CN106492220A - 具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法：将小分子药物负载在介孔硅纳米粒子内；配制氧化透明质酸和羧甲基壳聚糖溶液，将载药纳米粒子加入到透明质酸溶液中超声后搅拌均匀；制备载药纳米复合水凝胶载体。本发明制备的纳米复合水凝胶具有良好的力学性能、生物相容性、可降解性和药物缓释作用，具有被应用于组织工程、生物医药治疗领域的潜能；此外，这种纳米复合水凝胶的制备方法简单、成本低，可实现大规模生产。

Description

具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于复合水凝胶材料的制备领域，特别涉及一种具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法。
背景技术
生长因子是组织工程构建的重要因素之一，生长因子在受损部位的释放行为影响着受损组织的再生行为。合理的生长因子浓度能够促进细胞在支架上黏附增殖和诱导分化，而过量的生长因子累积在受损组织周围会产生低毒性和致癌性。其中小分子药物类生长因子在体液的环境内很容易产生突释现象，导致支架植入体内初期大量的生长因子聚集在受损部位产生低毒性或者生长因子扩散至全身而不能集中治疗。所以，构建一种合适的小分子药物释放载体支架是组织工程支架功能化的重要条件。
水凝胶具有三维多孔结构，能够吸收高于本身质量几百倍的水而不溶解于水中，具有良好的生物相容性和力学性等性能，使其在组织工程和药物缓释中得到广泛应用。另外，水凝胶在吸水溶胀后具有一定的弹性，能够降低材料对生物体组织的摩擦，减少对生物体的伤害。在药物缓释中，常用的水凝胶分为两类：天然高分子聚合物形成的水凝胶和合成高分子聚合物形成的水凝胶。合成高分子聚合物水凝胶具有较好的力学性能，但是对比于天然高分子水凝胶具有较差的生物相容性和生物可降解性；天然高分子聚合物水凝胶却因为具有较差的力学性能而限制了其使用范围。因此，探索一种新的复合水凝胶能够同时实现上述两种类型水凝胶的优点应用于药物缓释成为研究重点。
小分子药物在组织中的扩散速率远快于蛋白质类大分子药物，所以应选择合适的药物载体控制小分子药物在受损部位的集中释放，避免药物在体内突释造成药物的大量积累。介孔二氧化硅纳米粒子在构建小分子药物智能释放载体方面具有广泛的应用，已作为治疗性药物的载体用于组织工程和抗癌治疗领域。其具有有序的孔隙网络，孔径尺寸均一，可以精密控制药物装载和释放；高孔隙容积，可以贮存更多所需量的药品；高比表面积，意味较强的药物吸附能力；表面含有硅醇基，其官能团功能化使之更好地控制药物装载和释放。将载药的介孔二氧化硅纳米粒子包裹在水凝胶的内部，通过对水凝胶的降解释放出载药的纳米粒，再在体液中释放出包封在纳米粒中的药物，达到减缓药物在体内释放的速率延长治疗周期。
将介孔二氧化硅纳米粒子引入天然高分子基水凝胶内能够明显增加水凝胶的力学性能，弥补了纯天然高分子水凝胶在力学性能方面的不足。另外，体外小分子药物释放实验结果显示纳米复合水凝胶能够缓慢释放出药物，与纯水凝胶对比明显降低药物释放速率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种缓慢控制释放小分子药物的介孔纳米粒复合水凝胶的制备方法。
为了解决上述问题，本发明提供了一种具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：将介孔硅纳米粒子分散在去离子水中，待纳米颗粒均匀分散后，将药物加入纳米粒子悬浮液中并搅拌过夜；经离心洗涤并冷冻干燥得到载药的介孔硅纳米粒子；
步骤2)：将透明质酸粉末溶解在去离子水中，待透明质酸完全溶解后逐滴加入高碘酸钠溶液中，反应24小时后加入乙二醇终止反应，将最终反应液透析在去离子水中，经冷冻干燥后得到氧化透明质酸固体；
步骤3)：将氧化透明质酸、羧甲基壳聚糖分别溶解在磷酸盐缓冲液中，然后在氧化透明质酸溶液中加入载药的介孔硅纳米粒子，取等体积的两种溶液混合均匀后即得载药纳米粒子复合水凝胶。
优选地，所述步骤1)中药物为盐酸阿霉素(DOX)、姜黄素、1-磷酸鞘氨醇、地塞米松、紫杉醇和维生素中的任意一种。
更有旋地，所述维生素为维生素A或维生素D。
优选地，所述步骤1)中介孔硅纳米粒子溶解后的溶液浓度为0.1-0.5wt％；药物负载过程中纳米粒子与药物的质量比为10∶1。
优选地，所述步骤2)中透明质酸溶解后的溶液浓度为1-5wt％；高碘酸钠加入量与透明质酸的摩尔比为4∶5，其中高碘酸钠的浓度为0.2g/mL，反应条件为常温避光。
优选地，所述步骤3)中氧化透明质酸与羧甲基壳聚糖溶液的浓度均为2-8wt％；载药的介孔硅纳米粒子相对于氧化透明质酸和羧甲基壳聚糖的总质量的质量百分比为1％-10％。
本发明将包封药物的介孔硅纳米粒子和透明质酸-壳聚糖基天然水凝胶复合成具有药物缓释作用的纳米复合水凝胶；介孔硅纳米粒子粒径均一，孔道明显，能够很好地将小分子药物储存在孔道内，保持药物活性并降低药物的扩散速率；并且纳米复合水凝胶具有很好的生物相容性和生物可降解性，能够作为一个安全的药物释放载体运用在生物体内。此外，这种纳米复合水凝胶制备简单且条件温和、制作成本低，可以大规模生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明制备的水凝胶采用天然高分子聚合物为基底，使制备的水凝胶具有较好的生物相容性；
(2)在水凝胶制备中引入介孔硅纳米粒子，一方面有效地将小分子药物包封在水凝胶内减缓小分子药物的扩散速率，另一方面有效增强水凝胶的力学性能弥补了天然水凝胶力学上的不足，使复合水凝胶更有利于应用于组织工程；
(3)这种水凝胶的制备过程简单，成胶时间快而且反应温和，制作成本低。
附图说明
图1为实施例1-3中纯水凝胶和纳米复合水凝胶的扫描电镜(SEM)形貌照片；其中：A和B为纯天然聚合物基水凝胶的SEM图，C和D为介孔硅含量占聚合物质量的5wt％的纳米复合水凝胶的SEM图；E和F为介孔硅含量占聚合物质量10wt％的纳米复合水凝胶的SEM图；
图2为实施例2、3制备的介孔硅纳米颗粒的透射电镜图片(A)和纳米复合水凝胶的场发射扫描电镜图片(B)；
图3为实施例1中氧化透明质酸和透明质酸的红外光谱(FTIR)图；其中：A为透明质酸，B为氧化透明质酸；
图4为实施例1-3中纯水凝胶和纳米复合水凝胶的药物释放曲线；
图5为实施例1-3中纯水凝胶和纳米复合水凝胶的压缩力学曲线。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实施例1
一种具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法：
(1)采用高碘酸钠将透明质酸氧化成醛基化透明质酸，经纯化、冷冻干燥后得到氧化后固体，其中高碘酸钠与透明质酸分子链中一个结构单元的摩尔质量比为5∶4；
(2)将步骤(1)中的氧化透明质酸和羧甲基壳聚糖分别溶解在磷酸缓冲盐溶液中，两种溶液的浓度均为6wt％。；
(3)步骤(2)中的两种溶液完全溶解后，分别吸取0.5mL两种聚合物溶液加入到24孔细胞培养板中快速将两种溶液搅拌均匀，静置两分钟后即可发现水凝胶已经由液态向固态转化形成纯水凝胶。
实施例2
一种具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法：
(1)采用高碘酸钠将透明质酸氧化成醛基化透明质酸，经纯化、冷冻干燥后得到氧化后固体，其中高碘酸钠与透明质酸一个单元的摩尔质量比为5∶4；
(2)将步骤(1)中的氧化透明质酸和羧甲基壳聚糖分别溶解在磷酸缓冲盐溶液中，两种溶液的浓度均为6wt％；
(3)制备介孔硅纳米粒子，将其以0.1％的浓度分散在去离子水中，待介孔硅纳米粒子分散均匀后将模型药物FITC(占纳米粒子质量的十分之一)加入到溶液中超声分散，并在黑暗条件下搅拌24小时，使FITC负载到介孔硅纳米粒子的孔道中，离心分离后获得载药微粒；
(4)将步骤(3)中得到的负载药物的介孔硅纳米粒子按照聚合物总质量的5％加入到完全溶解的氧化透明质酸溶液继续搅拌，期间辅以超声分散。待介孔硅纳米粒子在氧化透明质酸溶液中分散均匀后，分别吸取0.5mL两种聚合物溶液加入到24孔细胞培养板中快速将两种溶液搅拌均匀，静置两分钟后即可发现水凝胶已经由液态向固态转化形成负载药物的纳米复合水凝胶。
实施例3
一种具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法：
(1)采用高碘酸钠将透明质酸氧化成醛基化透明质酸，经纯化、冷冻干燥后得到氧化后固体，其中高碘酸钠与透明质酸一个单元的摩尔质量比为5∶4；
(2)将步骤(1)中的氧化透明质酸和羧甲基壳聚糖分别溶解在磷酸缓冲盐溶液中，两种溶液的浓度均为6wt％；
(3)制备介孔硅纳米粒子，将其以0.1％的浓度分散在去离子水中，待介孔硅纳米粒子分散均匀后将模型药物FITC(占纳米粒子质量的十分之一)加入到溶液中超声分散，并在黑暗条件下搅拌24小时，使FITC负载到介孔硅纳米粒子的孔道中，离心分离后获得介孔硅纳米粒子载药微粒；
(4)将步骤(3)中得到的负载药物的介孔硅纳米粒子按照聚合物总质量的10％加入到完全溶解的氧化透明质酸溶液继续搅拌，期间辅以超声分散。待介孔硅纳米粒子在氧化透明质酸溶液中分散均匀后，分别吸取0.5mL两种聚合物溶液加入到24孔细胞培养板中快速将两种溶液搅拌均匀，静置两分钟后即可发现水凝胶已经由液态向固态转化形成负载药物的纳米复合水凝胶。
实施例4
水凝胶的三维结构观察：将实施例1-3制备的复合水凝胶冷冻后置于冷冻干燥机中，待水凝胶冷冻干燥后截取冻干样品的淬断面用扫面电子显微镜进行微观形貌的观察。由图1中可以看出纯水凝胶和水凝胶均有多孔结构，对比图1的A、C、E三个图发现纳米粒子的加入使水凝胶的孔径明显变小，说明纳米粒子的引入增强了水凝胶的交联度从而减小孔径。图2为纳米粒子的微观形貌和在冻干水凝胶样品中的分布。图2(A)为纳米粒子的透射电镜图片，由图中看出介孔硅纳米粒子具有曲折的孔道结构，表面有高聚物封堵纳米粒的孔道避免药物的释放；图2(B)显示了纳米粒子在水凝胶表面能够均匀分布。
利用FTIR仪检测氧化透明质酸中的醛基的特征峰，以确定透明质酸开环后羟基被氧化成醛基。将冻干后的未氧化的透明质酸和氧化透明质酸分别与KBr混合研磨并压片，在扫描范围4000-400cm-1以分辨率为4cm-1的条件下进行FTIR测试。如图3所示两种透明质酸的红外光谱，对比两条相似的谱图发现，氧化透明质酸在1728cm-1处出现吸收峰，此峰为醛基中的C＝O的伸缩振动峰。因此，通过红外图谱的分析可证明透明质酸分子链中的羟基部分被高碘酸钠氧化为醛基。
水凝胶的药物缓释测定：将实施例1-3制备的载药复合水凝胶装在透析袋中，然后放置在pH＝7.4的10mL磷酸缓冲液中，在37℃下，将缓释装置放置在转速为100rpm的恒温振荡器中进行体外药物释放。在设定的时间点时取出5mL的缓释液，加入相同体积的新鲜磷酸缓冲液，计算药物累积释放率。由图4可以看出，直接装载在介孔硅纳米粒子内部的小分子药物在缓释前期有明显的突释现象，而将微载体包裹在水凝胶内部后，能够明显减缓小分子药物的释放速率。其中，纯水凝胶的缓释速率比纳米复合水凝胶快，加入的微载体的量越多药物缓释速率越慢。
水凝胶的压缩力学性能测试：将实施例1-3中复合水凝胶做成高5mm，直径15mm的圆柱形，放在万能测试仪上测试其压缩性能，得到的应力-应变曲线。在测试过程中，水凝胶在被压至最低点时并没有被压碎，当挤压面板移去后，水凝胶在短时间内基本恢复原有形貌，显示出水凝胶的好的压缩弹性。压缩应力-应变曲线如图5所示，实施例制备的3种水凝胶均具有好的压缩力学性能。其中，由纯水凝胶压缩曲线可以看出其具有较大的伸长模量，说明纯水凝胶具有一定的柔软性。由三条曲线的压缩应变在0-30％范围内的斜率可以看出纳米粒复合水凝胶具有更高的弹性模量，而且加入的介孔硅的量越多复合水凝胶的弹性模量越大，说明纳米粒子的引入增加了水凝胶的压缩力学性能提升了水凝胶的力学强度。

Claims (7)

1.一种具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：将介孔硅纳米粒子分散在去离子水中，待纳米颗粒均匀分散后，将药物加入纳米粒子悬浮液中并搅拌过夜；经离心洗涤并冷冻干燥得到载药的介孔硅纳米粒子；
步骤2)：将透明质酸粉末溶解在去离子水中，待透明质酸完全溶解后逐滴加入高碘酸钠溶液中，反应24小时后加入乙二醇终止反应，将最终反应液透析在去离子水中，经冷冻干燥后得到氧化透明质酸固体；
步骤3)：将氧化透明质酸、羧甲基壳聚糖分别溶解在磷酸盐缓冲液中，然后在氧化透明质酸溶液中加入载药的介孔硅纳米粒子，取等体积的两种溶液混合均匀后即得载药纳米粒子复合水凝胶。
2.如权利要求1所述的具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中药物为盐酸阿霉素、姜黄素、1-磷酸鞘氨醇、地塞米松、紫杉醇和维生素中的任意一种。
3.如权利要求2所述的具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述维生素为维生素A或维生素D。
4.如权利要求1-3任意一项所述的具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中介孔硅纳米粒子溶解后的溶液浓度为0.1-0.5wt％；药物负载过程中纳米粒子与药物的质量比为10∶1。
5.如权利要求1所述的具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中透明质酸溶解后的溶液浓度为1-5wt％；高碘酸钠加入量与透明质酸的摩尔比为4∶5，其中高碘酸钠的浓度为0.2g/mL，反应条件为常温避光。
6.如权利要求1所述的具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中氧化透明质酸与羧甲基壳聚糖溶液的浓度均为2-8wt％；载药的介孔硅纳米粒子相对于氧化透明质酸和羧甲基壳聚糖的总质量的质量百分比为1％-10％。
7.一种权利要求1-6任意一项所述的具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶在水凝胶支架中的应用。
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