JP4975934B2 - 注射可能な骨鉱物置換材料 - Google Patents

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Description

【０００１】
技術分野
本発明は、骨鉱物置換材料組成物に関連する。更に正確には本発明は、無機物骨セメント粉及び生物学的に適合する油を含んで成る、注射可能な骨鉱物置換材料組成物に関連する。本発明は又、移植材料及び生物学的に適合する油を混合して組成物にする方法にも関連する。
【０００２】
技術背景
過去10年の間、骨粗鬆症、即ち、骨折の危険性の増加につながる骨量の減少及び微細構造における変化に関連した骨折の数、ほぼ倍化した。間断ない平均寿命増加により2020年迄に、60歳以上の人々はヨーロッパの人口の25％に相当し、50歳以上の全女性の40％は骨粗鬆症による骨折を患うであろうと見積もられている。
【０００３】
筋骨格系の骨分の修復又は置換する為の適切な材料に対する調査は、１世紀以上に渡り行われてきた。自原性の骨、即ち体の他の部位由来の骨、による移植手術は、骨小腔の充填、腫瘍を除去する間失った骨の置換等の為に使用される方法の一つである。自家移植片は明らかに骨原性であるが、骨の供給に制限がある。又、移植片を収穫する為の第二手術部位の必要性は患者に更なる外傷を受けさせる。余計な外傷を避ける為に、同種移植片、即ち、同じ種であるが、異なる遺伝子型の個体間の骨の移植片が自家移植片の代わりに使用できうる。しかしながら、同種移植片は、より低い骨形成の能力を示し、新骨の形成はより遅い速度で起こりうる。この型の移植片は又、より高い再吸収率、より高い免疫原性応答性、弱い血管再生を示す。同種移植片による他の問題は、例えば、肝炎やHIVウィルスを輸送しうることである。それゆえ、移植が行われる前に慎重な微生物学的なコントロールが必要である。
【０００４】
骨移植の必要性を減らし又は排除する狙いにより、適切な人工の骨鉱物置換材を発見する為に調査が行われてきた。しかしながら、そのような材料に対する多大な要求が有る。第一に、骨の欠損においてそれらを使うことが可能で無ければならず、時間を掛けてそれらは、再吸収及び/又は十分に骨の中に組み込まれなければならない。もし腫瘍が骨から取り除かれれば、当該材料を注入し当該骨中の腔が満たす事が可能である。前記骨鉱物置換材は又、骨粗鬆症による骨折の更なる固定の為に使用可能である。更に、当該材料を注射、もし必要ならば、同時に骨折の固定に寄与しうる可能性がある。当該骨鉱物置換材料が骨折を安定させる為に十分に強い必要はない。しかしながら当該材料は、安定性及び骨折の整合性を援助することにより、外付けのギプス包帯や添え木が必要である時間を有意義に減らす為に強くなければならない。もしこれが可能なら、患者の移動性は、ギプス包帯が長期に渡り必要である場合と同程度に限定はされない。これは、硬さ、移動性の減少及び手術後の罹患率に対する危険性の減少並びに又、社会の為の犠牲の減少をもたらす。
【０００５】
それゆえ、理想的には、硬化された骨鉱物置換材料は骨誘導機能を示すべきである。それは即ち、当該置換材が、移植片の周辺にある及び血管再生から間葉系細胞を補充し、当該細胞は、骨生産細胞に分化されなければならない。更に、硬化した材料は、又骨伝導能(osteoconduction)を示すべきであり、即ち、当該置換材は新骨形成の為のトレリスとして作用するべきである。
【０００６】
骨鉱物置換材料の機械的特性は、もろくなること無くできるだけ網状、即ち海綿状骨に近いべきであるが、更なる支持体を伴わず全重量ベアリングに使用する可能性がある程に十分に強い必要は無い。
【０００７】
置換材は又生物適合性、即ち、希少又は面倒な反応を伴い組織により受け入れられなければならない。非アレルギー性、無毒性及び非発ガン性であるべきである。更に、当該置換材は好適に、少なくとも部分的には術後生分解性が始動するが、1-6ヶ月に渡り所定の強度を有し、ある場合においては、1-2年中に新骨により全体的に置換されるべきである。
【０００８】
現在、少なくとも以下の骨鉱物置換材は、骨の欠損及び骨の骨折の治癒又は安定化の為に使用される。即ち、硫酸カルシウムは、例えばリン酸カルシウム半水化物として、又Plaster of Parisとして知られるリン酸カルシウムは、例えばヒドロキシルアパタイトとして、及びポリマーは、ポリメチル-メタクリレート(PMMA)として使用される。
【０００９】
WO 00/45867において、ヒト又は動物体中おける移植の為の水硬性セメント組成物が示されてあり、それはカルシウム源、水及び疎水性の液体を含んで成る。当該疎水性の液体は、量として10から90重量％の間で使用し、好適には30から60％の間であり、カルシウム源及び水と乳濁液を形成できる。組成物中の疎水性の液体の目的は、組成物の粘度の増加させ、硬化後、開いたマクロ多孔性リン酸カルシウムマトリックスを得ることである。当該組成物の成分は、疎水性の液体の乳濁液に混合される。しかしながら、もし、セメント粒子の広い表層領域を少ない量の疎水性の液体でコーティングするなら、そのようなエマルジョンは使うことが出来ない。
【００１０】
最近、PCT/SE99/02475において骨粗鬆症の骨における欠損を満たす為の及び好適には海綿質において更なる骨折の固定の為の、改良がなされた注射可能な骨鉱物置換材料が開発されており、それは硫酸カルシウム半水化物、ヒドロキシルアパタイト及び促進剤を含んで成る。促進剤の添加により、硬化時間の過程をコントロール及び驚く程短縮でき、一方で注射可能な時間は尚、例えば骨の小腔に当該材料を注射することを可能にする程に十分長かった。
【００１１】
これらの種類の置換材料は、手術の時に混合する粉成分及び液体成分で構成されており、それによって硬化反応を開始する。流体又は半流体の硬化前の形態にある間、当該材料は直接、骨中の又は骨折の部位で空隙に注射される。引き続く硬化反応の間、当該材料は、周囲の組織にダメージを引き起こすであろう温度(44℃以上)に至るべきではない。硬化したペーストは、砕けた骨の片を機械的に結合すること、並びに割れ目の外形に整合及び海綿質を支持することにより支持を担う。硬化した後、強さは少なくとも海綿状骨と等しく在るべきである。
【００１２】
概して、骨折、特に治癒されない骨折は、完全に治癒する為に多くの週や月を要す。この期間中、複数の物理的及び生化学的な要因が自然治癒の過程に影響する。例えば、様々な遺伝子的に由来する生化学的な事象、特にイオン輸送における変化、タンパク質合成等が、砕けた骨の修復に連坐する。骨折修復における炎症中の組織においては特にフリーラジカルの量が増える。間葉細胞により開始するカルスの形成は、軟骨細胞に形質転換され、骨に対する安定性を増加する。
【００１３】
又、プロトン濃度及びスーパーオキシドラジカルは、当該骨形成及び骨再生に影響する。スーパーオキサイドラジカル及び他のより高い反応性の酸素種は、酸化的同化の副産物として全ての呼吸している細胞中で生産され、幅広く様々な巨大分子及び細胞成分に対して大規模なダメージを引き起すことが示されている。そのような酸化的なストレスは余剰の量の活性化酸素から、又はいわゆるスカベンジャーである、これらラジカルのエネルギーをトラップすることができる減少した量のこれらの分子から、生じさせることができる。これらのフリーラジカル種を取り除くのに無力の細胞は、例えば脂質過酸化により、生体分子及び細胞構造の破壊をもたらすであろうし、ついには細胞が死ぬ。骨折の治癒を改善する為に、動物モデルにおいて全身的に与えられた抗酸化剤が示されている。
【００１４】
DE 197 13 229 A1において、リン酸カルシウムを基とする骨セメントの記載がある。注射可能であり硬化出来る骨セメントは、生体吸収性のヒドロキシルアパタイト様リン酸カルシウム含有化合物を基礎としており、しかしながらそれは、陽イオン性抗生物質を活性剤として含む。硬化後、当該抗生物質は、生物学的に活性を有する濃度において長期に渡り、骨髄炎及び骨炎、特に骨の欠損及び骨折に関連する治療および感染病予防の為に、放出される。これは又周知の治療法である。
【００１５】
骨鉱物置換材料の調製の間、手術室において手術の間の理にかなった時間内で、組成物が患者に導入されうるような方法において物質を混合することはしばしば難しい。例えば、硫酸化カルシウム又はリン酸カルシウムの粉成分を基とするセメントが水と混合される時、これは容器の中で行われ、それから当該混合物はノズルを介して治療部位に運ばれ、当該材料は加圧して注射される。注射の間当該ノズルが詰まることがある。例えば、もし転子領域において小穴を通して骨折が治療され、当該セメントが注射部位から10cmのところに注射されれば、圧力が高まり、状況は悪化する。従って、骨鉱物置換材料は容易に注射され、当該セメントの混合は迅速に、十分な均一性を有し再現的行われるような方法でなされなければならない。そのようなセラミック材料は6-12分以内、好適には5-10分の間で硬化されるべきであり、当該材料の粘度は、5分以内に容易に注射されることに適合されるべきである。これに関連して、骨置換材料の注射後の、不十分な詰め込みによって起こされうる、硬化したセメントにおけるひび割れの形成又は欠損を避けることは重要である。
【００１６】
混合手順を開始した後、1-5分に渡り容易に骨に注射するように材料の粘度は適合されるべきである。尚、問題は往々にして骨セメント材料を最大の注意を払うことなく注射した時に起こる。もし小さな直径の長いノズルを通して当該セメントが注射されるならこれは特に確かである。従って、骨鉱物置換材料の流動性を改善することにより導入時での高い粘度の欠点を取り除くことは又重要である。
【００１７】
感染及び他の合併症の危険性の最小限化し、治療部位で、組織及び骨の治癒を改善並びに加速させるような、骨再生過程の間の負の効果を避ける骨鉱物置換材料に対する需要が又ある。
【００１８】
更に、関節移植片、例えば尻及び膝の関節移植片をいわゆるセメントレス固定化(cementless fixation)より骨中に固定化する時、当該移植片が置かれる骨小腔の形状が移植片の形状と正確に一致することが重要である。実際には、当該骨小腔の調製はいつも多かれ少なかれ骨小腔と移植片の間の不適合を生じる。この不適合は、安定性の減少及び移植片上での、首尾良い骨の内成長及び外成長の可能性の減少をもたらす。骨の内成長及び外成長の程度は、長期の固定化及び当該移植片の生存の為に極端に重要である。
【００１９】
発明の概要
骨鉱物置換材料を含んで成る組成物を提供することが本発明の目的であり、この骨鉱物置換材料において先に説明した欠点は削減又は取り除かれている。
【００２０】
この目的を達成する為に、本発明に係る骨鉱物置換材料組成物は、請求項１の特徴付けられている側面を持つ。
【００２１】
本発明の組成物は、セラミック材料の機械的強度を減少させることなく当業界に係る他の組成物と比較して改善された流動性を持つ。本発明の組成物から調製された骨セメントは、低コストで容易に製造でき、治癒能力を改善する迅速且つ長く持続する医薬的効果を有する。それは又、例えば、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、糖尿病、喘息等のような慢性の症状において、医薬的薬剤のコントロールされた徐放の為の皮下適用においても使用されうる。
【００２２】
生物学的活性を有する物質の為の貯蔵器として、本発明に係る注射可能な組成物から調製した骨鉱物置換材料を使用することにより、組織再生を増強させるであろういくつかの積極的な効果が得られる。もし例えば、抗酸化剤がセメント中に含まれていれば、骨の内伸長、骨の外成長、並びに骨折の治癒が加速され、炎症が減少される。
【００２３】
もし、一定時間に渡り放出される活性物質として抗生物質及びコルチコイドが使われたら、生物学的な効果は又、骨再生過程において得られる。骨形成と骨再生に作用する他の有用な物質は、一次ホルモン(カルシトシン、インシュリン、グルココルチコイド、PTH)及びタンパク質型の成長因子(骨形態形成タンパク質、オステオキニン、オステオネクチン、インシュリン様成長因子)である。これらの物質は単独、又は細胞増殖抑制性、ビスフォスフォネートのような物質及び成長ホルモンと組み合わせて骨セメントの負傷治癒能力を増加する為に使われる。セメント中で使用される好適なホルモンはオキシトシンである。
【００２４】
生物学的活性を有する物質は、最終骨置換材の0.05-10重量％、好適には0.1-5重量％骨鉱物置換材を占めるべきである。徐々に漏出により、局所的に高濃度が得られ、活性物質の濃度は適切な部位に対して集められる。活性物質の放出はおよそ6週間の間行われ、最大の放出は第1週に起こる。
【００２５】
骨折の治癒を早め骨折へーマトーマ(fracture haemathoma)に対する積極的な効果を発揮する為に、生物学的活性を有する物質は抗酸化剤である。最も好適には、当該抗酸化剤はビタミンＥ、好適にはα-トコフェノールであるが、骨折の治癒に対する積極的な効果を発揮させる為に他のビタミン類も使用されうる。
【００２６】
全身の抗酸化剤治療は局所的に、骨折部位でフリーラジカルの数を減らす。抗酸化剤としてのビタミンＥにより、任意の全身性の否定的な効果や任意の毒性の反応は得られない。発明の組成物について、10重量％のビタミンＥを含んでいる組成物50gは、ヒト(70kg)において体重の0.007重量％の濃度に対応する。材料中の濃度が数倍高くとも、ビタミンＥは材料からゆっくりと放出されるので、いずれの問題も引き起さないだろう。
【００２７】
この視点により、放射線不透過性を高める為、非侵襲性の放射線撮影の造影剤を又本発明の組成物に含むことが出来うる。
【００２８】
本発明に従い、生物学的活性を有する物質は、生物学的に適合する油の中で溶解、懸濁又は乳化できうる。これに関連して、油は物質又は物質の混合物を意味し、油は滑らかなビスコース液体又は加温で容易に液化することができる固体であり、水と混和性ではなく、動物性、植物性、鉱物性又は合成が起源でありうる。鉱物性の油又は脂質、陸生及び海洋性動物並びに植物由来の油又は脂肪は、それらが医薬的に不活性であり、発明の鉱物置換材中で使われる医薬的に活性のある成分と相互作用を伴わない限り使用できうる。これらの油は未処理の又は精製された形態で使用できうる。
【００２９】
代表的な鉱物油は、Dow Corning Corp.からのシリコーン油(Dow 200 流体、3.5＊10-4 m2/s、350 cSt)及び名称ISA724のSeppic鉱物油である。
【００３０】
好ましくは、使用した油は脂肪種子由来、例えば、菜種の種、綿の種、クロトンの種、イルーピの種、カポックの種、亜麻仁、及びひまわりである。植物由来の他の適切な油は、ココア油、米油、西洋アブラナ油、オリーブ油、大豆油、メイズ油、菜種油、アーモンド油、ピーナッツ油、やし油及びココナッツ油である。動物性油の例は海狸油、ラード油、鯨油、魚油及び骨油である。油は単独又は１又は複数の他の油と組み合わせて使用できうる。
【００３１】
脂肪は下記に列挙され、それは発明の骨鉱物置換材料組成物中で使うことが出来、それらの融点は括弧の中に与えてある。
水素化ヒマシ油(79-88℃)、水素化牛脂(38-62℃)、水素化ラード油(38-62℃)、カカオバター(45-50℃)、グリセロール・モノラウレート(44-63℃)のようなグリセロールエステル、グリセロール・モノミリステート(56-70.5℃)、グリセロール・モノパルミテート(66.5-77℃)、グリセロール・モノステアレート(74.5℃)、グリセロール・ジラウレート(39-54℃)、グリセロール・ジミリステート(54-63℃)、グリセロール・ジパルミテート(50-72.5℃)、グリセロール・ジステアレート(71-77℃)、グリセロール・トリミリステート(44-55.5℃)、グリセロール・トリパルミテート(55.5-65.5℃)、グリセロール・トリステアレート(64-73.1℃)、蜜蝋のようなワックス材料(60-67℃)、カルナウバ蝋(80-86℃)、木蝋(50-54℃)、及び鯨蝋(42-54℃)、パラフィンのような炭化水素(50-75℃)、微小結晶性ワックス(74-91℃)、セチルアルコールのような脂肪アルコール(47-53℃)、ステアリルアルコール(56-62℃)、並びにラウリン酸のような高次脂肪酸(42-42.2℃)、ミリスチン酸(53.4-53.6℃)、パルミチン酸(63.8-64.0℃)、ステアリン酸(70.7℃)、ベヘン酸(86-86.3℃)、及びアラキジン酸(77.5-77.7℃)。
【００３２】
生物学的活性を有する物質は、生物学的に適合する油中で溶解、分散又は乳化されることにより発明の骨鉱物置換物質組成物中で混合される。もし当該物質が疎水性の性質であれば、油中で溶解できうる。もし親水性であれば、油中で微粉として分散又は懸濁されるのが好ましい。生物学的活性を有する物質がそれ自体において液体である時のみ当該油中で乳化される。
【００３３】
本発明に係る注射可能な骨鉱物置換材料の組成物中に、生物学的に適合する油を含ませることにより、硬化された骨鉱物置換材におけるひび割れの形成及び小腔の形成が減少し、並びに容易に水に溶解するセラミックの分解も減る。更に、生じた硬化された物質の強度は殆ど全く影響を受けない。これらの効果を達成する為に、当該油の濃度は、同様の流動性を改善する為に組成物の全重量の1重量％超であるが10重量％未満である。好適に、当該油の濃度は、組成物の全重量の2から6重量％の間であるべきだ。
【００３４】
本発明に係る組成物を達成する為に、第一に移植材料の粉は油と混合されなければならない。これは回転ビン中で行われることにより有益である。好適な粉末移植材料は、例えばヒドロキシルアパタイトのような鉱物型の粉末の骨置換材料を含んで成り、並びに粉末状ポリマーはエンドプロセティック結合(endoprosthetic joint)に使用される。
【００３５】
しかしながら、高い温度で、例えばオーブン中で、即ち30℃から120℃の間、好適には50℃から90℃の間、で行う粉末状移植材料及び油の混合は重要である。当該混合は80℃で24時間に渡り行われる事が好ましい。
【００３６】
任意の特異的な理論又は操作方法により拘束されることを希望しない一方で、移植材料のいくつか又は全ての粉粒子の周辺に、油が薄い膜を形成するのが見受けられる。
【００３７】
次いで、尚も粉の特性を持つ移植材料と油の混合物は、組成物の為の成分を保ちながら周囲の温度で残りの成分と混合して組成物にすることができうる。硫酸カルシウム/ヒドロキシルアパタイトセメントが調製される時、そのような残りの成分は、水とリン酸カルシウム二水和物を含んで成り、その成分はペースト状の形態にある注射可能な成分を占めるようになる。
【００３８】
ビタミンＥは油性成分であるので、骨鉱物置換材料の組成物中で同時に、活性物質として及び生物学的に適合する油として使用できうる。
【００３９】
図１を参考にすると、ビタミンＥを含んで成る本発明に係る骨鉱物置換材料組成物を、生物学的に適合する油を欠いたセメントと、圧縮試験装置において比較した。どちらのセメントも、40重量％のヒドロキシルアパタイト、0.4重量％の促進剤(粒状硫酸カルシウム二水和物)、及び59.6重量％の硫酸カルシウム半水和物から成る粉であり、水と0.25ml/gの液体/粉(L/P)率で混合する。本発明の骨鉱物置換材料の組成物において、ビタミンＥ 1重量％を粉（ａ）に加えた。
【００４０】
装置を、それぞれ処理及び未処理のセメントで満たされたシリンジ(直径19mm)につなぎ、10mm/分の速度でシリンジを空にする時、混合開始後の時間(注入時間)に対する負荷を測定した。4つの対象実験を行い、それぞれ、ビタミンを伴う（a）及び伴わない（b）のカーブを示す。
【００４１】
図１に見られるように、ビタミンＥを伴うセメントの注入は、同様の伴わないものよりかなり簡単である。有る一定時間で負荷は相当低い。例えば、およそ3分の注入時間で、負荷の差は100N程度の大きさであった。
【００４２】
標準的な方法に従う決定により、コントロールのセメントと生物学的活性を有する物質としてビタミンＥを含む本発明のセメントの間で得られた、硬化時間(図２)又は圧縮強さ(図３)における有意な違いは無い。図２において、1重量％のビタミンＥを有する骨鉱物置換材料成分についてa´及びaはそれぞれ、最初及び最後の硬化時間を示す。ｂ´及びｂにより表される棒は、同様のビタミンＥを有さない骨鉱物置換成分について対応の硬化時間を示す。図３において、a及びbはそれぞれ、1重量％ビタミンＥを有し（a）及び有さない（ｂ）骨鉱物置換材料組成物の圧縮強さを示す。
【００４３】
本発明に係る骨鉱物置換材料において用いられる好適なセメントの主な種類は、硫酸カルシウム及び/又はリン酸カルシウムから構成される。発明の組成物において使用される無機物セメントの様々な型の例は、非結晶リン酸カルシウムＩ(ACP)、非結晶リン酸カルシウムII(ACP)、第1リン酸カルシウム(MCPM；Ca(H2PO4)2・H2O)、第2リン酸カルシウム DCPD(ブラシュ石；CaHPO4・2H2O)、第8リン酸カルシウム(Ca8(HPO4)2(PO4)4・5H2O)、カルシウム欠損ヒドロキシルアパタイト(CDHA；Ca9(HPO4)(PO4)5(OH))、リン酸三カルシウム(TCP；Ca3(PO4)2)、及びヒドロキシルアパタイト(HA；Ca10(PO4)6(OH)2)である。
【００４４】
好ましくは、硫酸カルシウム半水和物、リン酸カルシウム、及び促進剤の組成物、が使われる。最も好適な骨鉱物置換セメントは、ヒドロキシルアパタイト及び硫酸カルシウム半水和物である。
【００４５】
促進剤は、骨鉱物置換材料組成物中のおよそ0.1からおよそ10重量％、好適にはおよそ0.1とおよそ2重量％の量で存在する反応化硫酸カルシウム二水和物を含んで成る。当該促進剤は、1mm未満の粒子サイズでなければならない。
【００４６】
好適に、リン酸カルシウムは0.5と2の間のCa/P比を持つ。同様に、粒状リン酸カルシウムは、ヒドロキシルアパタイト(HA)、トリリン酸カルシウム(TCP)、又はこれらの混合物であることが好まれる。当該粒状リン酸カルシウムは好適に20μm未満、好ましくは10μmの粒子の大きさを持つであろうが、確かな指示において、より大きいサイズは10mm迄使用できうる。
【００４７】
セラミックの粉は、例えば、高回転においてターボミキサー中で作成できる。乾燥粉中の粒状リン酸カルシウムは、当該粉の全重量の20から80重量％の間、好適には30から60重量％の間の粒子サイズを含んで成るべきである。当該粉は放射又はガス(エチレンオキシド、ETO)により滅菌される。
【００４８】
次いで、粉の組成物は例えば、ペーパーバッグ又は混合ポリマー容器中に詰められる。当該詰めたもの(ペーパーバッグ又は混合容器)はガス又は照射、好適にはγ線照射により滅菌される。
【００４９】
注射可能な骨鉱物置換材料組成物の生産時、溶解され、懸濁され又は乳化された活性物質を含む生物学的に適合する油が、粉成分又は液体成分と添加及び混合され、硬化反応が開始される。これは例えば超音波の分散、振動等により行うことが出来うる。当該油は又使う時に他の組成物と混合する為に、別の容器に詰められる。これに関連して、配慮は、最終的な置換材に関係する総水含有量を調整する為に行われる。
【００５０】
例えばビタミンＥは、蒸留水中で安定な乳濁液として容易に調製できる。次いで当該乳濁液は、ポリマーホイルを含むアルミニウム中又はガラスアンプルの中の、好適には、アルミニウムの包みにより光から防御されている例えば、プラスチックバック中に詰められ又は無菌的に詰められる。
【００５１】
本発明に係る骨鉱物置換材料組成物を調製する為に、効率的な混合系が有効でなければならない。混合は汎用のセメント混合系で行うことができる。しかしながら、混合容器は粉成分中の水性の成分を吸う事ができる型(ドイツ国特許 第4409610号)である事が好ましい。このPrepackTM機構は、フレキシブルホイルバッグ(flexible foil bag)中に前もって詰められた成分との組み合わせにおける閉鎖混合系である。他の混合装置も又勿論使うことができ、例として、導入シリンダーに適用できうる２つの連通したソフトバッグがある。本発明の組成物において毒性物質は含まれていないので、真空中で混合する必要はない。
【００５２】
組成物の混合は、大気中より低い圧力例えば真空、の条件の下で本発明に従い行われる。しかしながら、大気圧も又使われうる。好適に、当該組成物の粉成分は、滅菌液体成分と混合される前に放射線によって滅菌される。
【００５３】
もし股関節部の骨折が治療されるなら、セメントペーストが注入される時、直径6-8mmを持つノズルが使用され、腫瘍を治療する時は10mmの直径が適切である。しかしながら、もし小規模な骨の欠損が治療されるなら、又は注入が注射部位から相当離れた距離で行われるなら、当該組成物は小シリンジ又はノズルを通して注入されなければならない。当該組成物の粘度を減らしたことによる、本発明に係る骨鉱物置換材料を注射することによってこれは驚くほど実行できうる。従って、1mmから10mmの間の直径を持つノズルが使用できうる。
【００５４】
好適に発明の組成物は、引き続いて体に放出される為の活性物質(群)を含む医薬的薬剤を含む移植体として、骨鉱物置換材を調製する為に使用される。当該組成物は又、体内の他の部位で持続的な薬剤放出を行う為にそこで局所的な適用の為の予備硬化セメントを製造する為に使われうる。これら予備硬化セメントは、正方形のブロック状、ペレット状、棒状及び表層の面積を増やす為におよそ10mmから3mmの直径を持つ円形ビーズ上の形体を持つことができる。この場合、当該活性物質は組織の特性及び組織の応答を改善する為に使われる。
【００５５】
予備硬化セメントの様々な形態は又、非再吸収性の又は再吸収性材料、例えば、ポリラクチド又はポリグリコールの糸上で束ねられる。ユーザーに届く前にこれらのセメントは全て詰められ滅菌される。
【００５６】
移植体表層上の、首尾良い骨の内成長および骨の外成長の可能性は、本発明に係る再吸収性であり注射可能な骨鉱物置換材料による移植体表層の被覆により相当改善できうる。手術の間、当該移植体は骨の小腔中に配された時、組成物−これはこの時ペースト様状態にある−は骨と移植体の間の隔たりを満たし、移植片は骨の小腔に置かれた後硬化する。手術の後、硬化された骨鉱物置換材料組成物は移植体の更なる安定性を担う。更に大事なことに、移植体上の内成長/外成長の為に改善された状態が得られ、長期間の固定並びに移植体の寿命の長さは増加している。これに関連して、骨の内成長/外成長の状態は、骨形成タンパク質、ビタミンＥ、又は抗生物質のような骨置換材料組成物中の生物学的活性を有する物質により更に改善される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 発明及に係る骨鉱物置換物質組成物とコントロールセメントによる注射時間の差異を示す。
【図２】 対応のセメントにより得られた硬化時間を示す。
【図３】 対応のセメントにより得られた圧縮強さを示す。

Claims (14)

  1. 無機物の骨セメント粉であって、硫酸カルシウム粉、ヒドロキシルアパタイト粉、及びリン酸カルシウム粉から選択される前記無機物の骨セメント粉を単独で又は組み合わせで含み、並びに生物学的に適合する油であって、綿種油、亜麻仁油、ひまわり油、オリーブ油、大豆油、メイズ油、アーモンド油、ピーナッツ油、やし油、鯨油、骨油、及びビタミンＥから選択される前記生物学的に適合する油を単独で又は組み合わせで含んで成る骨鉱物置換材料粉組成物であって、ここで前記生物学的に適合する油が、前記骨鉱物置換材料粉組成物の流動性を改善する為に、前記鉱物置換材料粉組成物の全重量に対して１重量％超から１０重量％未満の濃度で混合され、且つ前記混合がなされたものが、尚も粉の特性を持つことを特徴とし、ここで前記鉱物置換材料粉組成物は、水と混合することによって、硬化反応を開始し、注射可能なペーストを形成する、前記鉱物置換材料粉組成物。
  2. 前記生物学的に適合する油が、骨鉱物置換材への前記組成物の硬化の後に、ある時間に渡って、生物学的活性を有する物質が生物学的に適合する油から放出されるように前記生物学的に適合する油中で溶解され、分散され又は乳化される、生物学的活性を有する物質を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
  3. 前記生物学的活性を有する物質が、単独又は組み合わせにおいて、抗酸化剤、ビタミン、ホルモン、抗生物質、細胞増殖抑制性、ビスフォスフォネート、成長因子、又はタンパク質であることを特徴とする、請求項２記載の組成物。
  4. 前記抗酸化剤及び生物学的に適合する油が、ビタミンＥであることを特徴とする、請求項２又は３記載の組成物。
  5. 前記ビタミンＥが、α-トコフェノールであることを特徴とする、請求項４記載の組成物。
  6. 前記ホルモンが、オキシトシンであることを特徴とする、請求項３記載の組成物。
  7. 前記ホルモンが、成長ホルモンであることを特徴とする、請求項３記載の組成物。
  8. 前記骨鉱物置換材が、0.05-10重量％の前記生物学的活性を有する物質を含んで成ることを特徴とする、請求項２−７記載のいずれか１項記載の組成物。
  9. 骨鉱物置換材が、硬化されたペレット、小ビーズ、棒又はブロックであることを特徴とする、請求項１−８記載のいずれか１項記載の組成物から調製された骨鉱物置換材。
  10. 移植材料の粉及び生物学的に適合する油を混合して、請求項１に記載の組成物にする方法であって、前記油が、前記組成物全重量の１重量％超から10重量％未満を占め、前記油が、前記移植材料の粉と温度30℃から120℃の間で混合されることを特徴とする、前記方法。
  11. 前記油が、前記移植材料の粉と温度50℃から90℃の間で混合されることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
  12. 前記油が、回転により前記移植材料の粉と混合されることを特徴とする、請求項１０又は１１記載の方法。
  13. 前記セメント粉が、当該セメント粉の総重量の６０重量％の硫酸カルシウム半水和物と硫酸カルシウム二水和物との混合物、ここで当該硫酸カルシウム二水和物は当該セメント粉の総重量の０．１〜１０重量％である、及び当該セメント粉の総重量の４０重量％のヒドロキシルアパタイトを含む、請求項１に記載の組成物。
  14. 前記硫酸カルシウム二水和物が、当該セメント粉の総重量の０．４重量％である、請求項１３に記載の組成物。
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