CN113117140A - 双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法 - Google Patents

双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体为：以丙烯酸、α‑甲基丙烯酸、N‑异丙基丙烯酰胺为原料制备pH‑温度敏感型水凝胶微球，通过刻蚀硅胶晶体模板法制备多孔水凝胶载药支架，两者复合后，该双刺激响应多孔水凝胶微球在丙烯酸骨水泥中形成一个三维多孔高载药支架。当注入人体后，双刺激协同响应多孔水凝胶载药膨胀丙烯酸骨水泥可根据局部微环境中的pH和温度的异常变化而释放药物，当微环境恢复正常释药停止，在按需释放的基础上可保持长效可控释放，同时多孔的结构为促进骨长入提供了条件。本发明方法制备的骨水泥改善了丙烯酸类骨水泥体积收缩问题，达到了高载药长效可控释放的临床医学需求。

Description

双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，具体涉及双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法。
背景技术
骨移植术作为一种常见的骨缺损治疗方法，一直广泛应用于修复创伤、肿瘤、感染等所造成的大范围骨缺损。而骨移植术因其带来的二次创伤不能提供初始稳定的缺点在临床应用上受到很大的限制。同时，骨移植术后导致各类慢性骨关节感染也成为临床医学的挑战。为解决临床医学的难题，载药人造骨材料成为近年来的热点。PMMA骨水泥作为生物有机高分子骨水泥材料的典型代表，以其聚合反应自发凝固的特性主要用于人工关节置换手术，但固化后存在体积收缩的缺点；同时，向骨水泥中掺入抗生素，使其在植入部位局部形成高浓度抗生素环境，从而减少术后感染成为了该领域的研究热点，但通过局部释药控制感染病灶的方法不能达到在炎症微环境中的精准释放，这种不能按需释放和完全释放的问题最终将导致治疗失败。因此，研发一种针对术后感染按需释放抗生素膨胀骨水泥已成为该领域的研究重点之一。
中国专利《一种具有生物活性和抗菌功能的骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201811478997.6，公开日：2019.03.15，公开号：CN109464698A)公开了一种具有生物活性和抗菌功能的骨水泥及其制备方法，通过将带有抗菌金属离子的生物玻璃与丙烯酸骨水泥复合，实现了植入位置的长期抗菌效果，大幅降低病人术后感染造成的二次翻修，但是并没有解决甲基丙烯酸甲酯骨水泥在聚合过程中存在的体积收缩而导致的无菌松动问题。
中国专利《一种抗生素持续高效释放的丙烯酸树脂骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201810894932.3，公开日：2018.12.14，公开号：CN108992706A)公开了一种抗生素持续高效释放的丙烯酸树脂的制备方法，通过将庆大霉素负载到PEG修饰的SBA-15载体制得载药填充材料，然后将其与丙烯酸树脂骨水泥混合，得到抗菌丙烯酸树脂骨水泥，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有明显的抑菌作用，但药物释放率低，并且没有考虑到甲基丙烯酸甲酯骨水泥在聚合过程中存在的体积收缩而导致的无菌松动问题。
由于炎症区域的微环境与正常的组织环境不同，具有不同寻常的物理和生化特征，由于不依赖氧的糖酵解过程产生大量的氢离子、乳酸和丙酮酸导致细胞外pH值低(pH最低可降至4.7)，以及局部区域温度升高，利用这些特征为实现pH刺激或者温度刺激控释抗生素骨水泥的制备提供了条件。近年来水凝胶材料以其具有三维空间网络结构，能够吸水溶胀但又不溶解于水的优点被设计为环境敏感型水凝胶而广泛应用于各种医疗领域。多孔三维立体材料作为骨组织工程的支架结构，可提供较大的表面积，有利于细胞粘附生长和药物的缓释，基于此将水凝胶制成多孔结构，相互连通的多孔结构将会便于骨长入，局部的药物缓释系统可以有效地发挥药物的功效，达到抗菌、抗炎的作用，提高骨移植成功率。因此，设计一种pH、温度刺激控释与多孔水凝胶释药膨胀丙烯酸骨水泥，在临床医学上具有很大的应用潜力。
发明内容
本发明的目的是提供双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，解决了现有丙烯酸类骨水泥容易出现体积收缩且药物释放不可控的问题。
本发明所采用的技术方案是，双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，采用微流控液滴法制备硅胶晶体模板；
步骤2，制备pH-温度可吸水膨胀的多孔水凝胶微球：
步骤3，将抗生素药物溶于去离子水中，得到药物溶液，将步骤2得到的pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球浸泡到药物溶液中，搅拌，冷冻干燥，得到高载药多孔水凝胶微球；
步骤4，将聚甲基丙烯酸甲酯、高载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
步骤5，将甲基丙烯酸、促进剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻滞剂对苯二酚混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
步骤6，将pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相与pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相搅拌后注射，得到双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥。
本发明的特点还在于，
步骤1中，具体为：将单分散二氧化硅纳米颗粒和硅油的水悬浮液以0.25～1.25g：10～50ml作为内相和外相，同时注入微流控装置产生油包水微滴，将微滴收集到装有硅油的容器中，加热至65～85℃，蒸发水分，使微滴中的二氧化硅纳米粒子自组装成胶体晶体，固化24h，用正己烷去除硅油，得到硅胶晶体模板。
步骤2中，具体为：
步骤2.1，按质量比为1：0.225～1.125：1：0.005～0.025：0.003～0.015将丙烯酸、α-甲基丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、AIBN、N,N＇亚甲基双丙烯酰胺依次加入三颈瓶内，在40℃的条件下搅拌30min，之后在60℃的条件下恒温反应2～6h，得到共聚物pH-温度敏感水凝胶溶液；
步骤2.2，将硅胶晶体模板浸泡在pH-温度敏感水凝胶溶液中3～7h，通过紫外照射固化2～6min；之后将包含水凝胶和模板的杂化微球浸泡在质量分数为4％的HF水溶液中以刻蚀硅模板，最后清洗水凝胶微球并将其浸入去离子水中24h，去除HF，在80℃的条件下烘干12～16h，得到pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球。
步骤3中，抗生素药物与去离子水的质量体积比为0.35～0.75g：10ml；搅拌时间为2～6h，冷冻干燥时间为12～20h。
步骤4中，聚甲基丙烯酸甲酯、高载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡的质量比为0.75～0.95：0.0485～0.2425：0.0015～0.0075。
步骤5中，甲基丙烯酸、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.5～99.5：0.4～2：0.1～0.5。
步骤6中，搅拌时间为3～7min，固液比为1g：0.5ml～0.9ml。
本发明的有益效果是：本发明的方法，采用微流控技术制备的硅溶胶晶体模板为高载药丙烯酸骨水泥创造了条件，采用丙烯酸(AA)、α-甲基丙烯酸(MAA)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)制备的载药膨胀水凝胶微球既满足了微环境pH敏感控释也达到了温度控释的需求；通过硅溶胶模板与双刺激响应水凝胶结合在HF溶液下制备多孔水凝胶微球，进一步与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥结合形成的pH-温度敏感多孔水凝胶载药膨胀丙烯酸骨水泥，即解决了丙烯酸骨水泥在聚合过程中的体积收缩问题，又提高了骨水泥的高载药率。将该骨水泥注入人体后，首先水凝胶微球与体液接触后体积膨胀，当炎症发生时，由于局部pH值降低导致的酸性环境使丙烯酸链上的羧基基团发生质子化，减弱了水凝胶与药物之间的静电相互作用释放药物，使炎症消除，治疗过程中药物缓慢释放直到炎症消除药物停止释放；炎症发生时，由于局部温度升高使得水凝胶体积收缩网络结构破坏，加速药物的释放，在短时间内消除炎症。当局部微环境恢复正常后，药物释放速度减慢，恢复到最初的状态。这种双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥，能够根据微环境的pH-温度变化保持长效可控释放，与现有骨水泥载药系统相比，智能化pH-温度双响应控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥具有优良的力学性能和高的孔隙率，解决了丙烯酸类骨水泥的体积收缩问题，药物释放不可控问题，同时提高了药物释放率，在骨科疾病治疗领域具有较大的潜在应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，采用微流控液滴法制备硅胶晶体模板；
具体为：将单分散二氧化硅纳米颗粒和硅油的水悬浮液以0.25～1.25g：10～50ml作为内相和外相，同时注入微流控装置产生油包水微滴，将微滴收集到装有硅油的容器中，加热至65～85℃，蒸发水分，使微滴中的二氧化硅纳米粒子自组装成胶体晶体，固化24h，用正己烷去除硅油，得到硅胶晶体模板；
步骤2，制备pH-温度可吸水膨胀的多孔水凝胶微球：
步骤2.1，按质量比为1：0.225～1.125：1：0.005～0.025：0.003～0.015将丙烯酸(AA)、α-甲基丙烯酸(MAA)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)、AIBN、N,N＇亚甲基双丙烯酰胺依次加入三颈瓶内，在40℃的条件下搅拌30min，之后在60℃的条件下恒温反应2～6h，得到共聚物pH-温度敏感水凝胶溶液P(AA-MAA-NIPAAM)；
步骤2.2，将硅胶晶体模板浸泡在pH-温度敏感水凝胶溶液中3～7h，通过紫外照射固化2～6min；之后将包含水凝胶和模板的杂化微球浸泡在质量分数为4％的HF水溶液中以刻蚀硅模板，最后清洗水凝胶微球并将其浸入去离子水中24h，以完全去除HF，在80℃的条件下烘干12～16h，得到pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球P(AA-MAA-NIPAAM)；
步骤3，制备高载药多孔水凝胶微球；
具体为：将抗生素药物溶于去离子水中，得到药物溶液，将步骤2得到的pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球浸泡到药物溶液中，搅拌2～6h，冷冻干燥12～20h，得到高载药多孔水凝胶微球；
抗生素药物与去离子水的质量体积比为0.35～0.75g：10ml；
抗生素药物为硫酸庆大霉素、盐酸万古霉素、克林霉素中任意一种；
步骤4，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
具体为：将质量比为0.75～0.95：0.0485～0.2425：0.0015～0.0075的聚甲基丙烯酸甲酯、高载药多孔水凝胶微球固相以及硫酸钡混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
步骤5，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
具体为：将质量比为97.5～99.5：0.4～2：0.1～0.5的甲基丙烯酸(MAA)、促进剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻滞剂对苯二酚混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
步骤6，将pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相与pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相搅拌3～7min后注射，固液比为1g：0.5ml～0.9ml，得到双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥。
本发明一种双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其优点在于：首先，本发明的三维多孔水凝胶载药微球，具有孔洞均一、相互贯通、分布规则的三维多孔结构，提高了丙烯酸骨水泥的载药率以及缓释效果，改善了丙烯酸类骨水泥在聚合过程中引起的体积收缩；其次P(AA-MAA-NIPAAM)多孔水凝胶载药微球，能够同时具有pH刺激响应和温度敏感响应，丙烯酸链上的羧基在炎症发生的微环境中发生质子化释放药物，同时炎症发生时N-异丙基丙烯酰胺的存在使水凝胶体积收缩挤出孔洞内的药物，二者协同响应加速药物释放，可快速减缓病人疼痛；最后，三维多孔水凝胶支架改善了丙烯酸骨水泥的力学性能，增大了孔隙率，改善了药物不可控问题，实现长效可控释药，满足目前研究领域对智能响应骨水泥材料的需求，在临床医学中具有很大的应用价值。
实施例1
本发明双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备硅胶晶体模板：采用微流控液滴法制备二氧化硅晶体模板，称取单分散二氧化硅纳米颗粒和硅油的水悬浮液以0.25g：10ml作为内相和外相，同时注入微流控装置产生油包水微滴，将微滴收集到装有硅油的容器中，将其加热至65℃蒸发水分，使微滴中的二氧化硅纳米粒子自组装成胶体晶体，固化24h，用正己烷去除硅油，得到硅胶晶体模板；
步骤2，制备pH-温度敏感多孔水凝胶微球，具体为：
步骤2.1，按质量比为1：0.225：1：0.005：0.003称取丙烯酸(AA)、α-甲基丙烯酸(MAA)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)、AIBN、N,N＇亚甲基双丙烯酰胺依次加入三颈瓶内，40℃下搅拌30min，60℃恒温反应2h，得到共聚物pH-温度敏感水凝胶溶液P(AA-MAA-NIPAAM)；
步骤2.2，将硅胶晶体模板浸泡在水凝胶溶液中3h，通过紫外照射固化2min；进一步将包含水凝胶和模板的杂化微球浸泡在质量分数为4％HF水溶液中以刻蚀硅模板，最后清洗水凝胶微球并将其浸入去离子水中24h，以完全去除HF，80℃烘干12h，最终得到pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球P(AA-MAA-NIPAAM)；
步骤3，制备载药水凝胶微球：称取0.35g抗生素药物溶于10ml去离子水中制得药物溶液，将步骤2得到的多孔水凝胶微球浸到药物溶液中，搅拌2h，冷冻干燥12h，得到高载药多孔水凝胶微球固相；
步骤4，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相：按照质量比为0.75：0.2425：0.0075分别称取聚甲基丙烯酸甲酯，载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
步骤5，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相：按照质量比为97.5：2：0.5称取甲基丙烯酸(MAA)、促进剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻滞剂对苯二酚，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
步骤6，将pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相与液相按照1g：0.5ml混合，搅拌3min，后注射，得到双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥。
实施例2
本发明双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备硅溶胶晶体模板：采用微流控液滴法制备二氧化硅晶体模板，称取单分散二氧化硅纳米颗粒和硅油的水悬浮液以0.5g:20ml作为内相和外相，同时注入微流控装置产生油包水微滴，将微滴收集到装有硅油的容器中，将其加热至70℃蒸发水分，使微滴中的二氧化硅纳米粒子自组装成胶体晶体，固化24h，用正己烷去除硅油，得到硅胶晶体模板；
步骤2，制备pH-温度敏感多孔水凝胶微球，具体为：
步骤2.1，按质量比为1:0.45:1:0.01:0.006称取丙烯酸(AA)、α-甲基丙烯酸(MAA)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)、AIBN、N,N＇亚甲基双丙烯酰胺依次加入三颈瓶内，40℃下搅拌30min，60℃恒温反应3h，得到共聚物pH-温度敏感水凝胶溶液P(AA-MAA-NIPAAM)；
步骤2.2，将硅胶晶体模板浸泡在水凝胶溶液中4h，通过紫外照射固化3min；进一步将包含水凝胶和模板的杂化微球浸泡在质量分数为4％HF水溶液中以刻蚀硅模板，最后清洗水凝胶微球并将其浸入去离子水中24h，以完全去除HF，80℃烘干13h，最终得到pH-温度多孔水凝胶微球P(AA-MAA-NIPAAM)固相；
步骤3，制备载药水凝胶微球：称取0.45g抗生素药物溶于10ml去离子水中制得药物溶液，将步骤2得到的多孔水凝胶微球浸到药物溶液中，搅拌3h，冷冻干燥14h，得到高载药多孔水凝胶微球固相；
步骤4，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相：按照质量比为0.80:0.194:0.006分别称取聚甲基丙烯酸甲酯，载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
步骤5，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相：按照质量比为98:1.6:0.4称取甲基丙烯酸(MAA)、促进剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻滞剂对苯二酚，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
步骤6，将pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相与液相按照1g:0.6ml混合，搅拌4min，后注射，得到双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥。
实施例3
本发明双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备硅溶胶晶体模板：采用微流控液滴法制备二氧化硅晶体模板，称取单分散二氧化硅纳米颗粒和硅油的水悬浮液以0.75g:30ml作为内相和外相，同时注入微流控装置产生油包水微滴，将微滴收集到装有硅油的容器中，将其加热至75℃蒸发水分，使微滴中的二氧化硅纳米粒子自组装成胶体晶体，固化24h，用正己烷去除硅油，得到硅胶晶体模板；
步骤2，制备pH-温度敏感多孔水凝胶微球，具体为：
步骤2.1，按质量比为1:0.675:1:0.015:0.009称取丙烯酸(AA)、α-甲基丙烯酸(MAA)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)、AIBN、N,N＇亚甲基双丙烯酰胺依次加入三颈瓶内，40℃下搅拌30min，60℃恒温反应4h，得到共聚物pH-温度敏感水凝胶溶液P(AA-MAA-NIPAAM)；
步骤2.2，将硅胶晶体模板浸泡在水凝胶溶液中5h，通过紫外照射固化4min；进一步将包含水凝胶和模板的杂化微球浸泡在质量分数为4％HF水溶液中以刻蚀硅模板，最后清洗水凝胶微球并将其浸入去离子水中24h，以完全去除HF，80℃烘干14h，最终得到pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球P(AA-MAA-NIPAAM)固相；
步骤3，制备载药水凝胶微球：称取0.55g抗生素药物溶于10ml去离子水中制得药物溶液，将步骤2得到的多孔水凝胶微球浸到药物溶液中，搅拌4h，冷冻干燥16h，得到高载药多孔水凝胶微球固相；
步骤4，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相：按照质量比为0.85:0.1455:0.0045分别称取聚甲基丙烯酸甲酯，载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
步骤5，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相：按照质量比为98.5:1.2:0.3称取甲基丙烯酸(MAA)、促进剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻滞剂对苯二酚，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
步骤6，将pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相与液相按照1g:0.7ml混合，搅拌5min，后注射，得到双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥。
实施例4
本发明双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备硅溶胶晶体模板：采用微流控液滴法制备二氧化硅晶体模板，称取单分散二氧化硅纳米颗粒和硅油的水悬浮液以1g:40ml作为内相和外相，同时注入微流控装置产生油包水微滴，将微滴收集到装有硅油的容器中，将其加热至80℃蒸发水分，使微滴中的二氧化硅纳米粒子自组装成胶体晶体，固化24h，用正己烷去除硅油，得到硅胶晶体模板；
步骤2，制备pH-温度敏感多孔水凝胶微球，具体为：
步骤2.1，按质量比为1:0.9:1:0.020:0.012称取丙烯酸(AA)、α-甲基丙烯酸(MAA)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)、AIBN、N,N＇亚甲基双丙烯酰胺依次加入三颈瓶内，40℃下搅拌30min，60℃恒温反应5h，得到共聚物pH-温度敏感水凝胶溶液P(AA-MAA-NIPAAM)；
步骤2.2，将硅胶晶体模板浸泡在水凝胶溶液中6h，通过紫外照射固化5min；进一步将包含水凝胶和模板的杂化微球浸泡在质量分数为4％HF水溶液中以刻蚀硅模板，最后清洗水凝胶微球并将其浸入去离子水中24h，以完全去除HF，80℃烘干15h，最终得到pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球P(AA-MAA-NIPAAM)固相；
步骤3，制备载药水凝胶微球：称取0.65g抗生素药物溶于10ml去离子水中制得药物溶液，将步骤2得到的多孔水凝胶微球浸到药物溶液中，搅拌5h，冷冻干燥18h，得到高载药多孔水凝胶微球固相；
步骤4，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相：按照质量比为0.90:0.097:0.003分别称取聚甲基丙烯酸甲酯，载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
步骤5，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相：按照质量比为99:0.8:0.25称取甲基丙烯酸(MAA)、促进剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻滞剂对苯二酚，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
步骤6，将pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相与液相按照1g:0.8ml混合，搅拌6min，后注射，得到双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥。
实施例5
本发明双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备硅溶胶晶体模板：采用微流控液滴法制备二氧化硅晶体模板，称取单分散二氧化硅纳米颗粒和硅油的水悬浮液以1.25g:50ml作为内相和外相，同时注入微流控装置产生油包水微滴，将微滴收集到装有硅油的容器中，将其加热至85℃蒸发水分，使微滴中的二氧化硅纳米粒子自组装成胶体晶体，固化24h，用正己烷去除硅油，得到硅胶晶体模板；
步骤2，制备pH-温度敏感多孔水凝胶微球，具体为：
步骤2.1，按质量比为1:1.125:1:0.025:0.015称取丙烯酸(AA)、α-甲基丙烯酸(MAA)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)、AIBN、N,N＇亚甲基双丙烯酰胺依次加入三颈瓶内，40℃下搅拌30min，60℃恒温反应6h，得到共聚物pH-温度敏感水凝胶溶液P(AA-MAA-NIPAAM)；
步骤2.2，将硅胶晶体模板浸泡在水凝胶溶液中7h，通过紫外照射固化6min；进一步将包含水凝胶和模板的杂化微球浸泡在质量分数为4％HF水溶液中以刻蚀硅模板，最后清洗水凝胶微球并将其浸入去离子水中24h，以完全去除HF，80℃烘干16h，最终得到pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球P(AA-MAA-NIPAAM)固相；
步骤3，制备载药水凝胶微球：称取0.75g抗生素药物溶于10ml去离子水中制得药物溶液，将步骤2得到的多孔水凝胶微球浸到药物溶液中，搅拌6h，冷冻干燥20h，得到高载药多孔水凝胶微球固相；
步骤4，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相：按照质量比为0.95:0.0485:0.0015分别称取聚甲基丙烯酸甲酯，载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
步骤5，制备pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相：按照质量比为99.5:0.4:0.1称取甲基丙烯酸(MAA)、促进剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻滞剂对苯二酚，将三者混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
步骤6，将pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相与液相按照1g:0.9ml混合，搅拌7min，后注射，得到双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥。
将Na2HPO4与NaH2PO4溶液按照不同比例混合，制备出不同pH值的磷酸盐缓冲液，进一步将实施例1～5制备的骨水泥快速注入到模具当中，在37℃和湿度为100％的环境中固化，将固化后的骨水泥放入缓冲液和近红外照射的去离子水中，21天后对其药物释放率与传统PMMA骨水泥的药物释放率比较，结果如表1所示；
表1不同pH和温度下本发明骨水泥与PMMA骨水泥的释药率
Figure BDA0003010479740000161
表2本发明实施例1～5与PMMA骨水泥性能比较
Figure BDA0003010479740000162
由表1可以看出，本发明制备的双刺激协同响应多孔水凝胶载药膨胀丙烯酸骨水泥与传统PMMA骨水泥相比，当多孔水凝胶微球的添加量上升到14.55％时，水凝胶微球在丙烯酸骨水泥内部形成了连通的网络，提高了药物的累计释放量。将该骨水泥放入模拟的缓冲液中，数据显示在pH为5.5时药物释放率突然升高，由于丙烯酸的存在引入的羧基基团发生质子化，减弱了水凝胶与药物之间的静电相互作用，加速药物的释放；同时分别在37℃和39℃保温模拟炎症发生时由于局部温度的升高的微环境，数据显示当温度高于人体正常温度时，药物释放率呈现上升的趋势，因为温度的升高使得多孔载药水凝胶体积收缩网络结构破坏，挤出药物加速药物的释放，二者协同响应使得药物按需精准可控释放。
由表2可以看出，本发明制备的双刺激协同响应多孔水凝胶载药膨胀丙烯酸骨水泥与传统PMMA骨水泥相比，当水凝胶微球含量达到14.55％时，由于水凝胶微球在骨水泥内部形成了相互贯穿的网络结构，使骨水泥膨胀率突然升高；这种多孔的网络结构既改善了丙烯酸骨水泥在聚合过程中的体积收缩问题，又实现了骨水泥的高的药物释放率和较长的释放周期。
综上所述，将这种双刺激协同响应多孔水凝胶载药膨胀丙烯酸骨水泥注入人体后可以在短时间内使药物加速释放恢复正常病灶区域pH和温度，为患者减轻痛苦，同时可以长期有效控释的特点为患者康复提供保障。

Claims (7)

1.双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1，采用微流控液滴法制备硅胶晶体模板；
步骤2，制备pH-温度可吸水膨胀的多孔水凝胶微球：
步骤3，将抗生素药物溶于去离子水中，得到药物溶液，将步骤2得到的pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球浸泡到药物溶液中，搅拌，冷冻干燥，得到高载药多孔水凝胶微球；
步骤4，将聚甲基丙烯酸甲酯、高载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相；
步骤5，将甲基丙烯酸、促进剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻滞剂对苯二酚混合均匀，得到pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相；
步骤6，将pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥固相与pH-温度敏感多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥液相搅拌后注射，得到双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥。
2.根据权利要求1所述的双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，具体为：将单分散二氧化硅纳米颗粒和硅油的水悬浮液以0.25～1.25g：10～50ml作为内相和外相，同时注入微流控装置产生油包水微滴，将微滴收集到装有硅油的容器中，加热至65～85℃，蒸发水分，使微滴中的二氧化硅纳米粒子自组装成胶体晶体，固化24h，用正己烷去除硅油，得到硅胶晶体模板。
3.根据权利要求1所述的双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，具体为：
步骤2.1，按质量比为1：0.225～1.125：1：0.005～0.025：0.003～0.015将丙烯酸、α-甲基丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、AIBN、N,N＇亚甲基双丙烯酰胺依次加入三颈瓶内，在40℃的条件下搅拌30min，之后在60℃的条件下恒温反应2～6h，得到共聚物pH-温度敏感水凝胶溶液；
步骤2.2，将硅胶晶体模板浸泡在pH-温度敏感水凝胶溶液中3～7h，通过紫外照射固化2～6min；之后将包含水凝胶和模板的杂化微球浸泡在质量分数为4％的HF水溶液中以刻蚀硅模板，最后清洗水凝胶微球并将其浸入去离子水中24h，去除HF，在80℃的条件下烘干12～16h，得到pH-温度可吸水膨胀多孔水凝胶微球。
4.根据权利要求1所述的双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，抗生素药物与去离子水的质量体积比为0.35～0.75g：10ml；搅拌时间为2～6h，冷冻干燥时间为12～20h。
5.根据权利要求1所述的双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，聚甲基丙烯酸甲酯、高载药多孔水凝胶微球以及硫酸钡的质量比为0.75～0.95：0.0485～0.2425：0.0015～0.0075。
6.根据权利要求1所述的双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，甲基丙烯酸、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.5～99.5：0.4～2：0.1～0.5。
7.根据权利要求1所述的双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，搅拌时间为3～7min，固液比为1g：0.5ml～0.9ml。
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