CN110064073A - 一种聚乳酸纳米粒子、其制备方法及应用 - Google Patents
一种聚乳酸纳米粒子、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及可生物降解材料技术领域,尤其涉及一种聚乳酸纳米粒子、其制备方法及应用。所述制备方法包括以下步骤:A)将聚乳酸和溶剂混合,得到的混合液进行超声;所述聚乳酸包括左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸;所述溶剂包括丙酮和/或乙醇;B)将所述超声后的溶液与水搅拌混合,离心后得到上清液;C)将所述上清液经透析、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。本发明提供的制备方法制得的聚乳酸纳米粒子粒径较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,可以均匀的分散到注入部位,实现对面部的填充和修正,还可以改善肤质,促进胶原再生,不良反应较小。另外,本发明提供的制备方法操作简便,易于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及可生物降解材料技术领域,尤其涉及一种聚乳酸纳米粒子、其制备方法及应用。
背景技术
聚乳酸材料具有良好的生物可降解性、较好的机械强度和加工性能,且其生物相容性好,降解产物为CO2和H2O,对人体无毒,因而被广泛的应用于组织工程、骨科修复固定材料、药物输送以及手术缝合线等。是美国食品和药物管理局(FDA)认可的一种生物医用材料。
近年来,美容行业发展迅猛,注射类的面部填充剂也发展的越来越快,成为了美容医学里不可缺少的一部分。市场上面部填充剂的种类繁多,但要开发出美容效果好,疗效持久但非永久,且副作用小,不良反应发生率低的美容产品仍然是一大挑战。而聚乳酸,尤其是左旋聚乳酸,临床权威证实左旋聚乳酸可以刺激皮肤新生胶原蛋白。传统的注射类面部填充剂,在注射后会慢慢被吸收最终消失,只能起到暂时的修补作用,需要反复重新注射,并且生物相容性差,还会引起炎症及其他毒副作用的风险。
由于人体内的乳酸为左旋乳酸,左旋聚乳酸在体内通过水解可以缓慢降解为乳酸,最终降解为CO2和H2O。在降解过程中,这些乳酸能够刺激胶原蛋白的形成,使随着年龄增长而逐渐流失的胶原蛋白得到补充,从而达到改善肤质,填补皮肤松弛、凹陷的目的,疗效可长达两年。因此,不同于以往的面部填充剂,近年来左旋聚乳酸在美容行业的倍受青睐。现如今的美容行业的左旋聚乳酸面部填充剂是将左旋聚乳酸制备成微粒或微球,制备过程复杂;粒径可控性差;成本较大。一旦粒径不均,复溶较差或注射不均会造成皮下结节或红肿等不良反应。且以往的研究大多针对左旋聚乳酸,未有研究发明将右旋聚乳酸和内消旋聚乳酸用于面部填充剂。且用于面部填充剂的都是微粒微球形态,没有将其制备成纳米粒子且用于面部填充剂的研究。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种聚乳酸纳米粒子、其制备方法及应用,本发明制备得到的左旋聚乳酸纳米粒子,右旋聚乳酸纳米粒子和内消旋聚乳酸纳米粒子的粒径均较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,不良反应较小。
本发明提供了一种聚乳酸纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:
A)将聚乳酸和溶剂混合,得到的混合液进行超声;所述聚乳酸包括左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸;所述溶剂包括丙酮和/或乙醇;
B)将所述超声后的溶液与水搅拌混合,离心后得到上清液;
C)将所述上清液经透析、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。
优选的,步骤A)中,所述聚乳酸的重均分子量为5000~50000g mol-1;
所述混合液中,聚乳酸的浓度为0.1~5wt%。
优选的,步骤A)中,所述丙酮和乙醇的体积比为0~10:0~10。
优选的,步骤A)中,所述超声的时间为10~60min;所述超声的功率为30~80W/m2。
优选的,步骤B)中,所述超声后的溶液与水的体积比为1:3~20;
所述水为超纯水。
优选的,步骤B)中,所述搅拌为磁力搅拌;
所述搅拌的速度为500~2000r/min;
所述搅拌混合的时间为2~24h。
优选的,步骤B)中,所述离心的速度为5000~10000r/min;
所述离心的时间为5~30min。
优选的,步骤C)中,所述透析的时间为12~120h。
本发明还提供了一种上文所述制备方法制备的聚乳酸纳米粒子。
本发明还提供了一种上文所述的聚乳酸纳米粒子作为面部填充剂的应用。
本发明提供了一种聚乳酸纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:A)将聚乳酸和溶剂混合,得到的混合液进行超声;所述聚乳酸包括左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸;所述溶剂包括丙酮和/或乙醇;B)将所述超声后的溶液与水搅拌混合,离心后得到上清液;C)将所述上清液经透析、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。本发明提供的制备方法制得的左旋聚乳酸纳米粒子,右旋聚乳酸纳米粒子和内消旋聚乳酸纳米粒子的粒径均较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,聚乳酸纳米粒子粒径较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,可以均匀的分散到注入部位,实现对面部的填充和修正,还可以改善肤质,促进胶原再生,不良反应较小。另外,本发明提供的制备方法操作简便,易于产业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例3、实施例7和实施例11制得的聚乳酸纳米粒子的核磁共振氢谱;
图2为本发明实施例15、实施例19和实施例24制得的聚乳酸纳米粒子的红外光谱图;
图3为本发明实施例25、实施例30和实施例35的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图;
图4为本发明实施例25、实施例30和实施例35的聚乳酸纳米粒子的透射电镜图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种聚乳酸纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:
A)将聚乳酸和溶剂混合,得到的混合液进行超声;所述聚乳酸包括左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸;所述溶剂包括丙酮和/或乙醇;
B)将所述超声后的溶液与水搅拌混合,离心后得到上清液;
C)将所述上清液经透析、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。
所述聚乳酸包括左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸。本发明对所述聚乳酸的来源并无特殊的限制,可以为一般市售,也可以自制。
在本发明的实施例中,所述聚乳酸的重均分子量为5000~50000g mol-1。在某些实施例中,所述聚乳酸的重均分子量为5000~35000g/mol。在某些实施例中,所述聚乳酸的重均分子量为5000~30000g/mol、10000~30000g/mol、15000g/mol或10000g/mol。
所述溶剂包括丙酮和/或乙醇。在本发明的某些实施例中,所述丙酮和乙醇的体积比为0~10:0~10。在本发明的某些实施例中,所述丙酮和乙醇的体积比为3~9:1~7、4~9:1:6或5~9:1~5。在某些实施例中,所述丙酮和乙醇的体积比为9:1、8:2、7:3、6:4、5:5。
在本发明的某些实施例中,得到的混合液中聚乳酸的浓度为0.1~5wt%。在某些实施例中,得到的混合液中聚乳酸的浓度为0.2~2wt%、0.2~1wt%或0.5~1wt%。在某些实施例中,得到的混合液中聚乳酸的浓度为2wt%、1wt%、0.5wt%、0.3wt%或0.2wt%。
得到混合液后,将所述混合液进行超声。在本发明的实施例中,所述超声的功率为30~80W/m2。在某些实施例中,所述超声的功率为60W/m2。在本发明的实施例中,所述超声的时间为10~60min。在本发明的某些实施例中,所述超声的时间为10~45min、10~40min或15~30min。在某些实施例中,所述超声的时间为10min、20min、30min、40min或45min。
将所述超声后的溶液与水搅拌混合,离心后得到上清液。
在本发明的实施例中,将所述超声后的溶液与水搅拌混合具体为:将所述超声后的溶液注入到水中,搅拌混合,所述注入的速度为10~50μL/s。在某些实施例中,所述注入的速度为10μL/s、20μL/s、30μL/s或50μL/s。
在本发明的某些实施例中,所述超声后的溶液与水的体积比为1:3~20。在某些实施例中,所述超声后的溶液与水的体积比为1:3~15、1:3~10或1:5~10。在某些实施例中,所述超声后的溶液与水的体积比为1:3、1:4、1:5、1:10或1:15。在某些实施例中,所述水为超纯水。
在本发明的某些实施例中,所述搅拌为磁力搅拌。所述搅拌的速度为500~2000r/min。所述搅拌混合的时间为2~24h。在某些实施例中,所述搅拌的速度为800~2000r/min、800~1800r/min或1000~1500r/min;在某些实施例中,所述搅拌的速度为800r/min、1000r/min、1200r/min、1500r/min或2000r/min;所述搅拌混合的时间为2~20h、2~12h、12h或24h。
在本发明的某些实施例中,所述离心的速度为5000~10000r/min。在某些实施例中,所述离心的速度为5000~8000r/min、6000~8000r/min、8000r/min或5000r/min。在本发明的某些实施例中,所述离心的时间为5~30min。在某些实施例中,所述离心的时间为10~25min、10~20min、10min或30min。
离心后得到上清液,将所述上清液经透析、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。
在本发明的某些实施例中,所述透析在透析袋中进行。本发明对所述透析的方法并无特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的透析方法即可。在某些实施例中,所述透析的时间为12~120h。在某些实施例中,所述透析的时间为12~100h、24~96h或24~72h。在某些实施例中,所述透析的时间为24h、36h、48h、72h或96h。
本发明对所述冻干的方法和参数并无特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的冻干的方法和参数即可。
本发明提供的聚乳酸纳米粒子的制备方法可以分别制得左旋聚乳酸纳米粒子,右旋聚乳酸纳米粒子和内消旋聚乳酸纳米粒子。所述左旋聚乳酸纳米粒子,右旋聚乳酸纳米粒子和内消旋聚乳酸纳米粒子的粒径均较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,聚乳酸纳米粒子粒径较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,可以均匀的分散到注入部位,实现对面部的填充和修正,还可以改善肤质,促进胶原再生,不良反应较小。另外,本发明提供的制备方法操作简便,易于产业化生产。
本发明还提供了一种上文所述制备方法制备的聚乳酸纳米粒子。本发明提供的制备方法制得的左旋聚乳酸纳米粒子,右旋聚乳酸纳米粒子和内消旋聚乳酸纳米粒子的粒径均较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,聚乳酸纳米粒子粒径较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,可以均匀的分散到注入部位,实现对面部的填充和修正,还可以改善肤质,促进胶原再生,不良反应较小。
在本发明的某些实施例中,所述聚乳酸纳米粒子的粒径在60~150nm。在某些实施例中,所述聚乳酸纳米粒子的粒径在60~100nm或60~80nm。
本发明还提供了一种上文所述聚乳酸纳米粒子作为面部填充剂的应用。
本发明提供的制备方法制得的左旋聚乳酸纳米粒子,右旋聚乳酸纳米粒子和内消旋聚乳酸纳米粒子的粒径均较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,聚乳酸纳米粒子粒径较小且均一,作为面部填充剂使用,容易分散,可以均匀的分散到注入部位,实现对面部的填充和修正,还可以改善肤质,促进胶原再生,不良反应较小。另外,本发明提供的制备方法操作简便,易于产业化生产。因而,请求保护上文所述聚乳酸纳米粒子作为面部填充剂的应用。
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的一种聚乳酸纳米粒子、其制备方法及应用进行详细地描述,但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例所用的原料均为一般市售。豚鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司,平均体重400g,8~10周龄。
实施例1~12:
将100mg、重均分子量为15000g/mol的左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸分别溶解于不同体积的溶剂(丙酮和乙醇体积比为7:3;溶剂体积分别为5mL、10mL、30mL、50mL)中,得到不同浓度的聚乳酸溶液(2wt%、1wt%、0.3wt%、0.2wt%),超声45min;
将超声后的不同浓度的聚乳酸溶液分别以10μL/s注入到60mL超纯水中(超声后的聚乳酸溶液与水的体积比为1:3),以800r/min搅拌混合12h,以8000r/min的速度离心10min,得到的上清液在透析袋中透析72h、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。具体的操作参数和产率数据如表1所示。
表1实施例1~12制备聚乳酸纳米粒子的参数和产率
从表1可以看出,实施例1~12的聚乳酸纳米粒子的产率大于61%。经检测,实施例1~12制备的聚乳酸纳米粒子的粒径在60~100nm,粒径较小且均一,易于注射。
实施例13~24:
将100mg、重均分子量为15000g/mol的左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸分别溶解于20mL不同体积比的溶剂(丙酮和乙醇体积比分别为9:1、8:2、7:3、5:5)中,得到浓度为0.5wt%的聚乳酸溶液,超声45min;
将超声后的聚乳酸溶液分别以50μL/s注入到60mL超纯水中(超声后的聚乳酸溶液与水的体积比为1:3),以800r/min搅拌混合12h,以8000r/min的速度离心10min,得到的上清液在透析袋中透析72h、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。具体的操作参数和产率数据如表2所示。
表2实施例13~24制备聚乳酸纳米粒子的参数和产率
从表2可以看出,实施例13~24的聚乳酸纳米粒子的产率大于74%。经检测,实施例13~24制备的聚乳酸纳米粒子的粒径在60~150nm,粒径较小且均一,易于注射。
实施例25~39:
将100mg、重均分子量为15000g/mol的左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸分别溶解于20mL溶剂(丙酮和乙醇体积比为6:4)中,得到浓度为0.5wt%的聚乳酸溶液,超声45min;
将超声后的聚乳酸溶液分别以20μL/s注入到超纯水中(超声后的聚乳酸溶液与水的体积比分别为1:3、1:4、1:5、1:10、1:15),以1000r/min搅拌混合24h,以8000r/min的速度离心10min,得到的上清液在透析袋中透析72h、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。具体的操作参数和产率数据如表3所示。
表3实施例25~39制备聚乳酸纳米粒子的参数和产率
从表3可以看出,实施例25~39的聚乳酸纳米粒子的产率大于80%。经检测,实施例25~39制备的聚乳酸纳米粒子的粒径在60~80nm,粒径较小且均一,易于注射。
实施例40~54:
将100mg、重均分子量为10000g/mol的左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸分别溶解于20mL溶剂(丙酮和乙醇体积比为6:4)中,得到浓度为0.5wt%的聚乳酸溶液,分别超声(10min、20min、30min、40min、45min);
将超声后的聚乳酸溶液分别以30μL/s注入到100mL超纯水中(超声后的聚乳酸溶液与水的体积比为1:5),以1000r/min搅拌混合24h,以5000r/min的速度离心30min,得到的上清液在透析袋中透析72h、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。具体的操作参数和产率数据如表4所示。
表4实施例40~54制备聚乳酸纳米粒子的参数和产率
从表4可以看出,实施例40~54的聚乳酸纳米粒子的产率大于67%。经检测,实施例40~54制备的聚乳酸纳米粒子的粒径在60~80nm,粒径较小且均一,易于注射。
实施例55~66:
将100mg、重均分子量为10000g/mol的左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸分别溶解于20mL溶剂(丙酮和乙醇体积比为6:4)中,得到浓度为0.5wt%的聚乳酸溶液,超声40min;
将超声后的聚乳酸溶液分别以10μL/s注入到100mL超纯水中(超声后的聚乳酸溶液与水的体积比为1:5),分别(以1000r/min、1200r/min、1500r/min或2000r/min)搅拌混合12h,以8000r/min的速度离心10min,得到的上清液在透析袋中透析96h、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。具体的操作参数和产率数据如表5所示。
表5实施例55~66制备聚乳酸纳米粒子的参数和产率
从表5可以看出,实施例55~66的聚乳酸纳米粒子的产率大于82%。经检测,实施例55~66制备的聚乳酸纳米粒子的粒径在60~100nm,粒径较小且均一,易于注射。
实施例67~81:
将100mg、重均分子量为10000g/mol的左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸分别溶解于10mL溶剂(丙酮和乙醇体积比为6:4)中,得到浓度为1wt%的聚乳酸溶液,超声45min;
将超声后的聚乳酸溶液分别以50μL/s注入到60mL超纯水中(超声后的聚乳酸溶液与水的体积比为1:3),以1200r/min搅拌混合12h,以8000r/min的速度离心10min,得到的上清液分别在透析袋中透析(24h、36h、48h、72h、96h)、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。具体的操作参数和产率数据如表6所示。
表6实施例67~81制备聚乳酸纳米粒子的参数和产率
从表6可以看出,实施例67~81的聚乳酸纳米粒子的产率大于72%。经检测,实施例67~81制备的聚乳酸纳米粒子的粒径在80~100nm,粒径较小且均一,易于注射。
实施例82
将实施例3、7、11分为组1;实施例15、19、23分为组2;实施例25、30、35分为组3;实施例27、32、37分为组4;实施例68、73、78分为组5。将上述实施例所制备的聚乳酸纳米粒子用生理盐水复溶后注射到豚鼠皮内进行填充剂实验。具体方式为,取72只豚鼠,平均分为8组,每组9只,每种实施例注射3只豚鼠作为平行。注射方法如下:将述实施例所制备的聚乳酸纳米粒子用生理盐水复溶后,取0.2mL分别植入豚鼠背部皮肤内,在三天、一周、一月后观察是否有红肿、皮下结节等不良反应出现。各实施例中豚鼠在注射后的反应见下表7:
表7实施例82中的豚鼠在注射聚乳酸纳米粒子后的反应
从表7可以看出,本发明制备的聚乳酸纳米粒子作为面部填充剂使用时,相对容易分散,不良反应较小。
实施例83
本发明还对实施例3、实施例7和实施例11制得的聚乳酸纳米粒子进行核磁共振分析,如图1所示。图1为本发明实施例3、实施例7和实施例11制得的聚乳酸纳米粒子的核磁共振氢谱。图1中,曲线A为实施例7制得的聚乳酸纳米粒子的核磁共振氢谱;曲线B为实施例3制得的聚乳酸纳米粒子的核磁共振氢谱;曲线C为实施例11制得的聚乳酸纳米粒子的核磁共振氢谱。
由图1可以看出,在δ1.8ppm处的a峰为聚乳酸结构单元中-CH3的特征吸收峰,δ5.3ppm处的b峰为聚乳酸结构单元中-CH的特征吸收峰,证明本发明所制备的材料为聚乳酸材料。
本发明还对实施例15、实施例19和实施例24制得的聚乳酸纳米粒子进行红外光谱分析,如图2所示。图2为本发明实施例15、实施例19和实施例24制得的聚乳酸纳米粒子的红外光谱图。图2中,曲线A为实施例19制得的聚乳酸纳米粒子的红外光谱图;曲线B为实施例15制得的聚乳酸纳米粒子的红外光谱图;曲线C为实施例24制得的聚乳酸纳米粒子的红外光谱图。
由图2可以看出,谱图中最强峰是1758cm-1,是-CO伸缩振动峰,峰位置在3508cm-1处为聚乳酸的-OH吸收峰,2964cm-1和1455cm-1处为-CH3伸展和弯曲振动峰2950cm-1和1365cm-1处为-CH的伸展和弯曲振动峰,1214cm-1、1135cm-1和1094cm-1处有C-O-C的伸展振动峰,表明有酯基的存在,证明本发明所制备的材料为聚乳酸材料。
本发明对实施例25、实施例30和实施例35得到的聚乳酸纳米粒子进行粒径分析,得到实施例25、实施例30和实施例35的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图,如图3所示。图3为本发明实施例25、实施例30和实施例35的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图。图3中,图A为实施例30制得的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图;曲线B为实施例25制得的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图;曲线C为实施例35制得的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图。
从图3中可知,动态光散射粒度仪检测到本发明制备的聚乳酸纳米粒子粒径大约为60~80nm。
本发明对实施例25、实施例30和实施例35得到的聚乳酸纳米粒子进行透射电镜分析,得到实施例25、实施例30和实施例35的聚乳酸纳米粒子的透射电镜图,如图4所示。图4为本发明实施例25、实施例30和实施例35的聚乳酸纳米粒子的透射电镜图。图4中,图A为实施例30制得的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图;曲线B为实施例25制得的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图;曲线C为实施例35制得的聚乳酸纳米粒子的粒径分布图。
由图4可知,透射电镜显示本发明所制备的聚乳酸乳纳米粒子粒径大约为60~80nm。表面较为光滑,粒径均一,分散性好。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种聚乳酸纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:
A)将聚乳酸和溶剂混合,得到的混合液进行超声;所述聚乳酸包括左旋聚乳酸、右旋聚乳酸或内消旋聚乳酸;所述溶剂包括丙酮和/或乙醇;
B)将所述超声后的溶液与水搅拌混合,离心后得到上清液;
C)将所述上清液经透析、冻干,得到聚乳酸纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤A)中,所述聚乳酸的重均分子量为5000~50000g mol-1;
所述混合液中,聚乳酸的浓度为0.1~5wt%。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤A)中,所述丙酮和乙醇的体积比为0~10:0~10。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤A)中,所述超声的时间为10~60min;所述超声的功率为30~80W/m2。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤B)中,所述超声后的溶液与水的体积比为1:3~20;
所述水为超纯水。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤B)中,所述搅拌为磁力搅拌;
所述搅拌的速度为500~2000r/min;
所述搅拌混合的时间为2~24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤B)中,所述离心的速度为5000~10000r/min;
所述离心的时间为5~30min。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤C)中,所述透析的时间为12~120h。
9.权利要求1~8任意一项制备方法制备的聚乳酸纳米粒子。
10.权利要求9所述的聚乳酸纳米粒子作为面部填充剂的应用。
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