CN114246990A - 一种载药介孔硅酸钙改性的pmma骨水泥的制备方法及其产品和应用 - Google Patents

一种载药介孔硅酸钙改性的pmma骨水泥的制备方法及其产品和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法及其产品和应用，包括介孔硅酸钙的制备、载药介孔硅酸钙的制备、明胶包覆处理和改性PMMA骨水泥制备。本发明使用明胶包覆的载药介孔硅酸钙作为药物载体和填充剂，能促进PMMA骨水泥的生物相容性和成骨能力，降低骨水泥的弹性模量；明胶吸热能加速其水中的溶解速度，生物活性药物在介孔中交联固定，并在明胶包覆的保护下，能避免聚合放热导致其失去活性，扩大了该类骨水泥在临床中的应用范围。

Description

一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法及其产品 和应用
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法及其产品和应用。
背景技术
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种常见的全身性骨代谢性病，以骨量低下、骨微结构组织损坏为特征，易导致非外伤性骨折。骨质疏松性椎体压缩性骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCFs)是最常见的骨质疏松性骨折，约占骨质疏松性骨折的45％。经皮椎体成形术 ( percutaneous vertebroplasty，PVP )是最常用的治疗 OVCFs微创技术，目前PVP术中常用填充骨水泥为PMMA骨水泥，该骨水泥力学强度高，但弹性模量大，并且不具备刺激成骨生物活性。部分学者专注于研究PVP术后局部改善骨质疏松的骨水泥材料与方法，
如将元素锶混入磷酸钙骨水泥中，利用锶促进成骨细胞增殖与成骨活性的作用，局部改善PVP/PKP术后椎体骨质疏松情况[Lode, Acta Biomaterialia, 2018]; 如将矿化胶原材料混入PMMA骨水泥中，构建出同时具备高力学强度和成骨效应的生物活性MC-PMMA骨水泥[Zhu, Theranostics, 2020]。但由于PMMA骨水泥固化过程中伴随着聚合放热，蛋白多肽类不耐高温的生物活性药物往往难以应用于PMMA骨水泥的改性，限制了其在骨修复中的进一步发展和应用。
基于以上研究背景，本发明使用明胶包覆和介孔材料载药技术，制备明胶包覆的共价修饰药物的介孔硅酸钙纳米颗粒，作为填充物与PMMA粉末混合，制备载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法。
本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥产品。
本发明的又一目的在于：提供一种上述产品的应用。
本发明目的通过下述方案实现：一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）介孔硅酸钙的制备：
将摩尔比1:1的正硅酸四乙酯、四水硝酸钙加入溶有硝酸、表面活性剂的水溶液中，38℃水浴搅拌下反应24小时；60℃旋转蒸发干溶剂后，产物置于马弗炉中600℃煅烧6小时，之后自然冷却；产物用乙醇为介质进行湿法球磨，转速为400rpm，球磨2-4小时，45℃旋蒸干燥，之后过300目筛网，得到介孔硅酸钙粉末；
（2）载药介孔硅酸钙的制备
将介孔硅酸钙加入80℃的乙醇回流溶液中，加入APTES，继续回流24小时，离心收集沉淀并用乙醇清洗3次。产物分散于MES缓冲液（0.1 mol/L，p H=5.5）中。配制药物溶液，加入EDC、NHS活化羧基基团，之后加入上述氨基化介孔硅酸钙的MES缓冲液中，常温避光反应12小时。产物离心，水洗3次，于37℃下干燥，得到载药介孔硅酸钙；
（3）明胶包覆处理
将载药介孔硅酸钙按0.1-1：1（g/mL）的比例加入1%（g/mL）明胶水溶液中，高速搅拌10min，用液氮冰冻，进行冷冻干燥，干燥后产物粉碎，得到明胶包覆的载药介孔硅酸钙粉末；
（4）改性PMMA骨水泥制备
PMMA骨水泥固相粉末由明胶包覆载药介孔硅酸钙 94%、引发剂显影剂硫酸钡5%，引发剂过氧化苯甲酰1%组成，以上百分比为质量分数。将PMMA骨水泥粉末与固化液按固液比1.5-2g/mL进行混合，得到载药介孔硅酸钙改性PMMA骨水泥。
步骤（1）所述的表面活性剂包括P123、聚乙二醇、硬质酸钠、十二烷基苯磺酸钠。
步骤（2）所述的MES缓冲溶液的配制方法为称取4.875g MES（0.022 mol）溶于200mL超纯水中，逐低加入1 mol/L的NaOH溶液至pH5.5，然后定容至250 mL，4℃保存。
步骤（2）所述的药物包括包含羧基基团的生物活性促血管化、促骨生长、抗肿瘤药物。
步骤（4）所述的骨水泥固相粉末的配制方式为将粉末用干法球混合，转速为120rpm。
本发明提供一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥，根据上述任一所述方法制备得到。
本发明提供一种骨水泥在制备载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥材料中的应用。
将摩尔比1:1的正硅酸四乙酯、四水硝酸钙加入溶有硝酸、表面活性剂的水溶液中，反应结束后干燥、煅烧、球磨得到介孔硅酸钙粉末；对介孔硅酸钙进行氨基化接枝处理，之后通过EDC/NHS反应连接带羧基的生物活性药物；将载药介孔硅酸钙分散于明胶溶液，冻干得到明胶包覆的载药介孔硅酸钙粉末，将其加入PMMA粉末中，制备得到载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥。
本发明包括以下步骤：
1、将摩尔比1:1的正硅酸四乙酯、四水硝酸钙加入溶有硝酸、表面活性剂的水溶液中，38℃水浴搅拌下反应24小时。60℃旋转蒸发干溶剂后，产物置于马弗炉中600℃煅烧6小时，之后自然冷却。
2、产物用乙醇为介质进行湿法球磨，转速为400rpm，球磨2-4小时，45℃旋蒸干燥，之后过300目筛网，得到介孔硅酸钙粉末。
3、将介孔硅酸钙加入80℃的乙醇回流溶液中，加入APTES，继续回流24小时，离心收集沉淀并用乙醇清洗3次。产物分散于MES缓冲液（0.1 mol/L，p H=5.5）中。
4、配制药物溶液，加入EDC、NHS活化羧基基团，之后加入上述氨基化介孔硅酸钙的MES缓冲液中，常温避光反应12小时。产物离心，水洗3次，于37℃下干燥，得到载药介孔硅酸钙。
5、将载药介孔硅酸钙按0.1-1：1（g/mL）的比例加入1%（g/mL）明胶水溶液中，高速搅拌10min，用液氮冰冻，进行冷冻干燥，干燥后产物粉碎，得到明胶包覆的载药介孔硅酸钙粉末。
6、PMMA骨水泥固相粉末由明胶包覆载药介孔硅酸钙 94%、引发剂显影剂硫酸钡5%，引发剂过氧化苯甲酰1%组成，以上百分比为质量分数。
7、将PMMA骨水泥粉末与固化液按固液比1.5-2g/mL进行混合，得到载药介孔硅酸钙改性PMMA骨水泥。
本发明使用明胶包覆的载药介孔硅酸钙作为药物载体和填充剂，能促进PMMA骨水泥的生物相容性和成骨能力，降低骨水泥的弹性模量；明胶吸热能加速其水中的溶解速度，生物活性药物在介孔中交联固定，并在明胶包覆的保护下，能避免聚合放热导致其失去活性，扩大了该类骨水泥在临床中的应用范围。
本发明的优点在于：
1、明胶包覆的载药介孔硅酸钙能促进PMMA骨水泥的生物相容性和成骨能力，降低骨水泥的弹性模量，使其更满足临床需求。
2、明胶吸热能加速其水中的溶解速度，生物活性药物在介孔中交联固定，并在明胶包覆的保护下，能避免聚合放热导致其失去活性，扩大了该类骨水泥在临床中的应用范围。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1
一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥，按以下步骤制备：
（1）介孔硅酸钙的制备：
将390mL去离子水、60mL硝酸、9g 表面活性剂P123混合，搅拌至溶液澄清得水溶液；在上述水溶液中加入25.5g 正硅酸四乙酯、28.8g 四水硝酸钙，38℃水浴搅拌下反应24小时；反应完后，60℃旋转蒸发干溶剂后，产物置于马弗炉中600℃煅烧6小时，之后自然冷却的产物用乙醇为介质进行湿法球磨，转速为400rpm，球磨2-4小时，45℃旋蒸干燥，之后过300目筛网，得到介孔硅酸钙粉末；
（2）载药介孔硅酸钙的制备
将500mg介孔硅酸钙粉末分散于150mL乙醇中，加入加热至80℃回流，加入1.5mL硅烷偶联剂APTES，继续回流24小时，离心收集沉淀，并用乙醇清洗3次；产物分散于MES缓冲液（0.1 mol/L，p H=5.5）中；量取2mL 0.3mg/mL的SVVYGLR多肽，依次加入654 μL 2.8 mM的EDC、132 μL 2.8 mM的NHS活化羧基基团，之后加入上述氨基化介孔硅酸钙的MES缓冲液中，常温避光反应12小时，所得产物离心、水洗3次，于37℃下干燥，得到载药介孔硅酸钙；
（3）明胶包覆处理
将载药介孔硅酸钙按固液比g/mL为0.1-1：1 的比例加入固液g/mL比为1%明胶水溶液中，高速搅拌10min，用液氮冰冻，进行冷冻干燥，干燥后产物粉碎，得到明胶包覆的载药介孔硅酸钙粉末；
（4）改性PMMA骨水泥制备
PMMA骨水泥固相粉末按质量百分比计由明胶包覆载药介孔硅酸钙 94%、引发剂显影剂硫酸钡5%，引发剂过氧化苯甲酰1%组成；将PMMA骨水泥粉末与固化液按固液比1.5-2g/mL进行混合，得到载药介孔硅酸钙改性PMMA骨水泥。
实施例2
其他步骤及配比与实施例1相同，只是SVVYGLR多肽替换为丝素蛋白，制备得到载药介孔硅酸钙改性PMMA骨水泥。
实施例3
其他步骤及配比与实施例1相同，只是SVVYGLR多肽替换为VEGF，制备得到载药介孔硅酸钙改性PMMA骨水泥。
实施例4
其他步骤及配比与实施例1相同，只是SVVYGLR多肽替换为bmp-2，制备得到载药介孔硅酸钙改性PMMA骨水泥。

Claims (9)

1.一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）介孔硅酸钙的制备：
将摩尔比1:1的正硅酸四乙酯、四水硝酸钙加入溶有硝酸、表面活性剂的水溶液中，38℃水浴搅拌下反应24小时；60℃旋转蒸发干溶剂后，产物置于马弗炉中600℃煅烧6小时，之后自然冷却的产物用乙醇为介质进行湿法球磨，转速为400rpm，球磨2-4小时，45℃旋蒸干燥，之后过300目筛网，得到介孔硅酸钙粉末；
（2）载药介孔硅酸钙的制备
将介孔硅酸钙加入80℃的乙醇回流溶液中，加入APTES，继续回流24小时，离心收集沉淀并用乙醇清洗3次；产物分散于MES缓冲液（0.1 mol/L，p H=5.5）中；配制药物溶液，加入EDC、NHS活化羧基基团，之后加入上述氨基化介孔硅酸钙的MES缓冲液中，常温避光反应12小时，产物离心，水洗3次，于37℃下干燥，得到载药介孔硅酸钙；
（3）明胶包覆处理
将载药介孔硅酸钙按固液比g/mL为0.1-1：1 的比例加入固液g/mL比为1%明胶水溶液中，高速搅拌10min，用液氮冰冻，进行冷冻干燥，干燥后产物粉碎，得到明胶包覆的载药介孔硅酸钙粉末；
（4）改性PMMA骨水泥制备
PMMA骨水泥固相粉末按质量百分比计由明胶包覆载药介孔硅酸钙 94%、引发剂显影剂硫酸钡5%，引发剂过氧化苯甲酰1%组成，以上分数；将PMMA骨水泥粉末与固化液按固液比1.5-2g/mL进行混合，得到载药介孔硅酸钙改性PMMA骨水泥。
2.根据权利要求1所述载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的表面活性剂包括P123、聚乙二醇、硬质酸钠、十二烷基苯磺酸钠。
3.根据权利要求1所述载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的MES缓冲溶液的配制方法为称取4.875g MES（0.022 mol）溶于200 mL超纯水中，逐滴加入1 mol/L的NaOH溶液至pH5.5，然后，定容至250 mL，4℃保存。
4.根据权利要求1所述载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的药物包括包含羧基基团的生物活性促血管化、促骨生长、抗肿瘤药物。
5.根据权利要求1所述载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的骨水泥固相粉末的配制方式为将粉末用干法球混合，转速为120rpm。
6.根据权利要求1至5任一项所述载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：
（1）介孔硅酸钙的制备：
将390mL去离子水、60mL硝酸、9g 表面活性剂P123混合，搅拌至溶液澄清得水溶液；在上述水溶液中加入25.5g 正硅酸四乙酯、28.8g 四水硝酸钙，38℃水浴搅拌下反应24小时；反应完后，60℃旋转蒸发干溶剂后，产物置于马弗炉中600℃煅烧6小时，之后自然冷却的产物用乙醇为介质进行湿法球磨，转速为400rpm，球磨2-4小时，45℃旋蒸干燥，之后过300目筛网，得到介孔硅酸钙粉末；
（2）载药介孔硅酸钙的制备
将500mg介孔硅酸钙粉末分散于150mL乙醇中，加入加热至80℃回流，加入1.5mL硅烷偶联剂APTES，继续回流24小时，离心收集沉淀，并用乙醇清洗3次；产物分散于MES缓冲液（0.1mol/L，p H=5.5）中；量取2mL 0.3mg/mL的SVVYGLR多肽，依次加入654 μL 2.8 mM的EDC、132μL 2.8 mM的NHS活化羧基基团，之后加入上述氨基化介孔硅酸钙的MES缓冲液中，常温避光反应12小时，所得产物离心、水洗3次，于37℃下干燥，得到载药介孔硅酸钙；
（3）明胶包覆处理
将载药介孔硅酸钙按固液比g/mL为0.1-1：1 的比例加入固液g/mL比为1%明胶水溶液中，高速搅拌10min，用液氮冰冻，进行冷冻干燥，干燥后产物粉碎，得到明胶包覆的载药介孔硅酸钙粉末；
（4）改性PMMA骨水泥制备
PMMA骨水泥固相粉末按质量百分比计由明胶包覆载药介孔硅酸钙 94%、引发剂显影剂硫酸钡5%，引发剂过氧化苯甲酰1%组成；将PMMA骨水泥粉末与固化液按固液比1.5-2g/mL进行混合，得到载药介孔硅酸钙改性PMMA骨水泥。
7.根据权利要求6所述载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，所述的 SVVYGLR多肽替换为丝素蛋白、VEGF或bmp-2。
8.一种载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥，其特征在于根据权利要求1-7任一所述方法制备得到。
9.根据权利要求8所述骨水泥在制备载药介孔硅酸钙改性的PMMA骨水泥材料中的应用。
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