KR20020046284A - 비염소화 유기용매에서 중합체의 코아세르베이션에 의해유효물질을 캡슐화하는 방법 - Google Patents
비염소화 유기용매에서 중합체의 코아세르베이션에 의해유효물질을 캡슐화하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 유효성분을 함유하는 유기용매에 용해된 중합체의 제어된 탈용매화 또는 코아세르베이션으로 구성되고, 상기 코아세르베이션은 상기 중합체가 유효성분의 표면에 침전되도록 하는 비용매를 첨가하고 경화제를 첨가하여 중합체 침전물을 경화시킴으로써 유도되고, 상기 경화제는 유효성분을 코팅하는 연속막의 형성을 일으키는 것을 특징으로 하는 코아세르베이션에 의한 유효성분의 미세캡슐화 방법에 관한 것이다. 본 발명은 용매가 에틸 아세테이트, N-메틸피롤리돈, 메틸에틸아세톤 및 아세트산으로부터 선택된 것임을 특징으로 한다. 비용매는 탄소수가 2 내지 5인 알콜인 것이 바람직하고, 경화제는 예를 들면 물, 탄소수가 4인 것을 포함하는 알콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
Description
미세캡슐화기술은 배합금기의 화학물질을 분리하고, 액체를 분말로 전환하고, 유효성분의 생체이용성을 향상시키고, 일부 화합물의 불쾌한 맛이나 냄새를 차폐하고, 지속배출 약제형태를 제조하는데 통상적으로 사용된다.
지속배출 약제형태는 피하 또는 근육내에 투여될 수 있고, 치료될 기관에 인접하거나 혈류 속에서 직접 발견될 수 있으며, 그러한 생분해성 중합체는 이러한 조성물의 일부를 형성하도록 선택된다.
생분해성 중합체를 기본으로 하는 지속배출 시스템은 수술에 의해 제거하지 않고도 비경구적으로 투여될 수 있는데, 이는 생분해성 중합체가 체내에서 자연경로를 통해 제거되는 대사산물로 전환될 수 있기 때문이다. 유효성분은 유효성분의 확산 및 중합체의 분해과정에 의해 조절되는 동역학에 따라 배출된다. 또한, 투여빈도가 적어지기 때문에 치료에 대한 환자의 협조가 향상된다.
유효성분의 캡슐화에 흔히 사용되는 생분해성 중합체 중에는 폴리(α-하이드록시 산), 특히 폴리락트산(PLAs)과 폴리락트산-글리콜산(PLAGAs), 폴리-ε-카프로락톤, 폴리오르소에스테르, 예를 들면, Chronomer와 Alzamer, 폴리무수물, 특히 세바스산과 (카르복시페녹시)프로판의 공중합체, 및 생분해성 천연 폴리펩티드와 중합체, 예를 들면, 알부민, 우혈청알부민, 콜라겐 및 키토산이 있다.
미세캡슐화기술에는 2가지 주된 형태가 있다:
- 분무-냉각, 압출(공압출/구상화), 겔화, 정제(prilling) 및 임계초과용액의 침전(RESS)과 같은 무용매기술, 및
- 분무, 코아세르베이션, 에멀젼-증발, 에멀젼-추출 및 물/오일/물 이중 에멀젼으로 시작하는 이의 변형체.
지속배출 약제형태를 수성매질과 오래 접촉시키면 유기매질에 주로 용해되는 다소 소수성인 중합체를 사용할 수 있다. 그러나, 제어된 배출시스템을 기초로 한 생분해성 중합체는 잠재적 독성이 낮은 용매(ICH 표준에 따른 카테고리 3 용매)에 잘 용해되지 않는다.
따라서, 표준 미세캡슐화 기술(코아세르베이션 및 에멀젼-증발)은 반드시 중합체용 용매로서 디클로로메탄(ICH 표준에 따른 카테고리 2 용매)와 같은 염소화 용매를 사용한다. 그러나, 염소화 용매는 신경독성이 있는 것으로 알려져 있다. 최종 산물에서 디클로로메탄의 허용잔류수준은 표준 ICH4에 따르면 600ppm이다.
어떤 미세캡슐화기술이 사용되어도, 얻어진 미세입자는 잔류량의 용매를 함유한다. 따라서, 염소화 용매를 포함하지 않는 신규한 미세캡슐화방법을 개발할 필요성이 있어 보인다. 이 문제를 해결하기 위한 2가지 주된 해결방법이 있다.
염소화 용매없이 캡슐화를 이루기 위한 한가지 해결방법은 용매를 사용하지 않는 방법에 기초하지만, 이들 방법에 따르면 일부 중합체는 사용될 수 없다. 또한, 이들 방법에 의해 얻어진 입자의 특성은 장기치료의 요건을 반드시 충족시키는 것은 아니다.
다른 해결방법은 염소화 용매를 비독성 용매로 대체하는 것으로 구성된다. 염소화 용매를 사용하는 미세캡슐화 방법은 널리 연구되고 변형방법들도 공지되어 있다. 그러나, 염소화 용매를 비염소화 용매로 대체하면 제제의 다양한 성분들 간의 물리화학적 상호작용을 변경한다. 대체용매 중의 생분해성 중합체의 반응은 염소화 용매에서와 다르다. 따라서, 폴리(L-락티드) 및 폴리(D,L-락티드)는 에틸 아세테이트 또는 아세톤에 불용성이고, 어떤 중합체도 그러나 독성이 낮아 선호되는 용매인 에탄올에 용해되지 않는다.
본 발명은 코아세르베이션에 의해 유효성분을 미세캡슐화하는 방법에 관한 것으로, 특히 지속배출 약제형태를 제조하는데 사용되는 것에 관한 것이다.
본 발명은 어떤 염소화 용매도 사용하지 않는 코아세르베이션에 의한 미세캡슐화의 방법을 제안한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 비용매의 추가에 의한 코아세르베이션 방법에 관한 것이다. 비용매의 추가에 의한 코아세르베이션은 3가지 혼합가능용매의 사용을 필요로 한다: 이들 3가지 용매 중 1가지는 중합체용 용매이고 다른 2가지는 중합체용 비용매이다.
코아세르베이션의 원리는 비용매 또는 중합체-코아세르베이팅제를 추가함으로써 유도되는, 일반적으로 미립자 형태인 유효성분을 함유하는 유기용매에 용해된중합체의 제어된 탈용매화에 기초한다. 유기용매 중의 중합체의 용해도는 낮아지고, 2가지 혼합되지 않는 상을 형성한다:코아세르베이트는 유효성분의 표면에 침전된다. 경화제를 첨가하면 유효성분 주위에 연속 중합체 막을 형성할 수 있다.
유효성분 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 유효성분은 처음에는 중합체용 용매에 용해될 수 있다. 이 경우, 코아세르베이팅제가 첨가될 때 미립자 형태로 재침전되거나, 코아세르베이션에서 유래한 중합체입자 내의 균질고형용액을 형성할 수 있다.
각각의 조합에 대해 중합체/용매/코아세르베이팅제 상호작용을 연구하여 상 다이아그램을 만들어 효율적인 캡슐화에 필요한 이상적인 중합체/용매/코아세르베이팅제 비율을 정할 수 있다. 그러나, 유효성분의 캡슐화를 예상하기는 어려운데, 이는 중합체, 용매 및 코아세르베이팅제 사이의 분자상호작용과 관련한, 계면특성이 코아세르베이트의 조성에 따라 계속 변화하기 때문이다(Thomassin C., Merkle H.P., Gander B.A., Physico-chemical parameters governing protein microencapsulation into biodegradable polyester by coacervation, Int. J. Pharm., 1997, 147, 173-186).
코아세르베이션기술의 주된 문제점은 입자들이 응집할 수 있다는 것이다. 이를 해결하기 위한 시도로, 저자들은 경화단계에서 반드시 시스템의 온도를 낮출 것을 제안하였다. 그러면 벽들은 부착을 방지하기에 충분하도록 고형이 된다. 클로로플루오로카본(CFCs)의 사용이나 온도의 감소와 같은 해결방법은 산업적 규모로 전환할 수 없다. 한편, 실리콘오일을 사용하면 그 점성때문에 시스템을 안정화시킬수 있다(Ruiz J.M., Tissier B., Benoit J.P., Microencapsulation of peptide: a study of the phase separation of poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid) copolymers 50/50 by silicon oil, Int. J. Pharm., 1989, 49, 69-77).
용매의 고잔류함량에도 불구하고, 코아세르베이션 기술은 부서지기 쉬운 유효성분, 특히 비수성 매질 중의 수용성 유효성분의 캡슐화를 위해 선택된 기술로 남아 있다.
용매/코아세르베이팅제/경화제 조합은 다양한 기준에 의해 선택할 수 있다:
- 용매는 중합체를 용해시켜야만 한다; 이 방법은 중합체용 용매에 용해될 수 있는 유효성분도 사용할 수 있지만, 유효성분은 용해시키지 않는 것이 바람직하다;
- 코아세르베이팅제는 중합체용 용매와 혼합가능해야 한다. 이것은 중합체용 용매가 아니어야 하는데, 그렇지 않으면 중합체를 용매에서 코아세르베이팅제로 단순히 옮기게 될 것이다. 또한, 캡슐화 손실을 제한하기 위하여 유효성분을 용해시키지 않아야 한다.
- 경화제는 추출을 촉진하기 위하여 중합체용 용매와 일부 혼합가능해야 한다. 이것은 중합체나 유효성분 중 하나를 용해시키지 않아야 하는데, 그렇지 않으면 캡슐화수율은 크게 감소할 것이다.
종래기술에서, 코아세르베이션기술은 중합체용 용매로 디클로로메탄이나 클로로포름을, 코아세르베이팅제로 실리콘오일을, 경화제로 헵탄을 사용하고 있다.
본 발명은
- 유효성분을 함유하는 유기용매에 용해된 중합체의 제어된 탈용매화 또는 코아세르베이션하는 단계(상기 코아세르베이션은 비용매의 첨가에 의해 유도되고 상기 유효성분의 표면에 중합체가 침전됨으로써 나타남), 및 이어서
- 경화제를 첨가하여 중합체 침전물을 경화시키는 단계(상기 경화는 상기 유효성분을 코팅하는 연속막의 형성에 의해 나타남)로 구성되고,
- 중합체용 용매는 30℃ 내지 240℃의 끓는 점과 4 내지 60의 상대유전율을 가지고, 바람직하게는 에틸 아세테이트, N-메틸피롤리돈, 메틸 에틸 케톤, 아세트산 및 프로필렌 카보네이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 비염소화 유기용매이고,
- 비용매는 탄소수가 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수가 2 또는 3인 알콜 또는 케톤, 특히 에탄올(ε=24), 2-프로판올(ε=18), 1,2-프로판디올(ε 18 내지 24) 및 글리세롤(ε=40), 또는 메틸 에틸 케톤(ε=18)이며,
- 경화제는 물, 경화제가 비용매와 다른 알콜인 것을 조건으로 탄소수 1 내지 4인 알콜류, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 코아세르베이션에 의해 유효성분을 미세캡슐화하는 방법에 관한 것이다.
N-메틸피롤리돈은 디클로로메탄과 같이 카테고리 2에 속하지만, 이것의 한계농도는 상당히 높다(디클로로메탄의 600ppm에 비하여 4840ppm).
비용매와 경화제는 각각 다음 쌍에서 선택되는 것이 바람직하다: 1,2-프로판디올과 2-프로판올, 글리세롤과 1,2-프로판디올, 글리세롤과 2-프로판올, 2-프로판올과 1,2-프로판디올.
바람직한 일실시형태에 따르면, 중합체는 중량평균분자량(Mw)이 10,000 내지 90,000g/mol, 바람직하게는 15,000 내지 50,000g/mol이고, 다분산성지수(Ip)가 1 내지 3.5, 바람직하게는 1.5 내지 2.5인 생분해성 중합체이다.
일부 다른 추가 특성은 하기 본 발명의 다양한 바람직한 실시형태에서 나타낼 것이다.
이러한 추가특성에 따르면, 중합체는 락트산 중합체(PLA) 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체(PLAGA)이다.
중합체는 Mw가 15,000 내지 20,000g/mol, 바람직하게는 17,500이고, Ip가 1 내지 2, 바람직하게는 1.6이며, 글리콜산의 비율이 30% 이하, 바람직하게는 25%인 PLAGA이다.
용매 중의 중합체 농도는 1% 내지 10%(w/v)이고, 바람직하게는 약 4%(w/v)이다.
비용매/용매 부피비는 1/2 내지 1/1이다.
코아세르베이션 온도는 중합체의 유리전이온도 이하이고, 바람직하게는 25℃ 이하이며, 바람직하게는 4℃이하이고, 더 바람직하게는 -4℃이하이다.
비용매는 200㎕ 내지 1㎖의 연속투여량으로 첨가된다.
코아세르베이션은 200 내지 1000rpm의 속도로 교반, 예를 들면 자기 교반하면서 행한다.
경화제는 계면활성제를 포함하며, 경화제 중의 상기 계면활성제의 농도는 0.5% 내지 10%(v/v)이다.
계면활성제는 Tween80과 같은 소르비탄 에스테르, 또는 폴리비닐 알콜이다.
경화제/용매 부피비는 5/1 내지 180/1이고, 바람직하게는 15/1 내지 120/1이다.
미세구체는 500 내지 1500rpm의 속도로 교반, 예를 들면 자기 교반하면서 경화시킨다.
경화온도는 25℃ 이하이고, 바람직하게는 4℃이하이며, 더 바람직하게는 0.5℃이하이다.
경화제는 여러부분에 첨가되고, 바람직하게는 4부분 이상에 첨가된다.
경화는 2 내지 4시간 동안 지속한다.
경화 후 얻어진 미세입자는 Millipore시스템을 통하거나 원심분리에 의하거나 홈 종이를 통해 여과된다.
유효성분이 중합체용 용액에서 분산액을 형성할 때, 용매와 비용매는 유효성분을 안정화시키기에 충분히 높은 점성을 가진다.
유효성분의 입자크기는 1 내지 50미크론이고, 바람직하게는 5㎛ 내지 30㎛이다.
바람직한 일실시형태에 따르면, 용매는 N-메틸피롤리돈이고, 비용매는 에탄올이며, 경화제는 물이다.
바람직한 다른 실시형태에 따르면, 용매는 에틸 아세테이트이고, 비용매는 2-프로판올이며, 경화제는 물이다. 중합체는 Mw가 15,000 내지 20,000, 바람직하게는 17,500이고 Ip가 1 내지 2, 바람직하게는 1.6인 75:25 PLAGA이다.
바람직한 제3실시형태에 따르면, 용매는 아세트산이고, 경화제는 물이며, 중합체는 50:50 PLAGA이다.
본 발명에서, 유효성분이 중합체용 용매에 불용성이면, 현탁액이나 에멀젼이 만들어진다.
현탁액을 제조하기 위해서는, 유효성분을 모르타르를 사용하여 분쇄하여 용매 중의 현탁액에 넣는다. 현탁액은 자기 교반에 의해 균질화될 수 있다: 코아세르베이션은 자기 교반과 함께 행해질 수도 있다. 현탁액은 가변속도로 기계 교반(impeller stirrer, Heidolph RGL500, Prolabo, Paris, France)을 하거나 Ultra-TurraxT25 혼합기(Prolabo, Paris, France)를 사용하여 균질화될 수도 있다. 후자의 2경우에, 코아세르베이션은 기계 교반과 함께 행해진다.
유효성분을 중합체 용액에 분산시키는 것은 통상적으로 초음파교반을 사용하여 행해질 수 있다.
유효성분이 수용성인 경우, 에멀젼을 제조하기 위하여, 유효성분을 물에 용해시키고, 기계교반을 하면서 중합체의 물/용매 에멀젼을 제조한다. 코아세르베이션은 기계 교반과 함께 일어난다. 유효성분이 중합체용 용매 중에 용해될 수 이ㅆ으면, 코아세르베이션은 기계교반과 함께 행해진다.
본 발명에서, 중합체는 유효성분의 캡슐화에 흔히 사용되는 생분해성 중합체이고, 바람직하게는 PLA 또는 PLAGA이며, 더 바람직하게는 중량평균 분자량(Mw) 10,000 내지 90,000이고, 수평균 분자량(Mn)이 4000 내지 40,000이며, 다분산성 지수(Ip)가 1 내지 3.5이고, 글리콜리드의 비율이 10 내지 60%인 PLAGA이다. 15,000g/mol 이상의 고중량평균분자량을 가진 중합체가 바람직할 것인데, 이는 코아세르베이트 상의 부피를 증가시킴으로써 제조수율을 증가시킬 수 있기 때문이다. 낮은 다분산성 지수(Ip≤2.6)를 가진 중합체도 바람직할 것인데, 이는 저분자량의 분획이 용액 중에 남아 있어 수율의 감소를 일으키거나, 이들의 표면에 달라붙어 미세입자의 응집을 일으키기 때문이다.
PLAGA는 예를 들면, ResomerRG 502(Boehringer Ingelheim, Mw = 14,300g/mol), ResomerRG 756 (Mw 89,800g/mol, Mn = 35,200g/mol, Ip 2.6, 25% 글리콜라이드), ResomerRG 858 (Mw 87,000g/mol, Mn = 22,000g/mol, Ip 3.9, 15% 글리콜라이드), Phusis사제 Phusiline(Mw = 17,500g/mol, Mn = 10,940g/mol, Ip 1.6, 25% 글리콜리드)이다.
용매 중의 중합체 농도는 매질의 점성을 증가시키기에 충분해야 하는데, 이는 분산된 코아세르베이트 방울을 안정화시키고 이들의 응집을 제한하며, 한편, 크기가 작은 미세입자의 형성을 감소시킬 수 있게 한다.
중합체 농도는 1 내지 10%(w/v)가 바람직하고, 약 4%(w/v)가 더 바람직하다.
용매와 비용매의 점성은 코아세르베이트 방울을 안정화시키는데 충분해야 한다.
첨가되는 비용매의 부피는 시스템에 안정성의 창을 가져오고 안정한 코아세르베이트를 얻도록 정해진다. 그러나, 비용매의 부피는 중합체 유기용액의 현탁액중의 유효성분 결정의 농도에 따라 결정된다.
과량의 비용매를 추가하면 미세입자 벽의 경화를 촉진시키고, 이들의 응집을 방지하며, 용매의 추출을 향상시킬 수 있다.
비용매의 추가속도는 다수의 아주 작은 미세입자, 즉 1 내지 2㎛ 크기의 작은 미세입자가 형성되는 것을 방지하도록 충분히 낮아야 한다. 또한, 상분리가 느릴수록 미세입자의 입자크기 분포가 균일하고 미세입자의 표면이 더 매끈하다. 비용매는 200㎕ 내지 1㎖의 투여량으로 서서히 추가하고, 각 투여 사이에 1분 이상 기다리는 것이 바람직하다.
코아세르베이션단계동안 교반속도를 감소시키면, 코아세르베이트 방울의 크기가 증가하여 최종 미세입자의 크기가 증가한다. 그러나, 시스템에 따라 변하는 한계속도 이하에서, 코아세르베이트의 침전 동역학은 너무 느리고 및/또는 코아세스베이트 방울은 너무 크고 충분히 안정하지 않다. 때로는 200rpm 내지 1000rpm의 기계 또는 자기교반이 우수한 결과를 나타낸다.
온도는 코아세르베이션의 필수 파라미터이다: 상기 온도는 중합체의 유리전이 온도 이하이여야 한다. 온도가 낮을수록 매질은 더 점성을 띠게 되고 더 적은 미세입자가 응집하기 쉽다.
이상적인 경화제는 유효성분나 중합체 중 하나를 용해시키지 않아야 한다. 이는 중합체용 용매를 쉽게 추출할 수 있게 한다. 사용되는 경화제는 계면활성제나 알콜이 선택적으로 보충된 물이다. 물은 중합체용 용매가 쉽게 추출되도록 하는 것이 바람직하다. 또한, 싸고 용리액의 재가공이 필요하지 않은 것이 바람직하다. 그러나, 물은 수용성 유효성분의 경우 이상적인 경화제가 아닌데, 이는 어떤 지속적인 접촉이 유효성분의 확산을 일으켜 캡슐화의 정도가 낮아지기 때문이다.
경화되는 동안 캡슐화된 유효성분이 친수성인 경우, 물에 쉽게 용해되어 미세입자 속으로 투과하고, 입자밖으로 역확산할 수 있다. 저온에서 작업함으로써, 확산현상이 감소되고, 따라서 수상에 대한 유효성분의 손실이 감소되고 캡슐화 수율이 향상된다.
유효성분의 확산을 감소시키기 위해 다른 가능성도 생각할 수 있다; 예를 들면 미세구체를 추출하기 위하여, 중합체용 용매에 대해 강한 친화성을 가진 다른 용매와 물을 조합하거나, 전해질이나 값이 싼 경우 유효성분자체를 사용하여 외부상을 포화시키는 것. 따라서, 사용되는 물의 부피는 감소되고 물과의 접촉은 약해진다.
계면활성제나 알콜은 균질 분산액을 형성하도록 미세입자의 자기응집을 제한할 수 있다. 이들은 그들의 무해성을 기준으로 선택되었다. 계면활성제는 Tween80과 Tween20(친수성 계면활성제) 등 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르와 같은 주사용 제제에서 흔히 사용되는 것으로부터 선택된다.
Montanox80(폴리에틸렌화된 소르비탄 모노올레산염)은 오일/물 형태의 에멀젼의 조성물에 사용될 수 있는 친수성 에멀젼화제이다.
Montan80(소르비탄 올레산염)은 친지방성 계면활성제 영역에서 이의 등가물이다. SolutolHS 15(폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시 스테아레이트)는 주사용액에 사용되는 친수성 특성의 비이온성 계면활성제이다.
SynperonicPE/F 68 (Poloxamer 188)은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 복(bock) 공중합체이다.
마지막으로 폴리비닐 알콜은 2가지 다른 등급으로 사용된다: Mowiol4/88과 Rhodoviol4/125.
경화제의 부피는 중간물에 기초한다. 이는 미세구체용 용매를 신속하게 제거하기에 충분해야 하지만, 미세구체로부터 유효성분이 확산하는 것을 제한해야 할 것이다. 그 부피는 외부상 중의 용매의 용해도기준으로부터 결정되어, 경화제 중의 용매의 최종농도는 외부상 중의 용매의 포화농도보다 낮다. 용매를 신속하게 제거함으로써, 중합체 배리어가 형성됨으로써 유효성분의 확산이 차단된다. 또한, 미세구체는 경화될 것이고 따라서 응집이 방해될 것이다.
일정한 간격으로 서서히 첨가되는 경화제의 부피가 증가하면 미세입자용 용매를 더 잘 추출할 수 있다.
용매 부피에 대한 경화제 부피의 비는 5/1 내지 180/1이고 바람직하게는 15/1 내지 120/1이다.
중합체용 용매로서 아세트산이나 N-메틸피롤리돈을 사용한 조합은 고형 미세구체를 얻는데 경화제를 거의 필요로 하지 않아, 이 경우 용매부피에 대한 경화제 부피의 비는 약 5/1이 바람직하다.
미세입자를 건조시키는 방법은 미세구체의 강도, 크기 및 처리되는 부피에따라 결정된다.
건조 후 미세입자가 응집하는 경향은 이들의 수화정도와 용매의 잔류량에 따라 결정된다.
야외에서 건조시키는 것으로 충분하지 않다면, 미세입자가 진공을 견딜수 있다면, 진공 하에 두거나 및/또는 온도를 증가시켜 건조가 완료되도록 할 수 있다. 그러나, 건조속도와 온도가 너무 높지 않도록 해서 미세입자의 응집을 억제할 수 있도록 해야 한다.
중합체용 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 조합의 경우, 미세구체로부터 분리하는 방법을 선택하는 문제가 생긴다. 보다 구체적으로, 경화제 중에서 1시간 동안 교반한 후 미세구체는 용매로 채워진다. 다공성 0.5㎛의 필터를 통해 Millipore시스템에서 여과하면 재분산하기 어려운 고형 케이크가 생긴다. 또한, 필터는 미세구체로 빨리 막혀 변형될 수 있다. 용액 분취액에 대해 원심분리에 의한 분리를 한 결과 원하는 결과가 나타나지 않았다. 이 경우, 미세구체는 비교적 낮은 원심분리 속도에서도 응집하여 재분산될 수 없는 펠렛을 형성한다. 홈 필터지를 사용한 다른 여과기술도 해결방법이 되는 것으로 밝혀졌다. 이 방법은 큰 여과 표면의 장점을 가지고 대기압에서 행해진다. 그러나, 최소 크기의 미세구체는 구멍 속으로 쉽게 흡수되어 서서히 필터를 막게 되기 쉽다. 모든 미세구체를 회수하는 것도 어렵다. 건조와 관련해서는, 이것은 압축대기의 흐름과 함께 행해지고 미세구체는 순환 공기 중에 남는다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 중합체용 용매는 에틸 아세테이트이고, 비용매는 2-프로판올이며, 경화제는 물/계면활성제 혼합물, 선택적으로 물/계면활성제/알콜 혼합물이다.
이 실시형태에서, 중합체는 75:25 PLAGA인 것이 바람직하다. 중합체 농도는 1 내지 5%(w/v)이고, 바람직하게는 약 4%(w/v)이다. 코아세르베이션은 주위온도에서, 바람직하게는 4℃이하, 더 바람직하게는 -4℃ 이하에서 기계 교반, 바람직하게는 300rpm에서의 기계 교반과 함께 행해진다.
계면활성제 농도는 1 내지 10%(v/v)이다. 계면활성제는 Tween80이다. 알콜이 물과 조합되는 경우, 계면활성제 농도는 대략 1 내지 10%로 설정되고 알콜농도는 대략 2.5 내지 5%로 설정된다. 알콜은 2-프로판올 또는 1,2-프로판디올이 바람직하다. 경화제의 수용액은 4부분 이상에 첨가된다. 경화작용은 2시간 30분 내지 4시간 동안 지속되고, 주위온도, 바람직하게는 4℃ 이하의 온도, 더 바람직하게는 0.5℃ 이하에서, 기계 교반(500rpm)과 함께 행해진다.
비용매/용매 부피비는 1/2이다.
경화제/용매 부피비는 120/1이다.
경화온도가 낮을 수록 경화작용이 짧을 것이다. 따라서, 온도가 4℃ 이하인 경우 4시간 동안 지속하면 충분하다. 지속시간은 온도가 0.5℃인 경우 2시간 30분까지 낮아진다.
다른 실시형태에 따르면, 용매는 N-메틸피롤리돈이고, 비용매는 에탄올이며, 경화제는 물/계면활성제 혼합물이다. 중합체 농도는 4 내지 10%(w/v)이다. 코아세르베이션과 경화작용은 주위온도에서 자기교반과 함께 행해진다. 계면활성제 농도는 0.5 내지 10%(v/v)이다. 경화시간은 2 내지 4시간이다. 경화제/용매 부피비는 40/1이다. 중합체는 Resomer RG502 또는 Resomer RG756이 바람직하다.
본 발명을 그 범위를 한정하지 않는 하기 실시예로 설명한다.
실시예 1
: 중합체/용매/코아세르베이팅제/경화제 조합의 평가
본 연구에서, 폴리(α-하이드록시산)을 평가하였다. L-과 D-락티드와 글리콜리드의 비율이 가변적인 락트산과 글리콜산의 3가지 공중합체를 사용하였다. 이들은 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)사의 하기 중합체이다:
- 25% L-락티드, 25% D-락티드 및 50% 글리콜리드로 구성된, ResomerRG 502 (Mw = 14,300g/mol, Mn = 6900g/mol)
- 37.5% L-락티드, 37.5% D-락티드 및 25% 글리콜리드로 구성된, ResomerRG 756 (Mw = 89,800g/mol, Mn = 35,200g/mol)
- 42.5% L-락티드, 42.5% D-락티드 및 15% 글리콜리드로 구성된, ResomerRG 858 (Mw = 87,000g/mol, Mn = 22,000g/mol).
각 중합체용 용매에 대하여, 최소 독성 용매를 선택하였다. 이들은 ICH 가이드라인의 분류에 의해 정의된 카테고리 2 또는 3의 용매에 속한다.
연구된 3가지 중합체용 용매/비용매 쌍의 혼합가능성을 확인하였다. 이와 유사하게, 중합체용 비용매는 이들은 낮은 독성에 대해 선택하였다.
용매/비용매/경화제 조합의 스크리닝은 1 또는 4%(N-메틸피롤리돈과 50:50PLAGA에 대해서만)(w/v)의 적은 부피의 중합체 유기용액에 대해 신틸레이션 플라스크에서 행하였고, 5㎖의 중합체 유기용액을 신틸레이션 플라스크에 두었다. 그 다음에 교반하면 지속되고 코아세르베이트 형성의 특징인 탁도가 얻어질 때까지 코아세트베이팅제를 첨가한다, 코아세르베이트는 이 단계에서 광학현미경에 의해 관찰된다. 다음으로, 이 혼합물 1㎖를 10㎖ 계면활성제 수용액에 붓는다. 미세구체의 존재 또는 부재는 광학현미경으로 관찰한다.
a) 50:50 PLAGA (Resomer
RG 502)를 사용한 코아세르베이션 시험
50:50 PLAGA가 용해될 수 있는 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에틸 락테이트, N-메틸피롤리돈 및 프로필렌 카보네이트이다. 50:50 PLAGA는 톨루엔, 2-프로판올, 글리세롤, 디옥틸 아디페이트, 1,2-프로판디올, 자일렌, 디에틸 카보네이트 및 메틸 에틸 케톤에는 불용성이다.
코아세르베이트와 미세구체의 형성을 관찰하기 위한 조합은 다음과 같다:
- 에틸 아세테이트/2-프로판올/물 + Tween80,
- 아세트산/1,2-프로판디올 또는 2-프로판올/물 + Tween80,
- N-메틸피롤리돈/에탄올/물 + Tween80 또는 2-프로판올,
- N-메틸피롤리돈/메틸 에틸 케톤 또는 2-프로판올/물 + Tween80,
- 선택적으로 Tween80, 에탄올 또는 NaCl을 가진 프로필렌 카보네이트/2-프로판올/물.
아세트산은 물이 경화제로 사용된다면, 중합체용 용매로 사용되어 코아세르베이트와 정확하게 개별화된 미세구체를 형성할 수 있다. 사실상, 코아세르베이트 방울은 아세트산/2-프로판올 조합 중에서 형성되지만, 경화제로서 메틸 에틸 케톤 또는 1,2-프로판디올의 존재 하에서, 코아세르베이트 방울은 그 구형의 형태를 유지하지 못하고 중합체 덩어리가 형성된다.
에틸 아세테이트/2-프로판올/물 + Tween80 조합은 N-메틸피롤리돈/에탄올/물 + Tween80 조합에서와 같이 우수한 결과를 나타낸다. 이 연구는 경화제를 조사함으로써 완료되었다. 1,2-프로판디올과 2-프로판올이 우수한 후보로 밝혀졌다. 그러나, 2-프로판올의 존재하에서 보다 1,2-프로판디올을 사용하면 용매를 추출하는 능력이 감소됨을 알 수 있다.
프로필렌 카보네이트는 그 독성이 낮고 물에 부분적으로 용해되기 때문에 우수한 용매이다. 프로필렌 카보네이트/2-프로판올 조합은 외부상을 용매를 대체하거나 적어도, 외부상 내에 전해질을 첨가하거나 물과 용매를 혼합함으로써 유효성분의 확산을 제한할 가능성이 있기 때문에 물과 함께 적용할 수 있다.
b) 75:25 PLAGA (Resomer
RG 756)을 사용한 코아세르베이션 시험
75:25 PLAGA가 용해될 수 있는 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 메틸 에틸 케톤 및 N-메틸피롤리돈이다.
75:25 PLAGA는 톨루엔, 2-프로판올, 글리세롤, 1,2-프로판디올, 프로필렌 카보네이트, 디옥틸 아디페이트 및 트리에틸 시트레이트에는 불용성이다.
최상의 결과를 나타내는 2가지 용매는 아세트산과 에틸 아세테이트이다. 따라서, 본 연구는 아세트산/글리세롤과 아세트산/1,2-프로판디올 조합 및 에틸 아세테이트/2-프로판올과 에틸 아세테이트/1,2-프로판디올 쌍을 평가하는데 촛점을 맞추었다.
개별화된 미세구체의 형성을 관찰하기 위한 조합은 다음과 같다:
- 에틸 아세테이트/1,2-프로판디올/물 + Tween80 또는 2-프로판올,
- 아세트산/글리세롤 또는 1,2-프로판디올/물 + Tween80.
c) 85:15 PLAGA (Resomer
RG 858)을 사용한 코아세르베이션 시험
85:15 PLAGA가 용해될 수 있는 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산, 디메틸포름아미드, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 메틸 에틸 케톤, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 및 트리에틸 시트레이트이다. 85:15 PLAGA는 2-프로판올, 글리세롤, 1,2-프로판디올, 디옥틸 아디페이트 및 자일렌에는 불용성이다.
코아세르베이트와 미세구체의 형성이 관찰되는 조합은 다음과 같다:
- 에틸 아세테이트/2-프로판올 또는 1,2-프로판디올/물 + Tween80,
- 에틸 아세테이트/2-프로판올/1,2-프로판디올,
- 에틸 아세테이트/1,2-프로판디올/2-프로판올,
-아세트산/글리세롤(물 + Tween80) 또는 1,2-프로판디올 또는 2-프로판올,
- 아세트산 또는 메틸 에틸 케톤/1,2-프로판디올/물 + Tween80,
- 아세트산/2-프로판올/1,2-프로판디올,
- N-메틸피롤리돈 또는 메틸 에틸 케톤/2-프로판올/물 + Tween80,
- 메틸 에틸 케톤/1,2-프로판디올/2-프로판올.
실시예 2
: 코아세르베이션 파라미터를 변화시킴으로써, 유효성분을 함유하지 않는 미세구체 제조
제1단계에서, 원하는 크기의 입자를 제조하기 위하여, 유효성분 없이 미세구체를 제조하도록 작용조건을 설정하였다. 첨가되는 코아세르베이팅제의 부파, 경화제의 부피, 교반의 형태와 속도, 및 미세구체를 모으는 방법 등 다양한 인자들의 효과를 연구하였다.
중합체를 50㎖의 유기용매(비커 No. 1)에 용해시켜 1% 용액(w/v)을 얻는다. 용매가 N-메틸피롤리돈인 경우 중합체 농도는 4%(w/v)이다. 교반하면서, 안정하고 가시적인 코아세르베이트가 얻어질 때까지 코아세르베이팅제를 첨가한다. 그 다음에 혼합물을 교반하면서, 계면활성제(비커 No. 2)가 보충된 경화제 용액 속으로 붓는다. 그 다음에 여과에 의해 미세구체를 회수한다. 시험된 조합은 실시예 1에서 선택된 조합들이다.
a) 50:50 PLAGA (Resomer
RG 502)
선택된 각 조합에 대응하는 다양한 프로토콜을 표 1에 요약한다.
| 50:50 PLAGA에 기초한, 유효성분을 함유하지 않은 미세구체 제제에 대해 정의된 절차 | ||||||||
| 용매/비용매조합(경화제로서 물+계면활성제 사용) | 비용매의부피 | 교반비커 1 | 속도비커 1 | 교반비커 1 | 속도비커 1 | 경화제의부피 | 여과방법 | 미세구체의크기 |
| 에틸아세테이트/2-프로판올 | 9㎖ | 자기 | 500rpm | 자기 | 700rpm | 750㎖ | 홈필터 | 40㎛ |
| 아세트산/1,2-프로판디올 | 16㎖ | 초음파 | 자기 | 1100rpm | 250㎖ | 홈필터 | 24㎛ | |
| 아세트산/2-프로판올 | 16㎖ | 초음파 | 자기 | 1400rpm | 250㎖ | 홈필터 | 67㎛ | |
| N-메틸피롤리돈/에탄올 | 31㎖ | 기계 | 200rpm | 자기 | 1000rpm | 1000㎖ | 원심분리 | 31㎛ |
| N-메틸피롤리돈/2-프로판올 | 40㎖ | 자기 | 300rpm | 자기 | 1000rpm | 500㎖ | 홈필터 | 70㎛ |
b) 75:25 PLAGA (Resomer
RG 756)에 적용
용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 표 2에 기재한 조건 하에서 미세구체를 얻는다. 에틸 아세테이트/1,2-프로판디올/물 + Montanox80 또는 Tween80 조합에 대해 3가지 교반가능성이 있다: 초음파, 기계 패들 교반 및 자기교반에 의한 교반. 이들 방법 중 하나를 선택하면 미세구체의 형태나 크기에서 별 차이가 없다.
| 70:25 PLAGA에 기초한, 유효성분을 함유하지 않은 미세구체 제제에 대해 정의된 절차 | ||||||||
| 용매/비용매조합(경화제로서 물+계면활성제 사용) | 비용매의부피 | 교반비커 1 | 속도비커 1 | 교반비커 1 | 속도비커 1 | 경화제의부피 | 여과방법 | 미세구체의크기 |
| 에틸아세테이트/1,2-프로판디올 | 15㎖ | 초음파 | 자기 | 1100rpm | 750㎖ | 세로홈필터 | 20㎛ | |
| 에틸아세테이트/1,2-프로판디올 | 15㎖ | 기계 | 400rpm | 자기 | 1100rpm | 750㎖ | 세로홈필터 | 25㎛ |
| 에틸아세테이트/2-프로판올 | 16㎖ | 자기 | 900rpm | 자기 | 110rpm | 800㎖ | 세로홈필터 | 32㎛ |
실시예 3
: 유효성분로서 5-플루오로우라실(5-FU)을 함유하는 미세구체의 제조
코아세르베이트를 관찰할 수 있는 실시예 1 a)와 b)의 조합을 사용하여 시험을 한다.
a) 코아세르베이션에 대한 유효성분의 영향
저농도(5중량%)의 유효성분은 균질 분산액인 중합체 용액으로 형성한다. 분산액의 안정성은 용매에 따라 결정된다; 따라서, 점성 용매인 N-메틸피롤리돈은 분산액의 안정성을 향상시키고 비커의 벽에 대한 경사나 흡착에 의한 항유사분열제의 손실이 감소된다.
코아세르베이팅제로 1,2-프로판디올을 사용하면 매질의 점성을 증가시켜 시스템을 안정화시킨다.
b) 제조수율
이것은 조합에 따라 15 내지 100%이다. 중합체용 용매로 에틸 아세테이트를 사용하는 조합은 거의 100%에 가까운 우수한 수율을 나타낸다.
c) 캡슐화의 수율 및 정도
유효성분의 이론적 함량이 증가된 경우, 캡슐화 수율은 매우 낮다.
초음파를 변경시키면 유효성분 입자를 개별화시킬 수 있다. 낮은 농도가 사용되는 경우, 분산액은 균질하고 70%의 캡슐화수율이 얻어진다.
실시예 4
: N-메틸피롤리돈/에탄올/물 + 계면활성제 조합의 연구
시험된 N-메틸피롤리돈-가용성 중합체 중에서, 하기의 것이 선택될 것이다:
- 50:50 D,L-PLAGA인, ResomerRG 502 (Boehringer Ingelheim)
- 75:25 D,L-PLAGA인, ResomerRG 756 (Boehringer Ingelheim)과Phusiline(Saint-Ismier).
미세입자의 초기제제는 5㎖의 용매부피에 대해 4 또는 10%(w/v)의 중합체 유기용액을 사용한다. 코아세르베이션은 자기교반과 함께 행해진다. 중합체용 비용매는 마이크로피펫을 사용하여 ㎖씩 첨가한다. 용액 중에 탁도가 나타나자마자, 시료를 취하여 광학현미경으로 관찰한다. 탁도가 나타나고 1분 후, 코아세르베이션 매질을 200㎖의 경화제(물 + Tween80 또는 PVA)에 적가한다. 미세입자의 경화는 기계교반과 함께 행해진다. 경화하는 동안 광학현미경으로 미세입자를 더 관찰한다. 그 후 미세입자를 진공 하에서, 또는 진공 하에서 여과할 수 없는 경우(필터의 거의 즉각적인 막힘 또는 과도하게 긴 여과시간) 대기압하에서 필터지 상에서 여과한다. 마지막으로, 여과직후 및 동결건조 후 미세입자를 관찰한다.
NMP/에탄올/물 + 계면활성제 조합으로 얻어진 미세입자는 제제의 단계와 중합체의 종류에 불문하고 광학현미경상으로 구형이고 매끄럽고 균일하다.
제조된 모든 배치에 대하여, 경화 후 여과는 필터지 상에서 대기압에서 행해진다. 미세입자의 크기는 30 내지 50㎛이다. 직경 5㎛인 많은 미세입자도 관찰된다.
ㆍ중합체의 종류와 이의 농도의 영향
얻어진 모든 미세입자는 광학현미경 상 동일한 외관을 가진다.
하기 조건(표 3) 하에서 Resomer RG502와 Resomer RG756을 사용하면 최대 수율이 얻어진다.
| 중합체의종류 | 중합체농도(w/v) | 경화제의종류 | 경화제 중계면활성제농도 (v/v) | 경화시간 | 코아세르베이션 온도 | 경화온도 | 제조수율 |
| RG 502 | 10% | PVA | 0.5% | 3h 30 | 주위 | 주위 | 23.8% |
| RG 502 | 10% | Tween80 | 1% | 3h 30 | 주위 | < 4℃ | 35.9% |
| RG 756 | 4% | Tween80 | 1% | 2h | 주위 | 주위 | 49.0% |
| RG 756 | 4% | Tween80 | 5% | 2h | 주위 | 주위 | 38.6% |
ㆍ경화제의 특성과 경화시간의 영향
동일한 중합체인 50:50 PLAGA (RG 502)에 대하여 및 주위온도에서 경화제의 종류(물, 물 + Tween80, 또는 물 + PVA)는 미세입자의 제조수율(17.5 내지 23.8%로 유지)이나 여과 중 어느 것에도 영향을 미치지 않는다.
동일한 중합체인 50:50 PLAGA (RG 502)에 대한 경화시간은 주위온도에서 제조수율을 약 10% 증가시킬 수 있다.
ㆍ온도의 영향
a) 경화시
4℃ 이하의 온도에서 경화시키면 50:50 PLAGA (RG 502)에 대한 미세입자의 제조수율은 2배가 될 수 있다: 17.5%에 대해 35.9.
b) 코아세르베이션시
모두 4℃ 이하의 온도에서 행해진 조작은 10.5%의 최대 제조수율을 나타낸다.
N-메틸피롤리돈/에탄올/물 + 계면활성제 조합은 광학현미경 상 만족스러운 외관을 가진 미세입자를 형성한다.
실시예 5
: 프로게스테론 또는 부데소니드를 함유하는 미세구체
프로게스테론과 부데소니드는 에틸 아세테이트에 용해될 수 있는 소수성 유효성분이다.
에틸 아세테이트/2-프로판올/물 + Tween80 조합이 사용되고, 75:25 PLAGA (Phusis, Saint-Ismier)가 중합체로 사용된다.
제조수율은 모두 90% 이상이다.
얻어진 결과를 표 4에 나타낸다.
유효성분의 캡슐화 정도와 수율은 하기 표에 나타내고 다음과 같이 계산한다:
- Ttheo. = [유효성분의 중량/(중합체의 중량 + 유효성분의 중량)]×100,
- Texp. = [유효성분의 중량/건조 미세입자의 중량]×100.
캡슐화 수율(Y)를 계산할 수 있다:
- Y = [Texp./Ttheo.]×100
| 75:25 PLAGA(Phusis)를 사용한 프로게스테론과 부데소니드의 캡슐화 정도와 수율 | ||||
| 배치 | 이론상 정도 | 실험상 정도 | 캡슐화 수율 | 잔류수분의 정도 |
| 1(프로게스테론) | 12.4% | 8.2% | 66.1% | 11.9% |
| 2(프로게스테론) | 13.1% | 9.5% | 72.5% | - |
| 3(부데소니드) | 13.3% | 8.0% | 60.1% | - |
| 4(부데소니드) | 13.0% | 8.8% | 67.7% | 16.4% |
에틸 아세테이트/2-프로판올/물 + 계면활성제 조합은 광학현미경상 만족스러운 외관을 가진 미세입자를 형성한다. 한편, 이 용매/비용매 쌍으로 얻어진 미세입자는 더 부서지기 쉽고 비가역적으로 응집되지 않도록 야외에서, 따라서 주위온도와 대기압에서 건조된다. 제조수율은 100%에 가깝다. 응집은 이러한 용매/비용매/경화제 조합이 직면하는 주된 문제점이다. 이러한 문제점은 제제의 다양한 파라미터를 변경함으로써 감소될 수 있다. 코아세르베이션이 행해지는 온도는 특히 중요한 인자이다: -4℃까지 내려가는 경우, 중합체를 조절하고 미세입자를 단단하게 하여, 개별화되고 더이상 서로 달라붙지 않게 된다.
Claims (21)
- - 유효성분을 함유하는 유기용매에 용해된 중합체의 제어된 탈용매화 또는 코아세르베이션하는 단계(상기 코아세르베이션은 비용매의 첨가에 의해 유도되고 상기 유효성분의 표면에 중합체가 침전됨으로써 나타남), 및- 경화제를 첨가하여 중합체 침전물을 경화시키는 단계(상기 경화는 상기 유효성분을 코팅하는 연속막의 형성에 의해 나타남)로 구성되고,- 중합체용 용매는 30℃ 내지 240℃의 끓는 점과 4 내지 60의 상대유전율을 가지고, 바람직하게는 에틸 아세테이트, N-메틸피롤리돈, 메틸 에틸 케톤, 아세트산 및 프로필렌 카보네이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 비염소화 유기용매이고,- 비용매는 탄소수가 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수가 2 또는 3인 알콜 또는 케톤, 특히 에탄올(ε=24), 2-프로판올(ε=18), 1,2-프로판디올(ε 18 내지 24) 및 글리세롤(ε=40), 또는 메틸 에틸 케톤(ε=18)이며,- 경화제는 물, 경화제가 비용매와 다른 알콜인 것을 조건으로 탄소수 1 내지 4인 알콜류, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 코아세르베이션에 의해 유효성분을 미세캡슐화하는 방법.
- 제1항에 있어서,비용매와 경화제가 각각 하기 쌍:1,2-프로판디올과 2-프로판올, 글리세롤과 1,2-프로판디올, 글리세롤과 2-프로판올, 2-프로판올과 1,2-프로판디올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 중합체는 중량평균분자량(Mw)이 10,000 내지 90,000g/mol, 바람직하게는 15,000 내지 50,000g/mol이고, 다분산성지수(Ip)가 1 내지 3.5, 바람직하게는 1.5 내지 2.5인 생분해성 중합체인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제3항에 있어서,상기 중합체가 락트산 중합체(PLA) 또는 락트산과 글리콜산의 중합체(PLAGA)인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제4항에 있어서,상기 중합체는 Mw가 15,000 내지 25,000, 바람직하게는 17,500이고, Ip가 1 내지 2, 바람직하게는 1.6이며, 글리콜산의 비율이 30% 이하, 바람직하게는 25%인 PLAGA인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,용매 중의 중합체 농도가 1% 내지 10%(w/v)이고, 바람직하게는 약 4%(w/v)인것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,비용매/용매 부피비는 1/2 내지 1/1인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,코아세르베이션 온도는 중합체의 유리전이온도 이하이고, 바람직하게는 25℃ 이하이며, 바람직하게는 4℃이하이고, 더 바람직하게는 -4℃인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,경화제는 계면활성제를 포함하며, 경화제 중의 상기 계면활성제의 농도는 0.5% 내지 10%(v/v)인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,상기 경화제는 소르비탄 에스테르, 예를 들면, Tween80 또는 폴리비닐알콜인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,경화제/용매 부피비는 5/1 내지 180/1이고, 바람직하게는 15/1 내지 120/1인것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,미세구체는 500 내지 1500rpm의 속도로 교반하면서 경화되는 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 경화온도는 25℃ 이하이고, 바람직하게는 4℃이하이며, 더 바람직하게는 0.5℃이하인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유효성분이 중합체 용액 중에서 분산액을 형성하고, 상기 용매와 비용매는 유효성분을 안정화시키기에 충분히 높은 점성을 가지는 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유효성분은 초음파에 의해 분산되어 중합체 용액 중에서 분산액을 형성하고, 코아세르베이션은 완만한 교반, 바람직하게는 자기 또는 기계형태의 교반과 함께 행해지는 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유효성분의 입자크기가 1 내지 50㎛, 바람직하게는 5㎛ 내지 30㎛인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,상기 용매는 N-메틸피롤리돈이고, 비용매는 에탄올이며, 경화제는 물인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,상기 용매는 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제18항에 있어서,상기 용매는 에틸 아세테이트이고, 비용매는 2-프로판올이며, 경화제는 물인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서,상기 중합체는 Mw가 15,000 내지 20,000, 바람직하게는 17,500이고 Ip가 1 내지 2, 바람직하게는 1.6인 75:25 PLAGA인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
- 제1항 내지 제16항에 있어서,상기 용매는 아세트산이고, 경화제는 물이며, 중합체는 50:50 PLAGA인 것을 특징으로 하는 미세캡슐화 방법.
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