KR20070030174A

KR20070030174A - 다공성 캐리어 및 적어도 하나의 피롤리돈을 함유하는 뼈조직 이식 물질 및 그것의 생산 방법 및 임플란트

Info

Publication number: KR20070030174A
Application number: KR1020067018166A
Authority: KR
Inventors: 에이자 피르호넨; 로레다나 무아마스; 프란츠 베버
Original assignee: 이니온 오위
Priority date: 2004-03-09
Filing date: 2005-03-08
Publication date: 2007-03-15
Also published as: EP1725275A1; CN100441240C; US20050201987A1; CN1929880A; JP2007527760A; US7189409B2; WO2005084727A1

Abstract

뼈 조직 이식 물질, 그것을 생산하는 방법 및 임플란트가 제공된다. 뼈 조직 이식 물질은 세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질의 다공성 캐리어와 상기 캐리어에 포함된 적어도 하나의 피롤리돈을 포함한다.

뼈 형성 단백질, 피롤리돈, 세라믹

Description

다공성 캐리어 및 적어도 하나의 피롤리돈을 함유하는 뼈 조직 이식 물질 및 그것의 생산 방법 및 임플란트{BONE GRAFTING MATERIAL, COMPRISING A POROUS CARRIER AND AT LEAST ONE PYRROLINDONE, A METHOD FOR ITS PRODUCTION AND AN IMPLANT}

본 발명은 세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질의 다공성 캐리어를 포함하는 뼈 조직 이식 물질에 관한 것이다.

본 발명은 또한 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 다공성 세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질을 포함하는 임플란트에 관한 것이다.

외과적 및 정형외과적 처치에서, 인공보철 수술(prosthesis operation)은 뼈의 골절 또는 뼈 종양의 외과적인 제거에 기인할 수 있는 뼈의 결손부 또는 공동 부분(hollow portions)을 채우기 위해 종종 필요하다. 치과 수술 분야에서도, 유사한 치과 수술이 치조 농루(pyorroea alveolaris)에 기인하는 상악 또는 하악의 썩은 공동 부분을 채우기 위해 종종 필요하다. 뼈의 결손부 또는 공동 부분을 채워서 뼈 조직의 재생을 촉진하기 위해서, 장기 제공 부분, 예를 들어 환자의 장골능 선(iliac crest)으로부터 뼈를 채취하는 것이 일반적인 관례였다. 그러나, 이러한 수술을 수행하기 위해서는, 상하지 않은 부위로부터 정상의, 손상되지 않은 뼈 조직을 취해야만 한다. 이러한 수술은 환자에게 추가적인 고통을 야기하며, 또한 매우 까다로운 과정이다. 더욱이, 환자의 뼈의 결손부 또는 공동의 부피가 크면, 환자 자신의 몸으로부터 얻을 수 있는 뼈의 양이 항상 결손부 또는 공동을 완전히 채우기에 적당한 것은 아니다. 이러한 경우에는, 환자 자신의 뼈 조직에 대한 대체물을 사용하는 것이 불가피하다.

같은 종류의 뼈 조직이 대체물로서 사용되어 왔다고 하더라도, 이식된 대체물은 이물질 거부반응(foreign body rejection reaction)(면역 체계에 의한) 때문에 생체 조직에 의해 거부될 수 있다. 이러한 이유로, 결손부의 수술 후 회복이 항상 만족스럽지는 않다. 따라서, 이러한 수술은 아직까지 실제로는 완전히 만족스럽다고 여겨지지 않았다.

최근에, 인체 내로 도입되어 그 안의 손상 부위를 복구하기 위한 생체 적응 재료(biomaterials)라 불리는 인공 물질에 대한 강도높은 연구가 되어 왔다. 여러 가지 금속 합금 및 유기 물질들이 생체 내의 경조직에 대한 대체물로서 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 물질들은 생체 조직의 환경에서 녹거나 또는 질이 저하하는 경향이 있으며, 이러한 물질들이 생체에 유독하며 소위 이물질 거부 반응을 일으킨다는 것이 알려져 있다. 세라믹 물질들이 그것의 생체에 대한 탁월한 적합성(compatibility) 때문에, 그리고 전형적으로 상기 언급한 문제들이 없기 때문에 사용되어 왔다. 인공 뼈 및 치아가 세라믹 물질, 특히 알루미나, 탄소 또는 인산삼 칼슘(tricalcium phosphate)로부터 또는 생체와 우수한 적합성을 가지는 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)의 소결 덩어리(sintered masses) 또는 단일 결정으로부터 발달되어 왔다. 이러한 구현은 많은 대중의 관심을 끌었다. 그러나, 전통적인 세라믹 물질은 뼈 형성 활동 또는 뼈 충전 과정이 상대적으로 늦다는 단점을 가진다.

이 뼈 충전 과정을 가속화하는 것은, 빈 공간이 다공성 물질로 채워지는 경우 그것이 신생 뼈에 대한 뼈대(scaffold)로서 작용한다는 골전도(osteoconduction)의 원리에 의해 얻어질 수 있다[Reddi, H., Cytokine & Growth Factor Reviews 8 (1997) 11 내지 20]. 이와 달리, 뼈의 재생은 골유도(osteoinduction)에 의해 가속화될 수 있는데, 그것은 중배엽 줄기세포(mesenchymal stem cells)를 골아세포(osteoblasts)로 분화시킬 수 있는 적당한 성장 인자를 적용하는 것과 관련된다 [Wozney, J. M. 및 Rosen, V., Clin Orthop Rel Res 346 (1998) 26 내지 37].

골유도에서 가장 유용한 성장인자는 뼈 형성 단백질(bone morphogenetic proteins, BMPs)인데, 그것은 분화 인자이며 그것의 뼈 형성을 유도하는 능력에 기초하여 분리되었다[Wozney, J. M., etal., Science 242 (1988) 1528-534]. 그것들은 TGF-β-슈퍼패밀리에 속하는 30개 이상의 구성원을 가지는 BMP 패밀리를 이룬다. BMP 패밀리는 BMP-2 및 BMP-4와 같은 BMP들, OP-1 또는 BMP-7, OP-2 또는 BMP-8, BMP-5, BMP-6 또는 Vgr-1와 같은 골원성 단백질(osteogenic proteins, OP), CDMP-1 또는 BMP-14 또는 GDF-5와 같은 연골유래 형성단백질(cartilage-derived morphogenetic proteins, CDMP), GDF-1, GDF-3, GDF-8, GDF-9, GDF-11 또는 BMP-11, GDF-12 및 GDF-14와 같은 성장/분화 인자(growth/differentiation factors, GDF) 및 BMP-3 또는 오스테오제닌, BMP-9 또는 GDF-2, 및 BMP10과 같은 다른 서브패밀리들로 나뉘어진다(Reddi et al., 1997, supra).

특히 동물 모델에서, BMP들은 뼈의 형성 및 복구의 강력한 유도자로 밝혀졌다. 그러나, 체액과 접하였을 때의 BMP의 즉각적인 분해와 BMP의 강력한 형성 작용 때문에, BMP의 비생리적인 고용량이 뼈유도 생활성을 위해 필요하다[Weber, F. E., etal., Int J Oral Maxillofac Surg 31 (2002) 60-65; Rose, F. R. A. 및 Oreffo, R. O. C. Biochem Biophys Res Com 292 (2002) 1-7]. 국소 투여 경로가 사용되어야만 하는데, 그것은 담체(carrier) 시스템의 선택을 까다롭게 만들고, 현재 사용가능한 적당한 담체 시스템이 없다. BMP가 통상 재조합 기술로 만들어지기 때문에, 비싸고, 오직 제한된 양만을 이용가능하여 BMP는 알려진 효과에도 불구하고 환자의 의료적인 처치에 아무런 영향을 주지 못해왔고, 그것들은 현재 임상적으로 적용되지 못하고 있다.

본 발명의 목적은 상기 단점들을 경감시키기 위해 새로운 뼈 조직 이식 물질, 임플란트 및 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 뼈 조직 이식 물질, 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법 및 임플란트에 의해 달성되는데, 그것들은, 독립항들에서 언급되는 내용들에 의해 특징지어진다. 본 발명의 바람직한 실시예들은 종속항에 개시되어 있다.

본 발명의 뼈 조직 이식 물질은 그것이 세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질의 다공성 캐리어와 상기 캐리어에 포함된 적어도 하나의 피롤리돈을 포함한다는 개념에 기초한다.

본 발명의 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법은 상기 방법이 세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질의 다공성 캐리어를 만드는 단계 및 적어도 하나의 피롤리돈을 상기 다공성 캐리어에 첨가하는 단계를 포함한다는 개념에 기초한다.

본 발명의 임플란트는 그것이 다공성 세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질의 캐리어와 상기 캐리어에 포함된 적어도 하나의 피롤리돈을 포함한다는 개념에 기초한다.

본 발명의 장점은 피롤리돈의 투여가 신생 뼈 또는 연골 조직의 형성을 증진시키고 가속한다는 것이다.

본 발명의 일 실시예에서, 뼈 조직 이식 물질은 적어도 하나의 뼈 형성 단백질(BMP)을 함유한다. 이 실시예의 장점은 BMP를 피롤리돈과 함께 투여하는 것이 뼈의 형성을 상승적인 방식으로 증진시킨다는 것이다. 이것은 원하는 효과를 위해 필요한 물질의 용량이 더 적다는 점에서 장점을 가지는데, 그것은 특히 rBMP의 어려운 생산의 관점에서 큰 중요성을 가진다. 또한, 더 적은 용량의 이물질이 사용될 수 있을 때, 부작용의 위험은 상당히 감소한다.

본 발명의 뼈 조직 이식 물질의 다른 실시예에서, 다공성 캐리어는 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA), 베타-인산삼칼슘(β-tricalcium phosphate, β-TCP) 및 브러쉬트(Brushite)와 같은 인산칼슘 세라믹(calcium phosphate ceramic, CPC)이다.

본 발명의 뼈 조직 이식 물질의 다른 실시예에서, 다공성 뼈대는 생활성 유리 섬유를 소결한 후 유리의 표면 상에 CaP 및 Si-풍부층의 캐리어를 만들기 위해 추가로 모의 체액(simulated body fluid, SBF)에 담금으로써 만들어진다. 피롤리돈은 상기 물질을 뼈 결손부에 이식하기 전에 CaP-Si-층에 적용된다.

뼈 조직 이식 물질을 생산하는 본 발명의 방법의 일 실시예에서, 소(bovine) 유래의 무기(anorganic) 미네랄 뼈 매트릭스에 이식 전에 피롤리돈이 부가된다.

본 발명의 임플란트의 일 실시예에서, 임플란트의 재료는 합성물을 생산하기 전에 압출 성형, 주입주형 또는 다른 생산 방법으로 처리된 생중합체-생세라믹 합성물이고, 다공성 생세라믹에는 피롤리돈이 부가된다.

본 발명의 일 실시예에서, 표면 상에 다공성 생세라믹 코팅을 가지는 금속성 고관절 임플란트에 이식 전에 피롤리돈이 부가된다.

이하, 본 발명은 첨부된 도면을 참고하여 바람직한 실시예를 통해 더 자세히 설명될 것이다.

도 1 및 도 2는 본 발명에 따른 뼈 조직 이식 물질의 다공성 뼈대의 구조를 보여준다.

도 1(110배 확대) 및 도 2(850배 확대)는 생활성 유리 섬유를 소결하고 유리의 표면 상에 다공성 CaP/Si층을 얻기 위해 모의 체액(SBF)에 뼈대를 담금으로써 형성된 다공성 뼈대의 구조를 보여준다. 생활성 유리는 A 조성(표 1 참조)으로 만들어졌다.

여기서 생활성 세라믹은 생체적응재료로서 사용되고 그것에 기초한 이식물이 덜 용해성인 미네랄로 변환되는 아무 세라믹, 유리, 유리 세라믹이라는 것을 명심해야 한다.

생활성 물질은 뼈 또는 연골과 같은 생체 조직에 부착될 수 있는 물질이다.

캐리어(담체)는 폴리피롤리돈을 흡수할 수 있는 다공성 구조이다.

뼈대는 캐리어의 기초(base) 또는 기제(substrate)로서 작용하는 다공성 또는 비다공성 구조이다.

실시예 1

표 1의 조성을 가지는 생활성 유리의 두 개의 배치(batch)가 일단 Pt-Au 도가니에서 약 1360℃에서 2 내지 3 시간 동안 원료 물질을 녹임으로써 형성되었다.

생활성 유리의 조성 [wt%].

유리	Na₂0	K₂0	MgO	CaO	B₂0₃	P₂0₅	Si0₂
A	18	9	0	14	1	4	54
B	12	15	5	11	1	2	54

그 다음 두 개의 생활성 유리의 배치로부터, 약 75㎛의 지름을 가지는 섬유들이, 용융 방사(melt spinning)에 의해 형성되었다. 섬유들은 그 다음 약 3 mm의 단편길이를 갖도록 잘렸다. 얻어진 섬유 단편들로부터 개방형 망상조직의 3차원 뼈대가 형성되었다. 처음에 섬유 단편들을 주형틀에 놓은 다음 높은 온도에서 섬유를 소결시켜서 형성하였다.

얻어진 뼈대는 그 다음 뼈대의 표면 상에 Si-풍부층 및 인산칼슘(CaP) 침전을 형성하기 위해 일주일 간 모의 체액에 담갔다. 캐리어 층으로서의 CaP 표면을 가지는 뼈대는 그 다음 물로 세척하고 일단 공기 중에서 약 24시간 동안 말린 다음 약 24시간 동안 진공 오븐에서 말렸다. 뼈대의 무게를 저울로 측정하였다. 상기 뼈대는 그 다음 총 용량이 10dm³이고 그 바닥에 1-메틸-2-피롤리돈(NMP) 1dm³을 포함하는 챔버에 넣었다. 상기 뼈대는 NMP 액 위에 놓여진 금속 스테이(stay)의 위에 올려졌다. 챔버는 단단히 폐쇄되고, NMP가 챔버 내로 증기화하도록 하기 위해 진공 펌프로 챔버로부터 공기를 제거했다. 상기 물질(뼈대) 내로 흡수된 NMP의 양을 알기 위해서, 챔버에 보관한 1, 3, 5, 7일 후에 물질의 무게를 측정하였다. 물질에 취해진 NMP 양은 표 2에 나타내었다.

뼈대/캐리어 구조 속의 NMP의 양

샘플 번호	1일 후의 구조 속의 NMP[wt-%]	3일 후의 구조 속의 NMP[wt-%]	5일 후의 구조 속의 NMP[wt-%]	7일 후의 구조 속의 NMP[wt-%]
A1	1.360	1.447	1.274	1.575
A2	1.867	1.531	1.611	1.954
A3	1.705	1.445	1.525	1.670
평균	1.644	1.474	1.470	1.733
표준편차	0.259	0.049	0.175	0.197
B1	0.965	3.215	4.148	4.548
B2	1.487	3.891	4.298	5.467
B3	1.361	6.958	7.486	8.117
평균	1.271	4.688	5.311	6.044
표준편차	0.272	1.995	1.886	1.853

7일 동안 "A" 조성을 가지는 구조물 속에 흡수된 NMP의 양은 구조물의 총 중량의 약 1.7 wt-%이고 "B" 조성을 가지는 구조물 속에 흡수된 NMP의 양은 구조물의 총 중량의 약 6 wt-%에 이른다.

피롤리돈은 기화 챔버의 압력을 떨어뜨림으로써 증기화할 수 있을 뿐만 아니라, 기화 챔버의 온도를 충분히 높게 올림으로써도 증기화할 수 있다.

본 발명에 유용한 적당한 다공성 캐리어는 하나 이상의 피롤리돈의 충분한 양을 흡수할 수 있는 생세라믹이다. 바람직하게는, 다공성 캐리어는 높은 표면 에너지와 넓은 유효 표면적(specific surface area)을 가진다. 다공성 캐리어는, 예를 들어, 인산칼슘, 하이드록시아파타이트, 실리카겔, 졸-겔 유리, 무기 미네랄 뼈 매트릭스, 제로겔(xerogel), 하이드록시아파타이트/폴리에틸렌 합성물, 인산삼칼슘/폴리락티드, CaP/폴리우레탄, 생유리/폴리락티드 또는 다공성 생유리 상을 포함하는 다른 임의의 생체 적합성 합성물과 같은 세라믹-중합체 합성물일 수 있다.

뼈대는 또한 분쇄된 형태 또는 구형 입자로서의 생활성 유리일 수 있다. 이러한 종류의 생활성 유리는 예를 들어 미국 특허 제6,054,400호에 개시되어 있다.

본 발명에 유용한 다공성 캐리어를 얻기 위한 또 다른 방법은 졸-겔법을 사용하는 것이다. 피롤리돈은, 그 전체가 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로서 영입되는 미국 특허 제5,861,176호, 제5,871,777호 및 제5,874,109호에 설명된 바와 같이, 이미 제조 단계에서 세라믹 졸-겔 유래의 물질로 이행될 수 있다.

또 다른 방법은, "Effect of aging time of sol on structure and in vitro calcium phosphate formation of sol-gel-derived titania films", Peltola et al., J Biomed Mater Res. 2000 Aug; 51 (2): 200 내지 208페이지에 설명된 바와 같이 침적법(dipping method)으로 생물 의학 임플란트에 다공성 세라믹 코팅을 생성하는 것이다. 임플란트에서의 졸-겔 코팅에 추가로 피롤리돈(들)을 부가할 수 있다.

본 발명에 유용한 다공성 캐리어를 얻는 또 다른 방법은, 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로서 본 명세서에 영입되는 미국 특허 제6,632,412호에 설명된 것과 같이 졸-겔법으로 생산된 다공성 생활성 섬유를 사용하는 것이다. 이 다공성 섬유에는 예컨대 실시예 1에서 설명한 진공 챔버를 사용하여 추가로 피롤리돈(들)을 부가할 수 있다.

상기 뼈대는 또한 하이드록시아파타이트와 같은 합성 인산의 표면층을 가지는 캐리어로서의 탄산칼슘(calcium carbonate)을 포함할 수 있다. 이런 구조는 예를 들어, 모든 목적을 위해 그 전체가 여기에 참고로서 영입되는 미국특허 제4,976,736호에 개시되어 있다.

가능한 또 다른 뼈대 또는 캐리어 물질은 제로겔 유리(xerogel glass)이다. 예를 들어, Santos et al.은 제로겔 유리를 뼈 형성 단백질(BMP)에 대한 캐리어로서 설명했다. 상기 캐리어는 몇 주간의 기간 동안 지속적인 방식으로 기능적인 뼈 성장인자를 방출한다 [J. Biomed. Mater. Res. (1998) Jul ; 41(1) : 87 내지 94페이지].

미국특허 제5,861,176호는 생물학적 활성 분자를 조절 방출하기 위해 마련되는 실리카를 기초로 하는 유리를 포함하는 캐리어를 개시한다. 생물학적 활성 분자는 제조시에 유리의 매트릭스로 영입된다. 캐리어는 졸-겔 유래 공정을 사용하여 마련된다. 피롤리돈은, 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로서 본 명세서에 영입되는 미국특허 제5,861,176호에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 다공성 졸-겔 물질로 이행될 수 있다.

본 발명에 따른 뼈 조직 이식 물질은 뼈대 구조 없이 캐리어로서 수행될 수도 있다. 예를 들어, 피롤리돈이 부가된 CaP로 구성된 뼈 조직 이식 물질이 만들어질 수도 있다. 또한, 하이드록시아파타이트, 실리카겔, 졸-겔 유리, 무기 미네랄 뼈 매트릭스 (anorganic mineral bone matrixes), 제로겔, 하이드록시아파타이트/폴리에틸렌 합성물, 인산삼칼슘/폴리락티드, CaP/폴리우레탄, 생유리/폴리락티드 또는 다공성 생세라믹 상을 포함하는 다른 생중합체 합성물과 같은 세라믹-중합체 합성물이 뼈대 구조 없이 수행될 수 있다.

본 발명에 유용한 피롤리돈은 조직 장애 효과나 독성 효과 없이 가소성 또는 가용화성을 가지는 화학 분야에 알려진 아무 피롤리돈이라도 포함한다. 이러한 피롤리돈은 예를 들어, 1-메틸-2-피롤리돈(1-methyl-2-pyrrolidone, NMP), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone, NEP), 2-피롤리돈(PB), 및 1-시클로헥실-2-피롤리돈(1-cyclohexyl-2-pyrrolidone, CP)과 같은 알킬- 또는 시클로알킬- 치환 피롤리돈을 포함하고, NMP 및 NEP가 바람직한 예이다. 추가로, 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈을 기초로 하는 중합체도 역시 본 발명의 재료로서 유용할 수 있다. 바람직하게는, 피롤리돈은 화학결합, 예컨대 이온결합 또는 정전기적 결합에 의해 캐리어에 결합한다.

놀랍게도, 세라믹 뼈 조직 이식 물질과 피롤리돈을 조합하여 투여하는 것이 더 빠른 뼈 형성 과정을 일으킨다는 것이 발견되었다.

실시예 2

다공성의 생활성 유리 뼈대 "A" 또는 "B"(조성은 실시예 1의 것과 같다)을 포함하고 유리 표면 위에 CaP 층이 있는 6 조각의 뼈 조직 이식 물질을 실시예 1에 설명한 바와 같이 만들었다. 모든 샘플은 톱 발란스 저울(top balance)로 무게를 달았고, 그 다음 샘플들을 고압 챔버(총 부피 0.37 dl)에 2ml의 NMP와 함께 두었다. 샘플들은 금속 샘플 받침 상에 두었다. 고압 챔버는 폐쇄되었고 챔버는 일단 상온의 C0₂ 증기로 채워졌다. 챔버는 그 다음 60℃로 가열되어 챔버 내의 압력이 120 bar까지 증가하였다. 이러한 조건은 24시간 동안 유지되었고, 압력은 15분간 천천히 일반 공기압에 이르도록 낮춰졌다. 그 다음 샘플의 중량을 측정하였다.

뼈대/캐리어 구조 속의 NMP의 양

샘플번호	초기 중량(g)	처리 후 중량(g)	NMP의 wt-%
A1	0.3676	0.3731	1.49
A2	0.2677	0.2733	2.10
B1	0.3872	0.3911	0.99
B2	0.2983	0.3001	0.60

실시예 3

다음과 같은 여러 가지 생세라믹 및 하나의 생세라믹 합성물이 얻어졌다:

1) 합성 인산칼슘(CaP), CaP 분말을 소결함으로써 생산된 3-차원 뼈대,

2) 바이오오스(Bio-Oss®), 소 유래의 무기 미네랄 뼈 매트릭스,

3) 4㎛의 입자 크기를 가지는 하이드록시아파타이트 (HA) 파우더.

샘플들은 진공에서 건조되었고, 그 다음 실시예 1에서 설명된 바와 같이 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 포함하는 챔버 내에 놓여졌다. 샘플의 중량은 챔버에 두기 전, 챔버에 둔 후 5일 및 7일 후에 측정되었다. 흡수된 NMP의 wt-% 양은 표 4에 나타내었다.

NMP의 흡수.

샘플번호	5일 후 구조 내의 NMP[wt-%]	7일 후 구조 내의 NMP[wt-%]
1	0.69	1.06
2	32.24	39.20
3	0.16	0.23

표 4는 NMP의 흡수가 생세라믹 물질의 조성 및 구조에 따라 상당히 변화한다는 것을 보여준다. NMP의 최고량은 바이오오스에 의해 흡수된 것으로 약 40 wt-%이다. 소결된 CaP 뼈대는 약 1 wt-%의 NMP를 흡수하였고, 미립자 HA는 0.2 wt-%의 NMP를 흡수하였다.

본 발명의 특정 관점에 따르면, 본 발명의 뼈 조직 이식 물질은 피롤리돈 함유 다공성 캐리어의 총 중량의 0.1 내지 50 wt-%, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 wt-%량의 피롤리돈을 함유한다.

캐리어는 세라믹 부분과 중합체 부분을 포함하는 합성 물질(composite material)일 수 있다. 가능성 있는 적당한 캐리어는 예를 들어, 미국 특허 제 5,468,544호 및 제6,328,990호에 설명되어 있는데, 그것들은 그 전체가 모든 목적을 위해 여기에 참고로서 영입된다. 미국특허 제5,468,544호는 뼈 생활성 유리 및 세라믹 섬유를 사용하는 합성물질을 개시하고 있다. 더욱 상세히는, 상기 특허는 생활성 물질을 구조 섬유를 가지는 중합체 매트릭스로 도입하는 복합 물질을 개시하고 있다. 사용된 중합체 매트릭스는 비-생흡수성 중합체 매트릭스인데, 예를 들어, 폴리설폰(polysulphone, PSU), 폴리에테르-에테르-케톤(Polyether-ether-ketone , PEEK) 또는 폴리에테르-케톤-케톤(Polyether-ketone-ketone, PEKK)이고, 구조 섬유는 탄소 섬유이다. 미국 특허 제6,328,990호는 생활성, 분해성 합성물질을 개시하는데, 여기서 합성물은 변성 생유리 분말을 폴리(락틱-코-클리콜산) 중합체 매트릭스와 혼합함으로써 만들어진다.

캐리어는 또한 곱게 빻아진 소결 다공성 유리 섬유 매트릭스의 입자들과 함께 결합된 다공체로 구성될 수 있다. 예를 들어, WO86/04088는 효소 및 미생물과 같은 활성 물질을 고정하기 위한 이러한 캐리어들을 개시한다. 바람직하게는, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐아세탈과 같은 탄화 유기 결합제가 서로 접촉하는 지점에서 입자들을 함께 고정한다.

또 다른 적당한 캐리어는 폴리(락티드-코-클리콜산)과 탈미네랄화 뼈 매트릭스로 만들어진 합성 임플란트(composite implant)일 수 있다[Gombotz et al., J. App. Biomat. , (1994) 5: 141 내지 150페이지]

실시예 4

다공성의 생활성 유리 뼈대 "A" 또는 "B"(조성은 실시예 1의 것과 같다)을 포함하고 유리 표면 위에 CaP 층이 있는 6 조각의 뼈 조직 이식 물질을 실시예 1에 설명한 바와 같이 만들었다. 모든 샘플은 톱 밸런스 저울로 무게를 달았다. 그룹 I의 샘플은 그 다음 각각 알루미늄 파우치에 두었다. 각각의 파우치 안으로 NMP 5방울을 첨가하여 NMP가 뼈 조직 이식 물질로 흡수되도록 하였다. NMP를 첨가한 후에, 파우치를 열 봉합으로 단단히 봉하여 파우치나 봉함 부위를 통해 액체나 가스가 확산되지 않도록 하였다. 샘플들은 5일간 통상의 환경 조건(room conditions)하에 보관하였다. 보관 5일 후에, 파우치를 열고 샘플의 중량을 측정하였다. 초기 중량 및 보관 후의 중량의 결과를 표 5에 나타내었다.

NMP를 흡수하기 전 및 후의 뼈 조직 이식 물질의 중량

샘플번호	초기 중량[g]	보관 후 중량[g]	NMP의 양(%)
A.1.1	0.179	0.182	1.541
A.1.2	0.391	0.395	1.020
A.1.3	0.302	0.307	1.533
평균			1.365
표준편차			0.298
B.1.1	0.293	0.296	1.010
B.1.2	0.279	0.282	1.227
B.1.3	0.306	0.311	1.603
평균			1.280
표준편차			0.300

표 5에서 볼 수 있다시피, NMP는 NMP 몇 방울을 포함하는 파우치에 뼈 조직 이식 물질을 둠으로써 역시 캐리어에 부가될 수 있다. 침적법(dipping method)으로 캐리어 내로 NMP가 흡수될 수 있지만, 뼈 조직 이식 물질은 또한 구조 내에 액체 형태로 NMP를 포함한다.

본 발명의 뼈 조직 이식 물질은 외과적, 정형외과적 및 치과적인 치료에 쓰일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 물질은 예비-형성된 임플란트에 영입될 수 있다. 임플란트는 예를 들어, 보철물을 대퇴골에 단단히 결합시키는 것을 보장하기 위해 본 발명의 뼈 조직 이식 물질로 만들어진 코팅을 포함하는 고관절 인공 보철(hip joint prosthesis)일 수 있다. 본 발명의 물질은 무릎 관절 임플란트나 유사한 다른 관절 보철물에서도 역시 유사한 기능을 가질 수 있다. 임플란트는 또한 그 뿌리 표면이 본 발명의 뼈 조직 이식 물질로 코팅된 치과 임플란트일 수 있다. 또한, 임플란트는 바람직하게 세라믹 섬유 또는 합성물로 만들어진 GBR(Guided Bone Regeneration, 유도 골재생) 필름 또는 시트일 수 있다.

본 발명의 물질로 코팅된 임플란트 물질 또는 뼈대는 세라믹, 금속 및 중합체 임플란트, 예를 들어 금속성 관절 임플란트, 예를 들어 고관절 및 슬관절 임플란트 또는 유사한 임플란트를 포함할 수 있다.

한 가지 가능성은 Kokubo et al.의 방법을 사용하는 것인데, 여기서 신체와 같은 배지(medium)를 세라믹, 금속 또는, Si-OH, Ti-OH 및/또는 Ta-OH 기를 포함하는 중합체 표면 상에 아파타이트(apatite) 핵을 만들기 위해 사용한다. 이 기들은 아파타이트 핵형성을 유도한다. Kokubo et al.은 실리콘, 티타늄 및 그것의 합금, 탄탈륨(tantalum)과 같은 금속 및 폴리(에틸렌테레프탈레이트), 폴리에테르설폰 및 폴리에틸렌과 같은 유기 중합체 상에 뼈 유사 아파타이트(bone like apatites)를 형성하였다[Kokubo et al., Acta mater. , 46,7 : (1998) 2519 내지 2527]

세라믹 물질을 코팅하기 위해 쓰일 수 있는 또 다른 방법은 특히 고온 평형 프레싱(hot isostatic pressing, HIP)이다. 이 방법의 예는 Wei et al.에 의해 설명되었는데, 그들은 하이드록시아파타이트-지르코니아 생체 적응 재료가 140 MPa의 압력 하에 약 1100℃의 온도에서 고온평형프레싱에 의해 마련되는 공정을 설명하였다 [Wei et al. Key Engineering Materials, 240-242: (2003) 591-594].

본 발명에 따른 뼈 조직 이식 물질로 뼈대를 코팅하기 위해 쓰일 수 있는 또 다른 방법은 전기화학 코팅이다. 예를 들어, Becker et al.은 하이드록시아파타이트를 덜 함유하는 CaP-상 브러쉬트(Brushite)의 합성물(Bonit®)로 티타늄을 코팅하는 방법을 설명하고 있다.

금속 임플란트는 또한 임플란트 상에 뼈 조직 이식 물질을 흩뿌림(sputtering)으로써 코팅될 수도 있다.

또한, 미국 특허 제5,861,176호에 개시된 졸-겔 유래 방법이, 예를 들어 실시카를 기초로 하는 유리 뼈대를 코팅하기 위해 쓰일 수 있다.

본 발명에 따른 뼈 조직 이식 물질로 뼈대를 코팅하기 위하여 쓰일 수 있는 또 다른 방법은 미국특허 제5,108,436호 및 제5,207,710호에 설명되어 있는데, 그것은 그 전체가 여기에 모든 목적을 위해 참고로서 편입된다. 이 방법들은 코팅, 포화, 물질을 세공(pore) 속에 이르게 하기 위한 진공력 적용, 뼈대 상으로의 물질의 공기 건조 또는 동결 건조를 포함한다.

본 발명의 뼈 조직 이식 물질은 연장된 치료 효과를 제공하는 생물학적 활성 물질 또는 약품을 포함할 수 있다. 생물학적 활성 약품은 항염증제, 항박테리아제, 항기생충제, 항진균제, 항바이러스제, 항종양제(anti-neoplastic agents), 진통제, 마취제, 백신, 중추신경계 약, 성장인자, 호르몬, 항히스타민제, 골유도제, 심혈관약, 항궤양제, 기관지 확장제, 혈관확장제, 산아제한제(birth control agents), 임신촉진제(fertility enhancing agents) 및 폴리펩타이드로 구성되는 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 생활성 약품은 OP-1, BMP-2, BMP-4, BMP-6 및 BMP- 7와 같은 뼈 형성 단백질(BMP)이다.

기술이 발전함에 따라, 본 발명의 사상이 다양한 방법으로 수행될 수 있다는 것은 당업자에게 명확하다. 본 발명과 그것의 실시예는 상기 설명된 예에 한정되지 않으며, 청구항의 범위 내에서 변화될 수 있다.

본 발명에 의해 새로운 뼈 조직이식물질, 이의 생산 방법 및 이를 이용한 임플란트가 제공된다.

Claims

세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질의 다공성 캐리어와 상기 캐리어에 포함되는 적어도 하나의 피롤리돈을 포함하는 뼈 조직 이식 물질.
제1항에 있어서, 상기 피롤리돈은 화학결합에 의해 캐리어에 결합하는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제1항에 있어서, 상기 피롤리돈은 선택적으로 알킬기 또는 시클로 알킬기로 치환된 피롤리돈 및 폴리피롤리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제3항에 있어서, 상기 피롤리돈은 1-메틸-2-피롤리돈(1-methyl-2-pyrrolidone , NMP), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone, NEP), 2-피롤리돈(2-pyrrolidone, PB) 및 1-시클로헥실-2-피롤리돈(1-cyclohexyl-2-pyrrolidone, CP)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제4항에 있어서, 상기 피롤리돈은 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)인 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제1항에 있어서, 상기 피롤리돈의 양은 피롤리돈 함유 다공성 캐리어의 총 중량의 약 0.1 내지 50 wt-%인 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제1항에 있어서, 적어도 하나의 생활성 약품을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제7항에 있어서, 상기 생활성 약품은 항염증제, 항박테리아제, 항기생충제, 항진균제, 항바이러스제, 항종양제(anti-neoplastic agents), 진통제, 마취제, 백신, 중추신경계 약, 성장인자, 호르몬, 항히스타민제, 골유도제(osteoinductive agents), 심혈관약, 항궤양제, 기관지 확장제, 혈관확장제, 산아제한제(birth control agents), 임신촉진제(fertility enhancing agents) 및 폴리펩타이드로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제8항에 있어서, 상기 생활성 약품은 적어도 하나의 뼈 형성 단백질(BMP)인 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제1항에 있어서, 상기 캐리어는 인산칼슘, 하이드록시아파타이트, 실리카겔, 무기 미네랄 뼈 매트릭스, 제로겔 및 졸-겔 유리로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제1항에 있어서, 상기 캐리어는 세라믹/중합체 합성물인 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
제11항에 있어서, 상기 중합체는 폴리설폰, 폴리아릴에테르케톤, 폴리올레핀 및 생분해성 중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질.
인산칼슘의 다공성 캐리어 및 상기 인산칼슘에 포함된 1-메틸-2-피롤리 돈(NMP)를 포함하는 뼈 조직 이식 물질.
인산칼슘의 다공성 캐리어, 상기 인산칼슘에 포함된 1-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 적어도 하나의 뼈 형성 단백질(BMP)을 포함하는 뼈 조직 이식 물질.
세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리의 다공성 캐리어를 마련하는 단계, 및

상기 다공성 캐리어에 적어도 하나의 피롤리돈을 첨가하는 단계를 포함하는 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 피롤리돈은 선택적으로 알킬기 또는 시클로 알킬기로 치환된 피롤리돈 및 폴리피롤리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 피롤리돈은 1-메틸-2-피롤리돈(1-methyl-2-pyrrolidone , NMP), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone, NEP), 2-피롤리돈(2-pyrrolidone, PB) 및 1-시클로헥실-2-피롤리돈(1-cyclohexyl-2-pyrrolidone, CP)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 피룔리돈은 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)임을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 피롤리돈은 액체 형태로 캐리어에 첨가되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 피롤리돈은 증기의 형태로 캐리어에 첨가되는 것을 특징으로 하는 뼈 조직 이식 물질을 생산하는 방법.
다공성 세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질의 캐리어와 상기 캐리어에 포함된 적어도 하나의 피롤리돈을 포함하는 임플란트.
제21항에 있어서, 상기 피롤리돈은 선택적으로 알킬기 또는 시클로 알킬기로 치환된 피롤리돈 및 폴리피롤리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제22항에 있어서, 상기 피롤리돈은 1-메틸-2-피롤리돈(1-methyl-2-pyrrolidone , NMP), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone, NEP), 2-피롤리돈(2-pyrrolidone, PB) 및 1-시클로헥실-2-피롤리돈(1-cyclohexyl-2-pyrrolidone, CP)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제21항에 있어서, 피롤리돈의 양은 피롤리돈 함유 다공성 캐리어의 총 중량의 약 0.1 내지 50 wt-%인 것을 특징으로 하는 임플란트.
제21항에 있어서, 적어도 하나의 생활성 약품을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제25항에 있어서, 상기 생활성 약품은 항염증제, 항박테리아제, 항기생충제, 항진균제, 항바이러스제, 항종양제(anti-neoplastic agents), 진통제, 마취제, 백신, 중추신경계 약, 성장인자, 호르몬, 항히스타민제, 골유도제, 심혈관약, 항궤양 제, 기관지 확장제, 혈관확장제, 산아제한제(birth control agents), 임신촉진제(fertility enhancing agents) 및 폴리펩타이드로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제26항에 있어서, 상기 생활성 약품은 적어도 하나의 뼈 형성 단백질(BMP)인 것을 특징으로 하는 임플란트.
제21항에 있어서, 상기 임플란트는 그 표면에 캐리어가 형성되어 있는 뼈대를 포함함을 특징으로 하는 임플란트.
제28항에 있어서, 상기 뼈대는 세라믹 또는 유리 세라믹 또는 유리 물질로 만들어지는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제28항에 있어서, 상기 뼈대는 금속으로 만들어지는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제28항에 있어서, 상기 뼈대는 중합체 물질로 만들어지는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제28항에 있어서, 상기 뼈대는 다공성인 것을 특징으로 하는 임플란트.
제21항에 있어서, 상기 캐리어는 인산칼슘, 하이드록시아파타이트, 실리카겔, 무기 미네랄 뼈 매트릭스, 제로겔 및 졸-겔 유리로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제21항에 있어서, 상기 캐리어는 세라믹/중합체 합성물인 것을 특징으로 하는 임플란트.
제34항에 있어서, 상기 중합체는 폴리설폰, 폴리아릴에테르케톤, 폴리올레핀 및 생분해성 중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트.