CN109106986A - 一种药物控释磷酸钙骨水泥复合微球、其制备方法及应用 - Google Patents

一种药物控释磷酸钙骨水泥复合微球、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药物控释磷酸钙骨水泥复合微球、其制备方法及应用。本发明中通过采用丝素蛋白和羧甲基壳聚糖复配，以磷酸钙骨水泥固相粉末作为原料，并结合液滴冷凝法，制备得到磷酸钙骨水泥复合微球，制备方法简单，无需高温烧结，所述磷酸钙骨水泥复合微球具有较高的力学强度，良好的抗崩解性、降解性和细胞相容性。同时，本发明的介孔硅酸钙具有大量介孔，能够吸附药物，将其作为药物载体添加到磷酸钙骨水泥微球中，具有药物缓释效果，使得磷酸钙骨水泥微球具有骨重建和药物治疗的效果。

Description

一种药物控释磷酸钙骨水泥复合微球、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及骨修复材料技术领域，具体涉及一种药物控释磷酸钙骨水泥复合微球、其制备方法及应用。
背景技术
磷酸钙骨水泥(Calcium Phosphate Cement，CPC)于上世纪90年代由Brown和Chow研制成功，是一种具有自固化性的非陶瓷型羟基磷灰石类人工骨材料。它由固相粉末和固化液按照一定的比例混合后形成易塑形的浆体，在短时间内自固化，最终的水化产物为与人体骨组织的无机成分和晶体结构相似的磷灰石。CPC具有良好的骨传导性和生物相容性，在手术中可任意塑形，填充各种形状的骨缺损，在骨缺损修复、颌面外科修复和药物载体等领域得到了广泛应用。
与块状的磷酸钙骨修复材料相比，磷酸钙微球具有更好的流动性和优异的填充性能，能够在形状规则或不规则的骨缺损部位实现良好的填充和修复，同时，磷酸钙微球在填充过程中，微球堆积形成相互连通的孔隙结构，有利于骨组织的长入和血管的生成。在临床中，骨缺损往往与骨折、骨髓炎和骨肿瘤等疾病相关，在骨缺损部位填充骨修复材料的同时，需要辅助药物治疗，以促进骨生长，预防局部感染。为提高骨修复材料的治疗效果，越来越多的药物被引入骨修复材料中，使其达到骨重建和药物治疗的效果。目前，通过载药高分子微球比如PLGA、明胶微球等，与磷酸钙骨水泥复合，实现骨缺损修复重建和局部药物治疗的目的，但高分子微球与磷酸钙骨水泥复合的支架降解缓慢，不利于骨快速愈合，药物释放速率无法控制。
介孔材料通常指的是孔径在2～50nm的多孔无机材料，具有良好的药物装载和释放性能，广泛应用于药物载体领域。介孔硅酸钙具有良好的骨诱导性能、生物相容性、化学稳定性和机械稳定性，且比表面积较大，结构、尺寸和组成可控，可作为药物缓释体系的药物载体用于骨修复材料。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种药物控释磷酸钙骨水泥复合微球、其制备方法及应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将药物溶解在溶剂中，得到药物溶液，将介孔硅酸钙加入药物溶液中，超声处理30～60min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于磷酸盐溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.05～0.15混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.4～1g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
本发明中通过采用丝素蛋白和羧甲基壳聚糖复配，以磷酸钙骨水泥固相粉末作为原料，并结合液滴冷凝法，制备得到磷酸钙骨水泥复合微球，制备方法简单，无需高温烧结，所述磷酸钙骨水泥复合微球具有较高的力学强度，良好的抗崩解性、降解性和细胞相容性。同时，本发明的介孔硅酸钙具有大量介孔，能够吸附药物，将其作为药物载体添加到磷酸钙骨水泥微球中，具有药物缓释效果，使得磷酸钙骨水泥微球具有骨重建和药物治疗的效果。
本发明中丝素蛋白和羧甲基壳聚糖会附着在介孔硅酸钙的表面，改善其药物缓释性能。
本发明中的介孔硅酸钙具有良好的生物活性和可降解性，与PLGA微球相比，介孔硅酸钙降解时，周围环境呈微碱性，更有利于促进细胞增殖；介孔硅酸钙具有比较大的比表面积和孔容，生物活性更高。
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的优选实施方式，所述药物为阿伦磷酸钠、万古霉素中的至少一种；所述固相粉末由磷酸四钙和无水磷酸氢钙按摩尔比1:1混合组成；所述磷酸盐溶液为磷酸氢钠溶液或磷酸氢钾溶液。
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，药物溶液中药物的质量分数为1％～5％。
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.5～1。
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的优选实施方式，所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙。
本发明中介孔硅酸钙无需添加表面活性剂，有利于提高其生物相容性。发明人经过前期实验发现所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为4％～6％时，制备得到的介孔硅酸钙形貌比较规则，分散性较好，不易团聚。
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的优选实施方式，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为2％～5％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为0.5％～2％。
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的优选实施方式，所述步骤(4)中，混合溶液与磷酸钙固相粉末的液固比为1mL:0.6g。
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的优选实施方式，所述丝素蛋白溶液通过以下方法制备所得：
将蚕丝于0.02～0.05mol/L的Na2CO3溶液中煮沸20～60min，用去离子水多次搓洗以除尽丝胶；烘干后溶于9～10mol/L LiBr溶液，在50℃～60℃溶解3～5h后，去离子水透析24～48h，离心去除丝素凝聚物，经浓缩或稀释后制得质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液。
本发明还提供了一种根据上述方法制备得到的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球。
本发明还提供了上述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球在骨修复材料中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明中通过采用丝素蛋白和羧甲基壳聚糖复配，以磷酸钙骨水泥固相粉末作为原料，并结合液滴冷凝法，制备得到磷酸钙骨水泥复合微球，制备方法简单，无需高温烧结，所述磷酸钙骨水泥复合微球具有较高的力学强度，良好的抗崩解性、降解性和细胞相容性。同时，本发明的介孔硅酸钙具有大量介孔，能够吸附药物，将其作为药物载体添加到磷酸钙骨水泥微球中，具有药物缓释效果，使得磷酸钙骨水泥微球具有骨重建和药物治疗的效果。
附图说明
图1为实施例1～6和对比例1的磷酸钙骨水泥复合微球的药物累积释放图。
图2为实施例1～6和对比例1的磷酸钙骨水泥复合微球的细胞增殖图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下实施例所述丝素蛋白溶液通过以下方法制备所得：
将蚕丝于0.02～0.05mol/L的Na2CO3溶液中煮沸20～60min，用去离子水多次搓洗以除尽丝胶；烘干后溶于9～10mol/L LiBr溶液，在50℃～60℃溶解3～5h后，去离子水透析24～48h，离心去除丝素凝聚物，经浓缩或稀释后制得质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液。
以下实施例中的固相粉末由磷酸四钙和无水磷酸氢钙按摩尔比1:1混合组成。
实施例1
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的一种实施例，本实施例所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将阿伦磷酸钠溶解在水中，得到药物溶液，药物溶液中阿伦磷酸钠的质量分数为1％；将介孔硅酸钙加入药物溶液中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.5，超声处理30min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液，所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为5％；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于0.15mol/L的磷酸氢二钾溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为2％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为0.5％；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.05混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.4g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
实施例2
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的一种实施例，本实施例所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将阿伦磷酸钠溶解在水中，得到药物溶液，药物溶液中阿伦磷酸钠的质量分数为1％；将介孔硅酸钙加入药物溶液中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.6，超声处理30min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液，所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为4％；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于0.15mol/L的磷酸氢二钠溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为3％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.08混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.4g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
实施例3
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的一种实施例，本实施例所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将阿伦磷酸钠溶解在水中，得到药物溶液，药物溶液中阿伦磷酸钠的质量分数为3％；将介孔硅酸钙加入药物溶液中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.6，超声处理50min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液，所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为5％；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于0.25mol/L磷酸氢二钾溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为3％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.08混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.6g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
实施例4
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的一种实施例，本实施例所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将阿伦磷酸钠溶解在水中，得到药物溶液，药物溶液中阿伦磷酸钠的质量分数为3％；将介孔硅酸钙加入药物溶液中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.8，超声处理50min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液，所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为5％；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于0.25mol/L磷酸氢二钠溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为3％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.1混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.6g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
实施例5
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的一种实施例，本实施例所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将阿伦磷酸钠溶解在水中，得到药物溶液，药物溶液中阿伦磷酸钠的质量分数为3％；将介孔硅酸钙加入药物溶液中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.8，超声处理50min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液，所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为6％；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于0.25mol/L磷酸氢二钠溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为5％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为2％；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.1混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.6g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
实施例6
作为本发明所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法的一种实施例，本实施例所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将阿伦磷酸钠溶解在水中，得到药物溶液，药物溶液中阿伦磷酸钠的质量分数为5％；将介孔硅酸钙加入药物溶液中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:1，超声处理60min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液，所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为6％；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于0.25mol/L磷酸氢二钠溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为4％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为2％；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.15混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:1g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
对比例1
本对比例所述的磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将羧甲基壳聚糖溶于0.25mol/L磷酸氢二钠溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为5％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为2％；
(2)将阿伦磷酸钠和磷酸钙骨水泥固相粉末按质量比0.001:1混合均匀，得到混合固相粉末；
(3)在步骤(1)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.6g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(4)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(5)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
对比例2
本对比例所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将阿伦磷酸钠溶解在水中，得到药物溶液，药物溶液中阿伦磷酸钠的质量分数为3％；将介孔硅酸钙加入药物溶液中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.8，超声处理50min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液，所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为6％；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙；
(2)加入质量分数为7wt％的丝素蛋白溶液；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.1混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.6g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
对比例3
本对比例所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将阿伦磷酸钠溶解在水中，得到药物溶液，药物溶液中阿伦磷酸钠的质量分数为3％；将介孔硅酸钙加入药物溶液中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.8，超声处理50min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液，所述氢氧化钙溶液中乙醇的质量分数为6％；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于0.25mol/L磷酸氢二钠溶液中，所述溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为7％；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.1混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.6g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
对实施例1～6和对比例1～3制备的磷酸钙骨水泥复合微球进行以下性能检测。
1、体外药物释放测定
分别取1g磷酸钙骨水泥复合微球加入到装有10mL PBS溶液的药瓶中，在60rpm，37℃恒温摇床中震荡，分别在1、7、14、28、42d时间点通过高效液相色谱法测定药物体外释放情况，药物的累积释放结果如图1所示。
2、抗崩解性能测定
取1g磷酸钙骨水泥复合微球加入到装有30mL SBF溶液的烧杯中，在120rpm，37℃恒温摇床中震荡，定时取样，记录微球明显开始崩解的时间，结果如表1所示。
3、体外降解性
称取一定质量的磷酸钙骨水泥复合微球浸泡在30mL的PBS溶液中，将微球置于在120rpm，37℃恒温摇床中震荡4周后将微球取出烘干，计算微球的质量损失率，结果表1所示。
4、抗压强度
分别取8颗粒径基本一致的微球，将其置入模具中，通过万能材料试验机测试试样的抗压强度，加载速率1mm/min，结果如表1所示。
表1
由表1结果可知，本发明中丝素蛋白和羧甲基壳聚糖有助于改善磷酸钙骨水泥复合微球的力学强度和抗崩解性能。与实施例相比，对比例的抗崩解性能较差，导致微球质量损失增大。
5、细胞增殖
以实施例1～6和对比例1的磷酸钙骨水泥复合微球样品作为实验组，以对比例1～2的样品作为对照组，采用CCK-8试剂盒检测细胞(小鼠骨髓间充质干细胞，ATCC CRL-12424)的增殖情况，将样品置入48孔板中，接种细胞数量为1×104cell/孔，隔天换液，在37℃，5％CO2的培养箱中分别培养1、3、7d后，通过酶标仪在450nm处的吸光度值，结果如图2所示。
由于研究发现硅酸钙具有优异的矿化性和骨诱导性，所以，在微球中添加介孔硅酸钙具有药物缓释效果，同时能够改善微球的理化性能和成骨能力。微球强度随着硅酸钙添加量的增大先提高后降低，在固液比相同的情况下，当将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙的质量比为1:0.1时，微球的强度较高。介孔硅酸钙能够提高微球的抗崩解性能。细胞实验结果表明，介孔硅酸钙可以促进细胞的增殖。
本发明的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球具有较高的力学强度，良好的抗崩解性、降解性和细胞相容性可应用于骨修复材料中。
实施例1～6中将阿伦磷酸钠替换为万古霉素制备得到的磷酸钙骨水泥复合微球，也具有类似的药物缓释效果。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将药物溶解在溶剂中，得到药物溶液，将介孔硅酸钙加入药物溶液中，超声处理30～60min后，离心，干燥得到载药介孔硅酸钙；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于磷酸盐溶液中，加入质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液，混合均匀后，得到混合溶液；
(3)将磷酸钙骨水泥固相粉末和载药介孔硅酸钙按质量比1:0.05～0.15混合均匀，得到混合固相粉末；
(4)在步骤(2)的混合溶液中加入混合固相粉末，混合溶液与混合固相粉末的液固比为1mL:0.4～1g，搅拌均匀后得到磷酸钙骨水泥浆料；
(5)将磷酸钙骨水泥浆料注入注射器中，并逐滴加到液氮中，形成冷冻复合微球；
(6)将冷冻复合微球放入温度为30℃～40℃，相对湿度为95％～100％的环境中水化1～4天后，在30℃～40℃干燥，得到所述磷酸钙骨水泥复合微球。
2.根据权利要求1所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，其特征在于，所述药物为阿伦磷酸钠、万古霉素中的至少一种；所述固相粉末由磷酸四钙和无水磷酸氢钙按摩尔比1:1混合组成；所述磷酸盐溶液为磷酸氢钠溶液或磷酸氢钾溶液。
3.根据权利要求1所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，药物溶液中药物的质量分数为1％～5％。
4.根据权利要求1或3所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，药物溶液与介孔硅酸钙的质量比为100:0.5～1。
5.根据权利要求1所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，其特征在于，所述介孔硅酸钙的制备方法为：将氢氧化钙加入到去离子水中，并加入乙醇，搅拌均匀后得到氢氧化钙溶液；将正硅酸乙酯逐滴加入到氢氧化钙溶液中，搅拌3～6h，离心，洗涤，干燥后，得到所述介孔硅酸钙。
6.根据权利要求1所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中丝素蛋白的质量分数为2％～5％；所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为0.5％～2％。
7.根据权利要求1所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，混合溶液与磷酸钙固相粉末的液固比为1mL:0.6g。
8.根据权利要求1所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球的制备方法，其特征在于，所述丝素蛋白溶液通过以下方法制备所得：
将蚕丝于0.02～0.05mol/L的Na2CO3溶液中煮沸20～60min，用去离子水多次搓洗以除尽丝胶；烘干后溶于9～10mol/L LiBr溶液，在50℃～60℃溶解3～5h后，去离子水透析24～48h，离心去除丝素凝聚物，经浓缩或稀释后制得质量分数为10～20wt％的丝素蛋白溶液。
9.根据权利要求1～8任一项所述方法制备得到的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球。
10.根据权利要求9所述的药物控释磷酸钙骨水泥复合微球在骨修复材料中的应用。
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Denomination of invention: A kind of drug controlled release calcium phosphate bone cement composite microsphere, its preparation method and application

Effective date of registration: 20220922

Granted publication date: 20201225

Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Guangzhou Development Zone Branch

Pledgor: GUANGZHOU RAINHOME PHARM&TECH Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980015948