KR20040076401A - 자기유화능을 가진 오일을 이용한 마이크로스피어 제조방법 - Google Patents

자기유화능을 가진 오일을 이용한 마이크로스피어 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자기유화능을 가진 오일을 이용한 마이크로스피어 제조방법에 관한 것으로, 자기유화능을 가지는 오일을 유화제가 무첨가된 수상에 분산시켜 O/W 에멀젼을 합성하고, 경화시키는 것을 포함하는 마이크로스피어 제조방법을 제공한다.

Description

자기유화능을 가진 오일을 이용한 마이크로스피어 제조방법{PREPARATION OF MICROSPHERES USING A SELF-CONDENSIBLE OIL}
[발명이 속하는 기술분야]
본 발명은 자기유화능을 지닌 오일을 이용한 마이크로스피어 제조에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 메틸올 우레아에 알킬 아민을 공유결합시켜서 자기유화능을 지닌 오일을 합성하고, 이를 유화시킨 후, 유화된 오일 액적을 자기 축합반응으로 경화시켜 마이크로스피어를 제조하는 방법에 관한 것이다
[종래기술]
마이크로스피어(Microsphere)는 유화-용매 증발법, 나노 침전법 및 솔팅아웃에 의하여 제조 가능한 것으로 알려져 있다.
유화-용매 증발법(emulsification-solvent evaporation)은 젖산 고분 (poly(lactic acid), PLA), 글리콜산 고분자 (poly(glycolic acid), PGA) 또는 젖산-글리콜산 공중합체 (poly(lacitc acid-co-glycolic acid), PLGA)가 녹아 있는 유기상 (디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄-아세톤 혼합물)을 유화제 (폴리비닐알콜 또는 젤라틴)가 녹아 있는 수상에 유화시켜 O/W 에멀젼을 제조하여, 유기상과 수상의 자발적인 상호 확산에 의해 고분자 마이크로스피어가 형성하는 방법으로, 이때 유기상은 증발에 의하여 제거된다(Fertil. Steril. 1979, 31, 545; J.Controlled Release, 1985, 2, 343).
나노침전법(nanoprecipitation)은 고분자(젖산고분자, 젖산/글리콜산공중합체 또는 카프로락톤 중합체(poly-ε-caprolactone, PECL))와 레시틴(lecithin)을 아세톤 또는 아세톤/에스테르오일 혼합용매에 녹이고 이 용액을 교반되고 있는 폴록사머 188 /키토산 수용액에 서서히 가하여, 아세톤과 물의 상호 혼합으로 마이크로스피어를 형성하는 방법이다(유럽 특허 출원 0274961A1, 1988).
솔팅 아웃(salting out)법은 전해질로 포화되어 있고 폴리비닐알콜이 녹아있는 수상과 젖산고분자가 녹아있는 아세톤을 혼합교반하여 O/W에멀젼을 제조하고 여기에 과량의 물을 첨가하여 마이크로스피어를 형성하는 방법이다(Int. J. Pharm.1989, 55, 1).
그러나 상기 선행기술들에서는 유화과정에서 유화제가 요구되고, 유화된 오일 액적은 비교적 불안정하여 뭉침(coalescence), 융합(fusion), 상분리(creaming)라는 불안정화 과정을 거치게 되어 마이크로스피어의 형성 효율이 낮고 비교적 크고 불균일한 입자가 형성되는 문제점이 있다. 또한 상기 선행 기술의 제조방법에서는 과량의 유기 용매를 사용하기 때문에 입자 제조 후 증발/추출이라는 과정에의해 유기용매를 제거시켜야 하며, 제조된 입자를 액상 세정 조성물에 적용하기 위해서는 형성된 입자를 입자 제조에 사용된 매체액으로부터 분리시켜 세정 및 건조시켜야 하기 때문에 공정이 복잡하다는 단점이 있다. 유기 용매를 제거시키고 제조된 마이크로스피어를 분리, 세정, 건조 등의 과정을 거쳐 액상 세정 조성물에 첨가하는 방법은 공정상 효율적인 방법이 아니다.
따라서, 유화제 및 유기용매를 사용하지 않으면서도 균일한 입자의 마이크로스피어를 제조할 수 있는 방안이 요구되고 있다.
본 발명은 자기유화능을 가지는 오일을 이용하여 유화제의 사용없이 안정한 오일 액적(O/W 에멀젼)을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 유기용매의 사용없이 오일 액적 표면에 존재하는 반응기간의 자기축합반응에 의한 경화를 이용하여 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 안정한 오일 액적을 이용하여 작고 균일한 입자의 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1a 및 1b는 본 발명의 자기유화능을 지닌 오일이 유화되어 경화된 마이크로스피어의 전자현미경 사진이다.
따라서, 본 발명은 자기유화능을 가지는 오일을 유화제가 무첨가된 수상에 분산시켜 O/W 에멀젼을 합성하고, 경화시키는 것을 포함하는 마이크로스피어 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 자기유화능을 지닌 오일을 이용하여 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 마이크로스피어 제조방법은 자기유화능을 가지는 오일을 유화제가 첨가되지 않은 수상에 분산시켜 O/W 에멀젼을 합성하고, O/W 에멀젼 표면 반응기간의 자기축합반응(self-condensation)으로 경화(solidification)시켜 마이크로스피어를 제조하는 것이다.
자기유화능(self-emulsification ability)을 지닌 오일은 계면활성제의 사용없이 단순 기계적 분산만으로도 안정한 O/W(Oil in Water) 에멀젼을 형성할 수 있는 오일을 의미한다. 본 발명에서 자기유화능을 지닌 오일은 메틸올 우레아-알킬아민이 바람직하다.
상기 메틸올 우레아-알킬 아민은 (a) 우레아와 포름알데히드를 반응시켜 메틸올 우레아를 합성하는 단계 및 (b) 상기 메틸올 우레아(methylol urea)에 알킬아민(alkylamine)을 공유결합시켜 메틸올 우레아-알킬아민 오일을 합성하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다.
상기 메틸올 우레아를 합성하는 단계는 우레아를 포름알데하이드 수용액에 용해시켜 알카리 조건에서, 65 내지 75 ℃ 에서, 10 내지 60분 동안 반응시켜 이루어진다. pH는 바람직하게는 8.0 내지 12, 더욱 바람직하게는 8.5 내지 12, 가장 바람직하게는 9.0 내지 12 이다. 상기 pH 8.0미만으로 반응을 실시할 경우 메틸올 우레아 형성이 잘 이루어지지 않을 수 있다. 우레아에 대한 포름알데하이드의 반응 몰비는 1:1.5 내지 1:4.0이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1:2 내지 1:3.5, 가장 바람직하게는 1:2.5 내지 1:3.5이다. 상기 우레아 대 포름알데하이드의 반응몰비가 1:1.5 미만인 경우 합성된 메틸올 우레아 한 분자 당 반응성 그룹(reactive group)인 메틸올 그룹의 수가 작아진다. 메틸올 그룹은 이후 반응에서 알킬아민에 대하여 반응성을 가지며, 자기축합반응을 가지는 군이므로, 메틸올 그룹의 수가 작아지면 메틸올 우레아-아릴아민 오일의 합성 수율이 낮아지고, 마이크로스피어의 경화가 잘 진행되지 않는다. 또한 상기 우레아대 포름알데하이드의 혼합 몰비가 1:4 초과하는 경우 반응하지 않은 자유 포름알데하이드가 존재하기 때문에 이를 제거해야 한다는 번거로움이 발생될 수 있다.
상기 메틸올 우레아-알킬아민 오일 합성단계는 알칼리 조건에서, 65 ℃ 내지 75 ℃, 10 내지 120분 동안 메틸올 우레아와 알킬 아민을 반응시켜 이루어진다. 메틸올 우레아-알킬아민 오일 합성단계에서의 반응 pH는 8.0 내지 12가 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 8.5 내지 12, 가장 바람직하기로는 9.0 내지 12이다. 이때 pH가 8.0 미만인 경우로 반응이 이루어질 경우, 메틸올 우레아-알킬아민 오일 반응이 잘 이루어지지 않는다.
메틸올 우레아-알킬아민 오일합성단계에서 사용되는 알킬아민은 탄소수 C8내지 C16를 포함하며, 바람직한 탄화수소사슬의 길이는 C10-C16, 가장 바람직하기로는 C12-C14이다. 대표적인 알킬아민은 도데실 아민이다. 알킬아민의 탄화수소사슬 길이가 C8보다 짧은 경우 합성된 메틸올 우레아-알킬아민이 물에 용해성을 가져 오일특성을 나타낼 수 없어 유화에 의한 O/W 에멀젼을 합성할 수 없다. 또한 알킬아민이 탄화수소사슬 길이가 C16보다 긴 경우 합성된 메틸올 우레아-알킬아민이 액체오일이 아닌 고체로 합성되어 역시 유화에 의한 O/W 에멀젼을 합성할 수 없다.
메틸올 우레아-알킬아민 오일 합성단계에서 메틸올 우레아에 대한 아킬아민의 혼합몰비는 1:0.5 내지 1:1.3이며, 바람직하게는 1:0.6 내지 1:1.2이고, 가장 바람직하게는 1:0.7 내지 1:1.1이다. 메틸올 우레아에 대한 알킬아민의 혼합몰비가 1:0.5 미만인 경우 메틸올 우레아-알킬 아민 오일의 생성 수율이 낮으며, 1:1.3 초과한 경우 합성된 메틸올 우레아-알킬 아민 오일 분자내의 메틸올 그룹이 충분히 많지 않다.
본 발명의 마이크로스피어 제조방법에서, 상기 O/W 에멀젼은 자기유화능을 가진 오일을 수상에 분산시키고, 이를 교반하여 합성할 수 있다. 이때 교반 속도는 최소 100 rpm 일 수 있으며, 바람직하기로는 적어도 200 rpm 이상으로, 가장 바람직하기로는 최소 300 rpm 이상으로 실시하는 것이다. 교반속도가 100 rpm 미만인 속도에서는 작고 균일한 오일 액적을 형성시키기 어려우며, 2000 rpm 보다 높은 속도에서는 충분한 O/W 에멀젼을 제조하기 어려울 수 있다. 교반시간은 수초에서 수분이면 충분하다.
본 발명의 마이크로스피어 제조방법에서, 경화는 상기 O/W 에멀젼 표면에 있는 반응기 간의 자기축합 반응(self-condensation)으로 실시될 수 있다. 바람직한 반응기는 메틸올 그룹이다. 자기축합반응은 산성, 50 내지 90 ℃ 및 10 내지 60분로 실시될 수 있다. O/W 에멀젼 액의 pH는 1 내지 5.5가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 1 내지 5.0, 가장 바람직하기로는 1 내지 4.5가 좋다. O/W 에멀젼 액의 pH가 5.5 보다 높은 경우 가지 축합반응이 원활하게 이루어지지 않는다. 반응온도는 50 ℃ 내지 90 ℃이며, 더욱 바람직하기로는 60 ℃ 내지 80 ℃, 가장 바람직하기로는 65 ℃ 내지 75 ℃이다. 반응온도가 90 ℃ 보다 높으면 유화된 오일 액적이 파괴되어 액적의 형상이 없어지고, 65 ℃ 보다 낮으면 자기축합반응이 잘 진행되지 않는다.
일예로, 본 발명의 마이크로스피어 제조방법에서 발생되는 반응식을 하기 반응식 1로 간략하게 나타낸다.
(반응식 1)
본 발명의 마이크로스피어 제조방법은 자기유화능을 지닌 오일을 합성하고, 이를 유화 경화시키는 방법을 제공하여 유화제의 사용없이 기계적인 분산만으로 쉽게 마이크로스피어를 제조할 수 있으며, 인체에 해로운 유기용매를 사용하지않고 작고, 균일한 마이크로스피어를 제조할 수 있도록 한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것이 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 메틸올 우레아 합성
우레아 80 g(1.33 mol)을 포름알데하이드 용액 400 g(30 wt%, 3.99 mol)에 녹였다. 1 N NaOH로 pH를 9.0으로 조절한 후, 1 시간동안 70 ℃ 에서 교반하면서 반응시켰다. FTIR로 관찰한 결과 3300 cm-1근처에서 메틸올 그룹의 OH가 관찰되었다.
실시예 2: 메틸올 우레아-알킬 아민 오일 합성
탄화수소 사슬의 길이가 C12인 도데실 아민을 알킬 아민으로 사용하였다.
도데실 아민10 g(53.9 mmol)과 실시예 1에서 제조한 메틸올 우레아 수용액 23.3 g(64.7 mmol)을 250 ml 비이커의 물 120 ml에 첨가한 후 1N NaOH로 pH를 9.0으로 맞추었다. 그 다음 70 ℃에서 1시간 30분 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 100 ml 분액 깔대기에서 1시간 동안 정치시킨 후 수상과 메틸올 우레아-도데실 아민 오일상을 분리하였다. 분리된 오일상을 FTIR로 관찰한 결과 3400 cm-1근처에서 도데실 아민의 아민 그룹이 사라지고 대신 메틸올 우레아의 OH그룹이 관찰되었다. 따라서 메틸올 우레아와 도데실 아민이 성공적으로 공유결합 되었다는 것을 알 수 있었다.
실시예 3: 마이크로스피어 제조
메틸올 우레아-도데실 아민 오일 10 g을 100 ml 증류수에 첨가한 후 균일화 장치(Tokushu Kika Robo Mics)를 이용하여 2000 rpm에서 5분간 유화시켰다. 그 다음 1 N HCl로 유화액의 pH를 4.5로 조절한 후 70 ℃로 10분간 반응시키고, 이를 전자현미경으로 마이크로스피어 형성을 확인하였다.
도 1a 내지 2b는 마이크로스피어의 전자현미경(SEM)사진으로서 10-20 ㎛의 구형 마이크로스피어가 형성되었음을 확인할 수 있었다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명은 자기유화능을 가지는 오일을 이용한 마이크로스피어 제조방법을 제공하여 유화제 및 유기용매의 사용없이 작고 균일한 입자의 마이크로스피어를 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 자기유화능을 가지는 오일을 유화제가 무첨가된 수상에 분산시켜 O/W 에멀젼을 합성하고, 경화시키는 것을 포함하는 마이크로스피어 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 자기유화능을 가지는 오일은 메틸올 우레아-알킬아민 오일인 것인 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 메틸올 우레아-알킬아민은
    (a) 우레아와 포름알데히드를 반응시켜 메틸올 우레아를 합성하는 단계 및
    (b) 상기 메틸올 우레아에 알킬아민을 공유결합시켜 메틸올 우레아-알킬아민 오일을 합성하는 단계
    를 포함하는 제조방법으로 제조된 것인 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 우레아 대 포름알데하이드의 반응몰비는 1:1.5 내지 1:4.0인 것인 제조방법.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 (b) 단계의 알킬아민은 C8내지 C16의 탄화수소길이를 포함하는 것인 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 (b)단계에서 메틸올 우레아에 대한 알킬아민의 혼합몰비는 1:0.5 내지 1:1.3인 것인 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 O/W 에멀젼은 자기유화능을 가진 오일을 수상에 분산시키고 이를 교반하여 합성하는 것인 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 경화는 상기 O/W 에멀젼의 표면에 있는 반응기 간의 자기축합 반응(self-condensation)에 의한 것인 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 경화는 산성조건하에서 50 ℃ 내지 90 ℃에서 실시되는 것인 제조방법.
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