤液)+300ml   0.5℃   1h+30min+1h(过滤)+30min   机械500rpm  ＞99.9％  20.8±8.7
  4   4％布地奈德29.8mg(溶液)   200/200μl，在每次加入之间为1min   -4℃   机械300rpm   Tween80   10％   300ml+150ml+150ml(滤液)+300ml   0.5℃   1h+30min+1h(过滤)+30min   机械500rpm  97.6％  22.5±9.4
*在真空下过滤，尼龙过滤器。
活性成分的收率和包囊程度见下表并按如下计算：
-Ttheo.＝[活性成分重量/(聚合物重量+活性成分重量)]×100，
-Texp.＝[活性成分重量/干燥微颗粒重量]×100。
它们可以计算包囊收率Y：
-Y＝[Texp./Ttheo.]×100
 采用75∶25PLAGA(Phusis)孕酮和布地奈德的包囊收率和程度
 批次   理论程度   试验程度   包囊收率   残余水分程度
 1(孕酮)   12.4％   8.2％   66.1％   11.9％
 2(孕酮)   13.1％   9.5％   72.5％   -
 3(布地奈德)   13.3％   8.0％   60.1％   -
 4(布地奈德)   13.0％   8.8％   67.7％   16.4％
通过光学显微镜观测，乙酸乙酯/2-丙醇/水+表面活性剂结合物可以导致具有满意外观微粒的形成。另一方面，采用这种溶剂/非溶剂配对物获得的微粒更脆，并且因此在环境温度和大气压下在露天中干燥，这样不会不可逆地聚集。生产收率接近100％。聚集是采用这种溶剂/非溶剂/固化剂结合物遇到的主要问题。通过改进制剂的各种参数，可以使聚集降低。凝聚进行的温度是特别关键的因素：当温度低于-4℃时，可以沉淀(set)聚合物并可以刚化微粒，从而使微粒变成个体化并不再粘结在一起。

Claims (33)

1.一种通过凝聚微囊包封活性成分的方法，该方法由如下步骤组成：
-在聚合物溶液中的活性成分在有机溶剂中的分散，形成分散体；
-聚合物的控制的去溶剂化或凝聚，所述的聚合物溶于含有所述活性成分的有机溶剂中，所述凝聚是通过加入非溶剂而诱导的并且表现为聚合物在活性成分表面的沉积，并且然后
-通过加入固化剂而固化聚合物沉积物，所述固化表现为覆盖所述活性成分的连续膜的形成，
其特征在于
-用于聚合物的溶剂是沸点为30℃-240℃、相对介电常数为4-60的非氯化有机溶剂，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、甲乙酮、乙酸和碳酸异丙烯酯及其混合物，
-非溶剂选自乙醇、2-丙醇、1，2-丙二醇、甘油或甲乙酮，
-固化剂选自水、含有1-4个碳原子的醇，及水和含有1-4个碳原子的醇的混合物，条件是固化剂是不同于非溶剂的醇。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于非溶剂和固化剂分别选自如下配对物：1，2-丙二醇和2-丙醇、甘油和1，2-丙二醇、甘油和2-丙醇、2-丙醇和1，2-丙二醇。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于聚合物是可生物降解聚合物，该聚合物的重均分子量为10,000-90,000g/mol，并且多分散度指数为1-3.5。
4.权利要求3的方法，其中的聚合物的重均分子量为15,000-50,000g/mol，并且多分散度指数为1.5-2.5。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于聚合物是乳酸聚合物或乳酸和乙醇酸的聚合物。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于聚合物是这样的乳酸和乙醇酸聚合物：重均分子量为15,000-25,000，多分散度指数为1-2，并且乙醇酸的百分比小于30％。
7.权利要求6的方法，其中的聚合物是这样的乳酸和乙醇酸聚合物：重均分子量等于17,500，多分散度指数为1.6，并且乙醇酸的百分比等于25％。
8.权利要求1或2所述的方法，其特征在于溶剂中聚合物的浓度为1-10w/v％。
9.权利要求8的方法，其特征在于溶剂中聚合物的浓度为4w/v％。
10.权利要求1或2所述的方法，其特征在于非溶剂/溶剂的体积比为1/2-1/1。
11.权利要求1或2所述的方法，其特征在于凝聚温度小于聚合物的玻璃化转变温度。
12.权利要求11的方法，其特征在于凝聚温度小于或等于25℃。
13.权利要求11的方法，其特征在于凝聚温度小于4℃。
14.权利要求11的方法，其特征在于凝聚温度等于-4℃。
15.权利要求1或2所述的方法，其特征在于固化剂还含有表面活性剂，固化剂中所述表面活性剂的浓度为0.1-10v/v％。
16.权利要求1或2所述的方法，其特征在于表面活性剂是脱水山梨醇酯或聚乙烯醇。
17.权利要求16的方法，其中的脱水山梨醇酯为聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯。
18.权利要求1或2所述的方法，其特征在于固化剂/溶剂体积比为5/1-180/1。
19.权利要求18的方法，其特征在于固化剂/溶剂体积比为15/1-120/1。
20.权利要求1或2所述的方法，其特征在于在搅拌下并在500-1500转/每分钟的速度下固化聚合物沉积物。
21.权利要求1或2所述的方法，其特征在于固化温度小于或等于25℃。
22.权利要求21的方法，其特征在于固化温度小于4℃。
23.权利要求21的方法，其特征在于固化温度小于或等于0.5℃。
24.权利要求1或2所述的方法，其特征在于通过超声分散活性成分以在聚合物溶液中形成分散体，并且在200-1000转/每分钟的速度下搅拌进行凝聚。
25.权利要求24的方法，所述搅拌为磁力搅拌或机械型搅拌。
26.权利要求1或2所述的方法，其特征在于活性成分的粒径为1-50微米。
27.权利要求26的方法，其特征在于活性成分的粒径为5μM-3μM。
28.权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂是N-甲基吡咯烷酮、非溶剂是乙醇并且固化剂是水。
29.权利要求1或2所述的方法，其特征在于溶剂是乙酸乙酯。
30.权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂是乙酸乙酯，非溶剂是2-丙醇并且固化剂是水。
31.权利要求30所述的方法，其特征在于聚合物是75∶25的乳酸和乙醇酸聚合物；从而其重均分子量为15,000-20,000，并且多分散度指数为1-2。
32.权利要求31的方法，其特征在于聚合物的重均分子量为17,500，并且多分散度指数为1.6。
33.权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂是乙酸，固化剂是水并且聚合物是50∶50的乳酸和乙醇酸聚合物。
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