ES2215718T3 - Procedimiento de encapsulacion de materias activas por coacervacion de polimeros en solvente organico no clorado. - Google Patents
Procedimiento de encapsulacion de materias activas por coacervacion de polimeros en solvente organico no clorado.Info
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Abstract
Procedimiento de microencapsulación de un principio activo por coacervación, que consiste en - la desolvatación facilitada o coacervación de un polímero disuelto en un solvente orgánico que contiene dicho principio activo, estando dicha coacervación inducida por la adición de un no-solvente y traduciéndose en el depósito del polímero en la superficie de dicho principio activo, después - el endurecimiento del depósito de polímero por adición de un agente endurecedor, traduciéndose dicho endurecimiento mediante la formación de una película continua que envuelve el principio activo, caracterizado porque - el solvente del polímero es un solvente orgánico no clorado con un punto de ebullición comprendido entre 30 ºC y 240 ºC y de permitividad dieléctrica relativa y comprendida entre 4 y 60, ventajosamente seleccionado de entre acetato de etilo, N-metilpirrolidona, metiletilcetona, ácido acético, carbonato de propileno y sus mezclas, - el no-solvente es un alcohol o una cetona que comprende 2 a 5átomos, y preferentemente 2 ó 3 átomos de carbono, en particular etanol (å=24), propan-2-ol (å=18), propan-1, 2- diol (å entre 18 y 24) y glicerol (å=40), o metiletilcetona (å=18), - el agente endurecedor se selecciona de entre el agua, los alcoholes que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono con la condición de que el agente endurecedor sea un alcohol diferente del no-solvente, y sus mezclas.
Description
Procedimiento de encapsulación de materias
activas por coacervación de polímeros en solvente orgánico no
clorado.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de microencapsulación de un principio activo por
coacervación, utilizado principalmente para preparar unas formas
galénicas de liberación prolongada.
Las técnicas de microencapsulación se utilizan
clásicamente para separar unas sustancias químicas incompatibles,
convertir unos líquidos en polvos, mejorar la biodisponibilidad de
los principios activos, enmascarar el gusto o el olor desagradables
de determinados compuestos y preparar unas formas galénicas de
liberación prolongada.
Las formas galénicas de liberación prolongada son
susceptibles de ser administradas por vía subcutánea o
intramuscular, y de encontrarse directamente en el flujo sanguíneo
o próximas al órgano a tratar, a pesar de que los polímeros
biodegradables a menudo se seleccionan para formar parte de su
composición.
Los sistemas de liberación prolongada a base de
polímeros biodegradables pueden administrarse por vía parenteral,
sin retirada debido a una intervención quirúrgica, ya que los
polímeros biodegradables se transforman en el organismo en
metabolitos eliminados por las vías naturales. El principio activo
se libera, siguiendo una cinética modulada por la difusión del
principio activo y el proceso de degradación del polímero. Además,
la observación del paciente se mejora mediante una administración
menos frecuente.
De entre los polímeros biodegradables de uso
frecuente en la encapsulación de principios activos figuran los
poli(\alpha-hidroxi-ácidos), principalmente
los polímeros de ácido láctico (PLA) y los polímeros de ácidos
láctico y glicólico (PLAGA), la
poli-\varepsilon-caprolactona, los
poliortoésters como Chronomer® y Alzamer®, los polianhidridos,
principalmente el co-polímero de ácido sebácico y de
(carboxifenoxi) propano, los polipéptidos y los polímeros naturales
biodegradables, como la albúmina, la sero-albúmina
bovina, el colágeno y el quitosano.
Existen dos grandes tipos de técnicas de
microencapsulación:
- -
- las técnicas sin solvente, como el spray-congealing, la extrusión (coextrusión/esferonización), la gelificación, el prilling y la precipitación de soluciones supercríticas (RESS), y
- -
- las técnicas con solventes, como la nebulización, la coacervación, la emulsión-evaporación, la emulsión-extracción, con sus variantes a partir de emulsiones dobles agua/aceite/agua.
El contacto prolongado de las formas galénicas de
liberación prolongada en un medio acuoso justifica el empleo de
polímeros de carácter más o menos hidrófobo, es decir son solubles
principalmente en un medio orgánico. Los polímeros biodegradables a
base de sistemas de liberación controlada son sin embargo poco
solubles en los solventes de baja toxicidad potencial (solventes de
clase 3 según la norma ICH).
Es por ello que, las técnicas clásicas de
microencapsulación (coacervación,
emulsión-evaporación) utilizan esencialmente unos
solventes clorados como el diclorometano (solvente de clase 2 según
la norma ICH, es decir un solvente a limitar) como solvente del
polímero. Pero es un solvente clorado conocido por su
neurotoxicidad. La tasa residual de diclorometano autorizada en el
producto acabado es de 600 ppm según la norma ICH4.
Sea cual sea la técnica de microencapsulación
empleada, las micropartículas obtenidas incluyen unas cantidades de
solventes residuales. Resulta por lo tanto necesario desarrollar
unos nuevos métodos de microencapsulación que no se recurran a los
solventes clorados. Se presentan dos soluciones mayores para
resolver dicho problema.
Una solución que permite realizar la
encapsulación sin solventes clorados reside en unos métodos que no
utilizan ningún solvente, pero determinados polímeros no se pueden
utilizar según dichos métodos. Además, las propiedades de las
partículas obtenidas mediante dichos métodos no corresponden
forzosamente a las exigencias de un tratamiento a largo plazo.
Otra solución consiste en sustituir los solventes
clorados por unos solventes no tóxicos. Se han estudiado
ampliamente los métodos de microencapsulción que utilizan unos
solventes clorados y se conocen los factores de variación. Sin
embargo, la sustitución de los solventes clorados por unos solventes
no clorados modifican las interacciones
físico-químicas entre los diferentes componentes de
la formulación. El comportamiento de los polímeros biodegradables en
los solventes de sustitución es muy diferente del comportamiento en
los solventes clorados. De este modo, el
poli(L-láctido) y el
poli(D,L-láctido) son insolubles en acetato
de etilo o en acetona y ningún polímero es soluble en el alcohol
etílico, que es sinembargo un solvente de predilección ya que es
poco tóxico.
La presente invención propone un procedimiento de
microencapsulación por coacervación que no utiliza ningún solvente
clorado. Más precisamente, la invención se refiere a un
procedimiento de coacervación mediante la adición de un
no-solvente. La coacervación mediante la adición de
un no-solvente requiere la utilización de tres
solventes miscibles; uno de dichos tres solventes es solvente del
polímero y los dos otros son no-solventes del
polímero.
El principio de coacervación reside en la
desolvatación facilitada de un polímero disuelto en un solvente
orgánico que contiene un principio activo generalmente en una forma
particular, inducido mediante la adición de un
no-solvente o bien de un agente de coacervación del
polímero. La solubilidad del polímero en el solvente orgánico se
reduce y se forman dos fases no miscibles: el coacervato se
deposita progresivamente en la superficie del principio activo. La
adición de un endurecedor permite la formación de una película
continua de polímero alrededor del principio
activo.
activo.
Las partículas de principio activo pueden ser
líquidas o sólidas. El principio activo puede estar inicialmente
disuelto en el solvente del polímero. Por lo tanto precipita de
nuevo en una forma particular cuando se añade el agente de
coacervación, se puede formar una solución sólida homogénea en las
partículas de polímero obtenidas de la coacervación.
El estudio de las interacciones
polímero/solvente/agente de coacervación, para cada asociación,
permite realizar un diagrama de fases de forma que define la
proporción ideal polímero/solvente/agente de coacervación necesaria
para una encapsulación eficaz. Sin embargo, es difícil predecir la
encapsulación de un principio activo, porque las propiedades
interfaciales, en relación con las interacciones moleculares entre
el polímero, el solvente y el agente de coacervación cambian
constantemente con la composición del coacervato (Thomassin, C.,
Merkle H.P., Gander B.A., Physico-chemical
parameters governing protein microencapsulation into biodegradable
polyester by coacervation, Int. J. Pharm, 1997, 147,
173-186).
El mayor problema de la técnica de coacervación
es la posible aglomeración de partículas. Para intentar resolverlo,
unos autores han propuesto reducir la temperatura del sistema,
esencialmente en la etapa de endurecimiento. Las paredes son por lo
tanto suficientemente sólidas para evitar la adhesión. Unas
soluciones tales como el empleo de
cloro-fluoro-carbonos (CFC) o la
reducción de la temperatura no se pueden aplicar a escala
industrial. Por el contrario, el empleo de aceite de silicona es
capaz de estabilizar el sistema gracias a su viscosidad (Ruiz J.M.,
Tissier B., Benoit J.P., Microencapsulaction of peptide: a study of
the phase separation of poly(D,L-Lactic
acid-co-glycolic
acid)copolymers 50/50 by silicone oil, Int. J. Pharm., 1989,
49, 69-77).
La técnica de coacervación, a pesar de las tasas
elevadas de solventes residuales se mantiene como una técnica de
elección para la encapsulación de principios activos frágiles, y
sobretodo de principios activos hidrosolubles, en un medio no
acuoso.
La elección de las asociaciones solvente/agente
de coacervación/endurecedor se rige por diversos criterios:
- -
- el solvente debe solubilizar el polímero; es preferible que no solubilice el principio activo, aunque el procedimiento permanece siempre utilizable con un principio activo soluble en el solvente del polímero,
- -
- el agente de coacervación debe ser miscible con el solvente del polímero. No debe ser solvente del polímero, porque si no el proceso se convertirá en una simple transferencia del polímero del solvente hacia el agente de coacervación. Además, no debe solubilizar el principio activo para limitar las pérdidas de la encapsulación,
- -
- el endurecedor debe ser parcialmente miscible con el solvente del polímero para facilitar su extracción. No debe solubilizar, ni el polímero, ni el principio activo, porque si no el rendimiento de encapsulación será altamente reducido.
En la técnica anterior, la técnica de
coacervación recurre al diclorometano o al cloroformo como solvente
del polímero, a un aceite de silicona como agente de coacervación,
y al heptano como endurecedor.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de microencapsulación de un principio activo por
coacervación que consiste en:
- -
- la desolvatación facilitada o coacervación de un polímero disuelto en un solvente orgánico que contiene dicho principio activo, estando dicha coacervación inducida por la adición de un no solvente y traduciéndose en el depósito del polímero en la superficie de dicho principio activo, y a continuación
- -
- el endurecimiento del depósito de polímero por adición de un agente endurecedor, traduciéndose dicho endurecimiento mediante la formación de una película continua que envuelve dicho principio activo,
caracterizado porque
- -
- el solvente del polímero es un solvente orgánico no clorado con un punto de ebullición comprendido entre 30ºC y 240ºC y de permitividad dieléctrica relativa y comprendida entre 4 y 60, ventajosamente seleccionado de entre acetato de etilo, N-metilpirrolidona, metiletilcetona, ácido acético, carbonato de propileno y sus mezclas,
- -
- el no-solvente es un alcohol o una cetona que comprende de 2 a 5 átomos, y preferentemente 2 ó 3 átomos de carbono, en particular etanol (\varepsilon=24), propan-2-ol (\varepsilon=18), propano-1,2-diol (\varepsilon entre 18 y 24) y glicerol (\varepsilon=40), o metiletilcetona (\varepsilon=18),
- -
- el agente endurecedor seleccionado de entre el agua, los alcoholes que comprenden 1 a 4 átomos de carbono con la condición de que el agente endurecedor sea un alcohol diferente del no-solvente, y sus mezclas.
Aunque la N-metilpirrolodona sea
de clase 2 como el diclorometano, su concentración límite es
claramente más elevada (4840 ppm frente a 600 ppm para el
diclorometano).
Ventajosamente, el no-solvente y
el endurecedor se seleccionan respectivamente entre las siguientes
parejas: propano-1,2-diol y
propan-2-ol, glicerol y
propano-1,2-diol, glicerol y
propan-2-ol,
propan-2-ol y
propano-1,2-diol.
Según una forma de realización preferida, el
polímero es un polímero biodegradable cuya masa molecular en peso
(peso molecular) está comprendida entre 10.000 y 90.000 g/mol,
preferentemente entre 15.000 y 50.000 g/mol, cuyo índice de
polidispersión (Ip) está comprendido entre 1 y 3,5, preferentemente
entre 1,5 y 2,5.
Se indicará a continuación un determinado número
de otras características adicionales para ilustrar diversos modos
de utilización preferidos de la invención.
Según dichas características adicionales, el
polímero es un polímero de ácido láctico (PLA) o un copolímero de
ácidos láctico y glicólico (PLAGA).
El polímero es un PLAGA tal que peso molecular
está comprendido entre 15.000 y 20.000 g/mol, preferentemente igual
a 17.500, Ip está comprendido entre 1 y 2, preferentemente igual a
1,6, y el porcentaje de ácido glicólico es inferior al 30%,
preferentemente igual al 25%.
La concentración de polímero en el solvente está
comprendida entre el 1 y el 10%, (p/v), preferentemente del orden
del 4% (p/v).
La relación volumétrica
no-solvente/solvente está comprendida entre 1/2 y
1/1.
La temperatura de coacervación es inferior a la
temperatura de transición vidriosa del polímero, preferentemente
inferior o igual a una temperatura de 25ºC, preferentemente
inferior a 4ºC, preferentemente inferior o igual a -4ºC.
El no-solvente se añade en unas
dosis sucesivas de 200 \mul a 1 ml.
La coacervación se lleva a cabo mediante
agitación, por ejemplo mediante agitación magnética, a una
velocidad comprendida entre 200 y 1.000 r/min.
El agente endurecedor contiene además un agente
tensioactivo, estando la concentración de dicho agente tensioactivo
en el agente endurecedor comprendida entre 0,1 y 10% (v/v), en
particular entre 0,5 y 10% (v/v).
El agente tensioactivo es un éster de sorbitan,
por ejemplo el Tween® 80, o el alcohol polivinílico.
La relación volumétrica agente
endurecedor/solvente está comprendida entre 5/1 y 180 /1,
preferentemente entre 15/1 y 120/1.
El endurecimiento de las microesferas se lleva a
cabo mediante agitación, por ejemplo magnética a una velocidad
comprendida entre 500 y 1.500 r/min.
La temperatura de endurecimiento es inferior o
igual a una temperatura de 25ºC, preferentemente inferior a 4ºC,
preferentemente incluso inferior o igual a 0,5ºC.
El endurecedor se añade en varias veces,
preferentemente en cuatro veces como mínimo.
El endurecimiento dura entre 2 y 4 horas.
Las micropartículas obtenidas después del
endurecimiento se filtran sobre un sistema Millipore®, mediante
centrifugación o sobre un papel de filtro plegado.
Cuando el principio activo forma una dispersión
en la solución de polímero, el solvente y el
no-solvente presentan una viscosidad suficientemente
elevada para estabilizar el principio activo.
La granulometría del principio activo está
comprendida entre 1 y 50 micras, y preferentemente entre 5 \mum y
30 \mum.
Según una forma de realización preferida, el
solvente es N-metilpirrolidona, el
no-solvente es etanol y el endurecedor es agua.
Según otra forma de realización preferida, el
solvente es acetato de etilo, el no-solvente es
propan-2-ol, y el endurecedor agua.
El polímero ees un PLAGA 72:25 tal que peso molecular está
comprendido entre 15.000 y 20.000, preferentemente igual a 17.500,
Ip comprendido entre 1 y 2, preferentemente igual a 1,6.
Según una tercera forma de realización, el
solvente es ácido acético, el endurecedor es agua, y el polímero es
un PLAGA 50:50.
En el marco de la presente invención, cuando el
principio activo es insoluble en el solvente del polímero, se
prepara ya sea una suspensión, o bien una emulsión.
Para preparar la suspensión, el principio activo
se tritura en el mortero y después se pone en suspensión en el
solvente. La suspensión se puede homogeneizar mediante una
agitación magnética: la coacervación se lleva a cabo por lo tanto
mediante agitación magnética. La suspensión puede asimismo
homogeneizarse mediante una agitación mecánica, a una velocidad
variable (agitador de hélice, Heidolph RGL500, Prolabo, Paris,
France) o con la ayuda de un Ultra-Turrax® T25
(Prolabo, Paris, France). En los dos últimos casos, la coacervación
se realiza por lo tanto mediante una agitación mecánica.
La dispersión del principio activo en la solución
de polímero se puede asimismo llevar a cabo clásicamente mediante
una agitación por ultrasonidos.
De este modo, el principio activo se puede
dispersar mediante ultrasonidos para formar una dispersión en la
solución del polímero, y la coacervación se puede llevar a cabo
mediante una agitación suave, preferentemente de tipo magnético o
mecánico.
Cuando el principio activo es hidrosoluble, para
preparar la emulsión, el principio activo se disuelve en agua,
después se prepara una emulsión agua/solvente del polímero mediante
una agitación mecánica. La coacervación se realiza a continuación
mediante una agitación mecánica.
Cuando el principio activo es soluble en el
solvente del polímero, la coacervación se realiza mediante una
agitación mecánica.
En el marco de la presente invención, el polímero
es un polímero biodegradable de uso frecuente en la encapsulación
de principios activos, preferentemente un PLA o un PLAGA,
preferentemente un PLAGA de masa molar en peso (peso molecular)
comprendida entre 10.000 y 90.000, de masa molar en número (Mn)
comprendida entre 40.000 y 40.000, de índice de polidispersión (Ip)
comprendido entre 1 y 3,5 y en el que la proporción de glicólido
está comprendida entre 10 y 60%. Se preferirán los polipéptidos de
masa molar en peso elevada superior o igual a 15.000 g/mol porque
permite aumentar el rendimiento de fabricación aumentando el
volumen de la fase de coacervato. Se preferirán asimismo los
polímeros cuyo índice de polidispersión es bajo (Ip \leq 2,6),
porque las fracciones de bajo peso molecular permanecen en solución
y provocan una reducción del rendimiento, o provocan la
aglomeración de las micropartículas pegándose a su superficie.
El PLAGA es por ejemplo el Resomer® RG 502
(Boehringer Ingelheim, peso molecular=14.300 g/mol), Mn 6900 g/mol,
Ip, 2,5, 50% de glicólido), el Resomer® RG 756 (peso
molecular=89.800 g/mol, Mn=35 200 g/mol, Ip, 2,6, 25% de
glicólido), el Resomer® RG 858 (peso molecular=87.000 g/mol,
Mn=22.000 g/mol, Ip, 3,9, 15% de glicólido), el Phusiline
suministrado por Phusis (peso molecular=17.500 g/mol, Mn=10.940
g/mol, Ip=1,6, 25% de glicólido).
La concentración de polímero en el solvente debe
ser suficiente para aumentar la viscosidad del medio, lo que permite
estabilizar las gotitas del coacervato dispersas y limitar su
agregación, por una parte, y disminuir la formación de
micropartículas de pequeño tamaño, por otra parte.
La concentración de polímero está preferentemente
comprendida entre 1 y 10% (p/v), preferentemente incluso igual a
aproximadamente el 4% (p/v).
Las viscosidades del solvente y del no solvente
deben ser suficientes para estabilizar las gotitas de
coacervato.
El volumen de no-solvente a
añadir está definido de forma que lleve el sistema al umbral de la
estabilidad y a obtener un coacervato estable. Sin embargo, el
volumen de no-solvente depende asimismo de la
concentración de los cristales de principio activo en suspensión en
la solución orgánica de polímero.
La adición de un exceso de
no-solvente permite acelerar el endurecimiento de la
pared de las micropartículas, prevenir su aglomeración y mejorar la
extracción del solvente.
La velocidad de adición de no solvente es
suficientemente baja para evitar la formación de un gran número de
micropartículas demasiado pequeñas, es decir de tamaño comprendido
entre 1 y 2 \mum. Además, cuanto más lenta es la separación de
fase, más uniforme es la distribución granulométrica de las
micropartículas y más lisa es la superficie de las micropartículas.
La adición de no-solvente se realiza
preferentemente gradualmente mediante unas dosis de 200 \mul a 1
ml, esperando por lo menos un minuto entre cada dosis.
Una disminución de la velocidad de agitación
durante la etapa de coacervación aumenta el tamaño de las gotitas de
coacervato y posteriormente el de las micropartículas finales. Pero
por debajo de una velocidad límite, variable en función de los
sistemas, la cinética de depósito del coacervato es demasiado lenta
y/o las gotitas de coacervato son demasiado grandes y no son lo
suficientemente estables. Una agitación mecánica o magnética
comprendida entre 200 r/min y 1.000 r/min proporciona
frecuentemente unos buenos resultados.
La temperatura es el parámetro esencial de la
coacervación; debe ser inferior a la temperatura de transición
vidriosa del polímero. Cuanto menor es, más viscoso es el medio y
menos tendencia tienen las micropartículas a agregarse.
El endurecedor ideal no debe solubilizar ni el
principio activo, ni el polímero. Debe extraer fácilmente el
solvente del polímero. El endurecedor empleado es agua a la que
eventualmente se ha añadido un tensioactivo o un alcohol.
Ventajosamente, el agua permite extraer fácilmente el solvente del
polímero. Presenta, además, la ventaja de tener un coste muy bajo,
de no necesitar una recuperación de los efluyentes. Sin embargo, el
agua no es el endurecedor ideal, en el caso de los principios
activos hidrosolubles porque cualquier contacto prolongado es
responsable de la difusión del principio activo que se traduce en
una tasa de encapsulación baja.
Cuando el principio activo encapsulado es
hidrófilo durante el endurecimiento, se disuelve rápidamente en el
agua que penetra en las micropartículas, y puede difundir en
retorno fuera de las partículas. Trabajando a baja temperatura, se
disminuyen los fenómenos de difusión, y por lo tanto las fugas de
principio activo hacia la fase acuosa, y se mejora el rendimiento
de la encapsulación.
Se pueden prever otras posibilidades para reducir
la difusión del principio activo; como la saturación de la fase
externa mediante un electrolito o el principio activo por si mismo,
si es de bajo coste, y la asociación del agua con otro solvente,
que presenta una fuerte afinidad por el solvente del polímero con
el fin de extraerlo de las microesferas. De este modo, se reduce el
volumen de agua empleada y se atenúa el contacto con el agua.
El tensioactivo o el alcohol permiten limitar la
agregación de las micropartículas entre ellas con el fin de formar
una dispersión homogénea. Se han seleccionado en función de su
inocuidad. Los agentes tensioactivos se seleccionan de entre los
que se utilizan frecuentemente en las formulaciones destinadas a la
vía inyectable tales como los ésteres de sorbitan polioxietilenos,
como el Tween® 80 (Polisorbato 80) y el Tween® 20 (Polisorbato 20)
(tensioactivos hidrófilos).
El Montanox® 80 (monooleato de sorbitan
polioxietileno) es un emulsionante hidrófilo, que puede formar
parte de la composición de una emulsión de tipo aceite/agua.
El Montane® 80 (oleato de sorbitano) es su
equivalente en la gama de los tensioactivos lipófilos. El Solutol®
HS 15 (Hidroxiestearato de polietilenglicol 660) es un tensioactivo
no iónico, de carácter hidrófilo utilizado en las soluciones
inyectables.
El Synperonic® PE/F 68 (Poloxamer 188) es un
co-polímero en bloque de polioxietileno y de
polioxipropileno.
Por último, el alcohol polivinílico, se ha
empleado en dos grados diferentes: el Mowiol® 4/88 y el Rhodoviol®
4/125.
El volumen de endurecedor está en función del
compromiso. Debe ser suficiente para eliminar rápidamente el
solvente de las microesferas, pero deberá limitar la difusión del
principio activo fuera de las microesferas. El volumen se define
según los criterios de solubilidad del solvente en la fase externa,
de forma que la concentración final del solvente en el endurecedor
sea inferior a la concentración de saturación de la fase externa en
el solvente. Eliminando rápidamente el solvente, se impide la
difusión del principio activo mediante la formación de una barrera
de polímero. Además, las microesferas se endurecerán lo que evita
la agregación.
El aumento del volumen de endurecedor, realizada
de forma progresiva mediante la adición a intervalos regulares,
permite extraer mejor el solvente de las micropartículas.
La relación volumétrica del endurecedor con el
volumen del solvente está comprendida entre 5/1 y 180/1, y
preferentemente entre 15/1 y 120/1.
Las asociaciones que utilizan ácido acético o
N-metipirrolidona como solvente del polímero
necesitan poco agente endurecedor para proporcionar unas
microesferas sólidas, aunque la relación volumétrica de endurecedor
con el volumen del solvente es ventajosamente del orden de 5/1 en
dicho caso.
El método de secado de las micropartculas está en
función de la rigidez de las microesferas, del tamaño y de los
volúmenes a tratar.
La tendencia de las micropartículas a agregarse
después del secado depende de su tasa de hidratación y de las
cantidades de solvente residuales.
Si un secado al aire libre es insuficiente, la
colocación al vacío y/o el aumento de la temperatura permite
completarla, con la condición de que las partículas sean
resistentes al vacío. Sin embargo hay que asegurarse que la
velocidad y la temperatura de secado no son demasiado elevadas para
evitar la aglomeración de las micropartículas.
En el caso de las asociaciones que utilizan
acetato de etilo como solvente del polímero, se presenta el problema
de selección del método de separación de las microesferas. En
efecto, las microesferas se colman de nuevo de solvente después de
una agitación de una hora en el endurecedor. Una filtración mediante
un sistema Millipore®, a través de un filtro de porosidad 0,5
\mum da lugar a una masa sólido difícilmente redispersable.
Además, el filtro se obstruye rápidamente debido a las microesferas
todavía deformables. La separación por centrifugación sobre una
alícuota de la solución no ha proporcionado el resultado esperado.
Además, las microesferas se agregan y forman un depósito, no
dispersable, incluso a una velocidad de centrifugación poco
elevada. Otra técnica de filtración que utiliza un filtro de papel
plegado, se desvela como una solución. Dicho procedimiento presenta
la ventaja de una superficie de filtración importante y se realiza
a presión atmosférica. Sin embargo, las microesferas más pequeñas
tienen la tendencia asimismo de adsoberse en los poros y poco a poco
obstruyen el filltro. Resulta asimismo difícil recuperar la
totalidad de las microesferas. En cuanto al secado, se asegura una
corriente de aire comprimido, después se dejan las microesferas al
aire libre.
Según una forma de realización de la invención,
el solvente del polímero es acetato de etilo, el no solvente es
propan-2-ol, y el endurecedor es una
mezcla de agua/tensioactivo, eventualmente una mezcla
agua/tensioactivo/alcohol.
En dicha forma de realización, el polímero es
preferentemente un PLAGA 75:25. La concentración de polímero está
comprendida entre el 1 y el 5% (p/v), preferentemente igual a
aproximadamente el 4% (p/v). La coacervación se lleva a cabo a
temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura inferior a
4ºC, preferentemente incluso inferior o igual a -4ºC, mediante
agitación mecánica, preferentemente a 300 r/min.
La concentración de tensioactivo está comprendida
entre el 1 y el 10% (v/v). El tensioactivo es el Tween® 80. Cuando
el alcohol se asocia con agua, se fija la concentración de
tensioactivo entre el 1 y el 10% aproximadamente y la concentración
de alcohol entre el 2,5 y el 5% aproximadamente. El alcohol es
ventajosamente propan-2-ol o
propano-1,2-diol. La solución acuosa
de endurecedor se añade por lo menos en cuatro veces. El
endurecimiento dura por lo menos 2h30 y como mucho 4 horas, se
realiza a temperatura ambiente, preferentemente inferior a una
temperatura de 4ºC, preferentemente incluso a 0,5ºC, mediante
agitación mecánica (500 r/min).
La relación volumétrica no solvente/solvente es
igual a 1 /2.
La relación volumétrica endurecedor/solvente es
igual a 120/1.
Cuanto menor es la temperatura de endurecimiento,
más se reducirá la duración del endurecimiento. De este modo,
cuando la temperatura es inferior a una temperatura de 4ºC, una
duración de 4 horas es suficiente. La duración se reduce a 2h30
cuando la temperatura es de 0,5ºC.
Según otra forma de realización, el solvente es
N-metilpirrrolodina, el no-solvente
es etanol y el endurecedor es una mezcla agua/tensioactivo. La
concentración de polímero está comprendida entre el 4 y el 10%
(p/v). La coacervación y el endurecimiento se realizan a
temperatura ambiente, mediante agitación magnética. La
concentración de tensioactivo está comprendida entre 0,5 y 10%
(v/v). La duración del endurecimiento está comprendida entre 2 y 4
horas. La relación volumétrica endurecedor/solvente es igual a a 40
/1. El polímero es preferentemente el Résomer RG® 502 o el résomer
RG® 756.
La presente invención se ilustra mediante los
ejemplos siguientes sin por ello limitar el alcance.
En el presente estudio, se han avaluado los poli
(\alpha-hidroxi-ácidos). Se han empleado, tres
co-polímeros de ácido láctico y glicólico, cuyas
proporciones de L-D-láctidos y
glicólidos son variables. Se trata de los polímeros siguientes,
suministrados por Boehringer Ingelheim:
- -
- el Resomer® RG 502 (peso molecular=14.300 g/mol, Mn=6.900 g/mol), que presenta 25% de L-láctido, 25% de D-láctido y 50% de glicólido,
- -
- el Resomer® RG 756 (peso molecular=89.800 g/mol, Mn=35.200 g/mol), que presenta 37,5% de L-láctido, 37,5% de D-láctido y 25% de glicólido,
- -
- el Resomer® RG 858 (peso molecular=87.000 g/mol, Mn=22.000 g/mol), que presenta 42,5% de L-láctido, 42,5% de D-láctido y 15% de glicólido,
A la vista de los solventes respectivos de los
polímeros, se han seleccionado los solventes menos tóxicos.
Pertenecen a los solventes de clase 2 ó 3, definidos mediante la
clasificación de las líneas directrices de la ICH.
La miscibilidad de las parejas
solvente/no-solvente de los tres polímeros
estudiados se ha determinado a continuación. De la misma manera, los
no-solventes de los polímeros se han seleccionado
por su baja toxicidad.
El cribado de las asociaciones
solvente/no-solvente/endurecedor se realiza en unos
frascos de centelleo, en unos volúmenes de soluciones orgánicas de
polímeros al 1 o al 4% p/v (para la
N-metilpirrolidona y el PLAGA 50:50
exclusivamente), 5 ml de solución orgánica de polímero se colocan en
un frasco de centelleo. Se añade a continuación el agente de
coacervación hasta obtener turbidez, que persiste con la agitación,
que es característica de la formación de coacervato. El coacervato
se observa en dicha etapa al microscopio óptico. Después se vierte
1 ml de dicha mezcla en 10 ml de una solución acuosa de
tensioactivo. Se observa por microscopia óptica la presencia o no
de microesferas.
Los solventes en los que el PLAGA 50:50 es
soluble son acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, ácido acético,
dimetilacetamida, dimetilformamida, lactato de etilo,
N-metilpirrolidona y carbonato de propileno. El
PLAGA 50:50 es insoluble en tolueno,
propan-2-ol, glicerol,
dioctilapidato, propan-1,2-diol,
xileno, dietilcarbonato y metiletilcetona.
Las asociaciones para las que se observa la
formación de un coacervato y de microesferas son los siguientes:
- -
- acetato de etilo/propan-2-ol/agua + Tween® 80,
- -
- ácido acético/propan-1,2-diol o propan-2-ol/agua + Tween® 80,
- -
- N-metilpirrolidona/etanol/agua + Tween® 80 o propan-2-ol,
- -
- N-metilpirrolidona/metiletilcetona o propan-2-ol /agua + Tween® 80,
- -
- Carbonato de propileno/propan-2-ol/agua eventualmente con Tween® 80, etanol o NaCl.
El ácido acético se puede emplear como solvente
del polímero y dar lugar a la formación de un coacervato y de
microesferas bien individualizadas, con la condición de utilizar
agua como endurecedor. Efectivamente, se forman las gotitas de
coacervato en la asociación, ácido
acético/propan-2-ol pero en
presencia de metiletilcetona o
propan-1,2-diol como endurecedores,
las gotitas de coacervato no conservan su forma esférica y se
forman unos montones de polímeros.
La asociación acetato de
etilo/propan-2-ol/agua + Tween® 80
proporciona buenos resultados así como la asociación
N-metilpirrolidona/etanol/agua + Tween® 80. Dicho
estudio se ha completado con la búsqueda de endurecedores. El
propano-1,2-diol y el
propan-2-ol se presentan como unos
buenos candidatos. Sin embargo, se puede destacar una capacidad de
extracción del solvente menor con
propan-1,2-diol que en presencia de
propan-2-ol.
El carbonato de propileno es un solvente
interesante debido a su baja toxicidad pero también por su
solubilidad parcial en agua. La asociación carbonato de
propileno/propan-2-ol permite
liberarse del agua gracias a la posibilidad de sustituir la fase
externa mediante un solvente o por lo menos, limitar la difusión
del principio activo, mediante la adición de un electrolito en la
fase externa o mediante la mezcla de agua y de un solvente.
Los solventes en los que el PLAGA 75:25 es
soluble son acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, ácido acético,
dimetilacetamida, dimetilformamida, éter dietílico, metiletilcetona
y N-metilpirrolidona.
El PLAGA 75:25 es insoluble en tolueno,
propan-2-ol, glicerol,
propan-1,2-diol, xileno, carbonato
de propileno, dioctiladipato y trietilcitrato.
Los dos solventes que proporcionan los mejores
resultados son ácido acético y acetato de etilo. Los estudios se han
enfocado por lo tanto en la evaluación de las asociaciones ácido
acético/glicerol y ácido
acético/propan-1,2-diol así como
las parejas acetato de
etilo/propan-2-ol y acetato de
etilo/propan-1,2-diol.
Las asociaciones para las que se observa la
formación de microesferas individualizadas son:
- -
- acetato de etilo/propan-1,2-diol/agua + Tween® 80 o propan-2-ol,
- -
- ácido acético/glicerol o propan-1,2-diol/agua + Tween® 80.
Los solventes en los que el PLAGA 85:15 es
soluble son acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, ácido
acético, dimetilformamida, etanolamina, etilendiamina,
metiletilcetona, N-metilpirrolidona, tolueno y
trietilcitrato. El PLAGA 85:15 es insoluble en
propan-2-ol, glicerol,
propan-1,2-diol, dioctilapidato y
xileno.
Las asociaciones para las que se observa la
formación de un coacervato y de microesferas son los siguientes:
- -
- acetato de etilo/propan-2-ol o propano.1,2-diol/agua + Tween® 80,
- -
- acetato de etilo/propan-2-ol/propan-1,2-diol,
- -
- acetato de etilo/propan-1,2-diol/propan-2-ol,
- -
- ácido acético/glicerol (agua + Tween® 80) o propan-1,2-diol o propan-2-ol,
- -
- ácido acético o metiletilcetona/ propan-1,2-diol/agua + Tween® 80,
- -
- ácido acético/propan-2-ol/propan-1,2-diol,
- -
- N-metilpirrolidona o metiletilcetona/ propan-2-ol /agua + Tween® 80,
- -
- metiletilcetona/propan-1,2-diol/ propan-2-ol.
En un primer momento las condiciones operativas
se establecen para la preparación de microesferas sin principio
activo, con el fin de preparar unas partículas de la medida
deseada. Se estudia la influencia de diferentes factores como el
volumen de agente de caocervación añadido, el volumen de
endurecedor, el tipo y la velocidad de agitación, y el método de
recogida de las microesferas.
El polímero se disuelve en 50 ml de solvente
orgánico (vaso de precipitado nº 1) para proporcionar una solución
al 1% (p/v). La concentración de polímero se lleva al 4% (p/v)
cuando el solvente es la N-metilpirrolidona.
Mediante agitación, se añade el agente de coacervación hasta la
obtención de un coacervato estable y visible. Después se vierte la
mezcla en una solución de endurecedor a la que se ha añadido un
tensioactivo (vaso de precipitado nº 2) mediante agitación. Las
microesferas se recuperan a continuación por filtración. Las
asociaciones ensayadas son las seleccionadas en el ejemplo 1.
Los diferentes protocolos correspondientes a cada
una de las asociaciones retenidas se resumen en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se obtienen unas microesferas en las condiciones
descritas en la tabla 2 con acetato de etilo como solvente. Se
presentan tres posibilidades de agitación para la asociación
acetato de
etilo/propano-1,2-diol/agua +
Montanox® 80 o Tween® 80: la agitación mediante los ultrasonidos,
la agitación mecánica con palas y la agitación magnética. No
existen unas diferencias notables en la morfología o el tamaño de
las microesferas que puedan justificar la selección de uno de
dichos métodos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ensayos se llevan a cabo con las asociaciones
del ejemplo 1 a) y b) que han conducido a la observación de un
coacervato.
El principio activo a baja concentración (5% en
peso) forma con la solución de polímero una dispersión homogénea. La
estabilidad de la dispersión depende de los solventes; de este modo
la N-metilpirrolidona, que es un solvente viscoso,
conduce a una mejor estabilidad de la dispersión y las pérdidas de
antimitótico por decantación o adsorción sobre las paredes de los
vasos de precipitado han disminuido.
El empleo de
propan-1,2-diol como agente de
coacervación estabiliza más el sistema aumentando la viscosidad del
medio.
Varía del 15 al 100% según las asociaciones. Las
asociaciones que utilizan acetato de etilo como solvente del
polímero proporcionan los mejores rendimientos, cercanos al
100%.
Cuando se aumentan las cargas teóricas en
principio activo, el rendimiento de encapsulación es muy débil.
Un paso por los ultrasonidos permite
individualizar las partículas de principio activo. Cuando se
trabaja con unas concentraciones bajas, la dispersión es homogénea
y se alcanzan unos rendimientos de encapsulación del 70%.
De entre los polímeros ensayados solubles en la
N-metilpirrolidona, se retiene:
- -
- Résomer® RG 502 (Boehringer Ingelheim), que es un D,L-PLAGA 50:50,
- -
- Résomer® RG 756 (Boehringer Ingelheim) y Phusiline (Saint-Ismier) que son unos D,L-PLAGA 75:25.
La formulación inicial de las micropartículas
utiliza una sollución orgánica de polímero a 4 o al 10% (p/v) para
un volumen de solvente de 5 ml. La coacervación se prepara mediante
agitación magnética. El no-solvente del polímero se
añade con la ayuda de una micropipeta, ml a ml. A partir de la
aparición de una turbidez de la solución, se extrae una muestra y
se observa al microscopio óptico. Un minuto después de la aparición
de la turbidez, el medio de coacervación se vierte gota a gota en
200 ml de endurecedor (agua + Tween® 80 o PVA). El endurecimiento
de las micropartículas se prepara mediante agitación mecánica. Una
nueva observación al microscopio óptico de las micropartículas se
realiza durante el endurecimiento. Después las micropartículas se
filtran la vacío, o a presión atmosférica sobre papel de filtro en
caso de imposibilidad de filtración al vacío (obturación casi
inmediata del filtro o duración de la filtración demasiado larga).
Por último, las micropartículas se observan justo después de la
filtración y después de la liofilización.
Las micropartículas obtenidas con la asociación
NMP/etanol/agua + tensioactivo son, en microscopia óptica,
esféricas, lisas y regulares, sea cual sea el estado de la
formulación y sea cual sea el tipo de polímero.
Para todos los lotes preparados, la filtración
después del endurecimiento se ha realizado sobre papel de filtro y
a presión atmosférica. El tamaño de las micropartículas está
comprendido entre 30 y 50 \mum. Se han observado asimismo
numerosas micropartículas de aproximadamente 5 \mum de
diámetro.
Las micropartículas obtenidas presentan todas el
mismo aspecto en microscopia óptica.
Los mejores rendimientos se obtienen con Resomer®
RG 502 y Resomer® RG 756 en las condiciones siguientes (tabla
3).
El tipo de endurecedor (agua, agua + Tween® 80, o
agua + PVA), para el mismo polímero PLAGA 50:50 (RG 502) y a
temperatura ambiente, no influye ni en la filtración ni en el
rendimiento de fabricación de las micropartículas que permanece
comprendido entre 17,5 y 23,8%.
El tiempo de endurecimiento, para el mismo
polímero PLAGA 50:50 (RG 502), permite aumentar el rendimiento de
fabricación de aproximadamente el 10%, a temperatura ambiente.
Un endurecimiento a una temperatura inferior a
4ºC ha permitido doblar el rendimiento de fabricación de las
micropartículas, para el PLAGA 50:50 (RG 502) : 35,9 frente a
17,5%.
Las manipulaciones realizadas en su totalidad a
una temperatura inferior a 4ºC presentan un rendimiento de
fabricación del 10,5% máximo.
La asociación
N-metilpirrolidona/etanol/agua + tensioactivo
conduce a la formación de micropartículas que presentan un aspecto
satisfactorio en microscopia óptica.
La progesterona y el budesonido son unos
principios activos hidrófobos solubles en acetato de etilo.
Se utiliza la asociación acetato de
etilo/propan-2-ol/agua + Tween® 80,
y el D,L-PLAGA 75:25 (Phusis,
Saint-Ismier) como polímero.
Los rendimientos de fabricación son todos
superiores al 90%.
Los resultados obtenidos se agrupan en la tabla
4.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las tasas y los rendimientos de encapsulación de
los principios activos figuran en la tabla siguiente y se calculan
como sigue:
-T teo=[ peso del principio activo/(peso de
polímero + peso de principio activo)] x 100,
- T exp.=[ peso de principio activo/peso de
micropartículas secas] x 100, permiten calcular el rendimiento de
encapsulación R:
- R=[ Texp./Tteo.] x 100
| Tasas y rendimientos de encapsulación de la progesterona y del budesonido con el PLAGA 75:25 (Phusis) | ||||
| Lote | Tasa teórica | Tasa experimental | Rendimiento de | Tasa de humedad |
| encapsulación | residual | |||
| 1 (progesterona) | 12,4% | 8,2% | 66,1% | 11,9% |
| 2 (progesterona) | 13,1% | 9,5% | 72,5% | - |
| 3 (budesonido) | 13,3% | 8,0% | 60,1% | - |
| 4 (budesonido) | 13,0% | 8,8% | 67,7% | 16,4% |
La asociación acetato de
etilo/propan-2-ol/agua +
tensioactivo conduce a la formación de micropartículas que presentan
un aspecto satisfactorio en microscopia óptica. Por el contrario,
las micropartículas obtenidas a partir de dicho par solvente/no
solvente son más frágiles y se secan al aire libre, por lo tanto a
temperatura ambiente y a presión atmosférica, para no aglomerarse de
forma irreversible. Los rendimientos de fabricación son de
aproximadamente el 100%. La agregación es el principal problema que
se encuentra con dicha asociación solvente/no solvente/endurecedor.
Se puede reducir actuando sobre diferentes parámetros de la
formulación. La temperatura a la que se lleva a cabo la
coacervación es un factor principalmente esencial: reducida a -4ºC,
permite coagular el polímero y volver rígidas a las macripartículas
que, de este modo, se individualizan y no se pegan más entre
ellas.
Claims (21)
1. Procedimiento de microencapsulación de un
principio activo por coacervación, que consiste en
- -
- la desolvatación facilitada o coacervación de un polímero disuelto en un solvente orgánico que contiene dicho principio activo, estando dicha coacervación inducida por la adición de un no-solvente y traduciéndose en el depósito del polímero en la superficie de dicho principio activo, después
- -
- el endurecimiento del depósito de polímero por adición de un agente endurecedor, traduciéndose dicho endurecimiento mediante la formación de una película continua que envuelve el principio activo,
caracterizado porque
- -
- el solvente del polímero es un solvente orgánico no clorado con un punto de ebullición comprendido entre 30ºC y 240ºC y de permitividad dieléctrica relativa y comprendida entre 4 y 60, ventajosamente seleccionado de entre acetato de etilo, N-metilpirrolidona, metiletilcetona, ácido acético, carbonato de propileno y sus mezclas,
- -
- el no-solvente es un alcohol o una cetona que comprende 2 a 5 átomos, y preferentemente 2 ó 3 átomos de carbono, en particular etanol (\varepsilon=24), propan-2-ol (\varepsilon=18), propan-1,2-diol (\varepsilon entre 18 y 24) y glicerol (\varepsilon=40), o metiletilcetona (\varepsilon=18),
- -
- el agente endurecedor se selecciona de entre el agua, los alcoholes que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono con la condición de que el agente endurecedor sea un alcohol diferente del no-solvente, y sus mezclas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el no-solvente y el
endurecedor se seleccionan respectivamente de entre las siguientes
parejas: propan-1,2-diol y
propan-2-ol, glicerol y
propan-1,2-diol, glicerol y
propan-2-ol,
propan-2-ol y
propan-1,2-diol.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque el polímero es un polímero
biodegradable cuya masa molecular en peso (peso molecular) está
comprendida entre 10.000 y 90.000 g/mol, preferentemente entre
15.000 y 50.000 g/mol, cuyo índice de polidispersión (Ip) está
comprendido entre 1 y 3,5, preferentemente entre 1,5 y 2,5.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el polímero es un polímero de ácido
láctico (PLA) o un polímero de ácidos láctico y glicólico
(PLAGA).
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el polímero es un PLAGA tal que su peso
molecular está comprendido entre 15.000 y 25.000, preferentemente
igual a 17.500, Ip está comprendido entre 1 y 2, preferentemente
igual a 1,6, y el porcentaje de ácido glicólico es inferior al 30%,
preferentemente igual al 25%.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la
concentración de polímero en el solvente está comprendida entre el
1 y el 10% (p/v), preferentemente del orden del 4% (p/v).
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
relación volumétrica no solvente/solvente está comprendida entre 1
/2 y 1/1.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
temperatura de coacervación es inferior a la temperatura de
transición vidriosa del polímero, preferentemente inferior o
inferior o igual a 25ºC, preferentemente inferior a 4ºC,
preferentemente incluso igual a -4ºC.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente
endurecedor contiene además un agente tensioactivo, estando la
concentración de dicho agente tensioactivo en el agente endurecedor
comprendida entre el 0,1 y el 10% (v/v).
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente
tensioactivo es un éster de sorbitan, por ejemplo el Polisorbato
80, o alcohol polivinílico.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
relación volumétrica agente endurecedor/solvente está comprendida
entre 5/1 y 180/1, y preferentemente entre 15/1 y 120/1.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
endurecimiento de las microesferas se prepara mediante agitación a
una velocidad comprendida entre 500 y 1500 r/min.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
temperatura de endurecimiento es inferior o igual a una temperatura
de 25ºC, preferentemente inferior a 4ºC, preferentemente incluso
inferior o igual a 0,5ºC.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque cuando el
principio activo forma una dispersión en la solución de polímero,
el solvente y el no-solvente presentan una
viscosidad suficientemente elevada para estabilizar el principio
activo.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
principio activo se dispersa con los ultrasonidos para formar una
dispersión en la solución de polímero, y la coacervación se prepara
mediante agitación suave, preferentemente de tipo magnético o
mecánico.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
granulometría del principio activo está comprendida entre 1 y 50
micrómetros, y preferentemente entre 5 \mum y 30 \mum.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
solvente es N-metilpirrolidona, el
no-solvente es etanol, y el endurecedor es
agua.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el solvente es
acetato de etilo.
19. Procedimiento según la reivindicación 18,
caracterizado porque el solvente es acetato de etilo, el
no-solvente es
propan-2-ol, y el endurecedor es
agua.
20. Procedimiento según la reivindicación 18 ó
19, caracterizado porque el polímero es un PLAGA 75:25 tal
que su peso molecular está comprendido entre 15.000 y 20.000,
preferentemente igual a 17.500, e Ip está comprendido entre 1 y 2,
preferentemente igual a 1,6.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el solvente es
ácido acético, el endurecedor es agua, y el polímero es un PLAGA
50:50.
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