SE464912B - Implantationsmaterial foer aaterstaellning av benvaevnad samt saett foer dess tillverkning - Google Patents

Description

464 912 10 15 20 25 30 35 som har förstörts och skall áterställas. Kalcium- hydroxylapatit med den nämnda formeln tillverkas av Asahi Optical Co., Ltd., Tokyo, Japan, och marknads- föres under det registrerade varumärket APACERAM.

Detta material är en ren kalciumhydroxylapatit, som huvudsakligen motsvarar mineralsubstansen i ben. Ma- terialet är tillgängligt som förtillverkade stycken, såsom tandrötter, ben för mellanörat och element för hjärnkirurgi, och även som ett ràmaterial i form av block, vilka kan bearbetas genom sågning, fräsning och borrning och kan ha olika former och porositet, samt som ett partikulärt material i form av granu- ler, dvs partiklar med regelbunden eller oregelbun- den form, vilkas storlek ligger inom området från storleksordningen 0,1 mm till några millimeter.

Blocken användes för stora implantat, eventuellt ef- ter att ha formats på lämpligt sätt, och granulerna användes för utfyllnad av benkaviteter och även i kombination med block. Eftersom kalciumhydroxylapa- tit är hård och skör liksom de flesta keramer, är det svárt att ge blocken exakt form, vilken är lämp- lig för den aktuella implantationen, genom tillskär- ning eller annan bearbetning av blocken, och granu- ler användes därför också i kombination med formade blockstycken för utfyllnad av sådana gap eller ut- rymmen, som kan förekomma mellan det formade block- stycket och omgivande intakt benvävnad.

Granulerna eller partiklarna är i de flesta fall blandade med blod eller fysiologisk koksaltlös- ning för att bilda en massa och för att vâta ytorna pà granulerna eller partiklarna under undvikande av ytspänningsfenomen, då granulerna eller partiklarna appliceras på benet. En nackdel med detta tillväga- gàngssätt är, att blod, som kan komma frän angrän- sande blödande partier av kroppen, eller annan ut- 10 15 20 25 (n 464 9121' söndrad kroppsvätska, dä materialet har applicerats pà benet, kommer att späda ut den partikulära massan och till och med föra bort material frán applika- tionsstället. Ändamålet med uppfinningen är att övervinna denna nackdel, sä att materialet lätt kan appliceras och även kan motstå utspädning, för att materialet skall hàllas pà plats, där det har applicerats.

För uppnàende av detta ändamål avser uppfin- ningen enligt ett generellt särdrag därav ett im- plantationsmaterial för àterställning av benvävnad, innefattande ett partikulärt biokompatibelt icke- organiskt benvävnadssubstitut och en blandning av en vattenaktig vätska och en monoglycerid, som blir kvar i vätskefasen under en förutbestämd temperatur.

Monoglycerider är omättade fettsyror, som har förmågan att vid konstant temperatur växla fràn fly- tande tillstànd till en gelliknande struktur med hög viskositet enbart genom svällning i vatten eller en vattenaktig vätska. Genom bladning det partikulära materialet med en blandning av monoglycerid och vat- ten under en förutbestämd temperatur, företrädesvis under kroppstemperaturen (omkring 36°C), kommer partiklarna att tillsamman med blandningen av mono- glycerid och vatten bilda en tandkrämsliknande massa med relativt làg viskositet, vilken lätt kan appli- ceras pà en benkavitet eller pá ett ben med en im- plantationskropp monterad däri genom utbredning av massan pà ytan av benet resp ytan av benet och im- plantatet. Därefter kan viskositeten hos massan ökas temporärt till följd av ökad temperatur pá applice- ringsstället, men dä massan kommer i kontakt med kroppsvätska, sásom blod eller fuktigheten i mjuk- vävnad, kommer den att hàrdna pà nägra fa sekunder för att bilda en formbar väl avgränsad plastisk 464 912 10 15 20 25 30 35 kropp. Denna ändring av viskositeten hos implanta- tionsmaterialet beror pà uppkomsten av en kubisk flytande kristallin fas, dä materialet bringas i be- röring med kroppsvätskan eller annan vätska, som fö- rekommer pà eller tillföres appliceringsstället för materialet, varvid materialet utgör en precursor för uppkomsten av den kubiska flytande kristallina fasen.

I det föredragna utförandet av uppfinningen väljes det icke-organiska benvävnadssubstitutet frän en grupp, som innefattar kalciumhydroxylapatit, alu- miniumoxid, trikalciumfosfat och kalciumaluminat, varvid kalciumhydroxylapatit är det föredragna mate- rialet.

Uppfinningen avser ocksa ett sätt för tillverk- ning av ett implantationsmaterial för àterställning av benvävnad, innefattande ätgärderna att blanda ett partikulärt biokompatibelt icke-organiskt benväv- nadssubstitut med en blandning av en vattenaktig vätska och monoglycerid, som blir kvar i vätskefasen under en förutbestämd temperatur.

Vidare avser uppfinningen ett förfarande för àterställning av förlorad benvävnad i ett ben i män- nisko- eller djurkropp, innefattande åtgärderna att applicera ett implantationsmaterial med làg viskosi- tet, innefattande ett partikulärt biokompatibelt icke-organiskt benvävnadssubstitut och en blandning av en vattenaktig vätska och en monoglycerid, som blir kvar i vätskefasen under en förutbestämd tempe- ratur, pà ytan av benet vid en temperatur, som lig- ger under den nämnda förutbestämda temperaturen, och att bringa materialet i beröring med en vattenaktig vätska för ändring av materialets fas till en kubisk flytande fas, varvid materialet bildar en väl av- gränsad plastisk massa med hög viskositet. Applice- ringen kan göras med användning av en konventionell 10 15 20 25 30 35 464 912% f engàngsspruta, varvid implantationsmaterialet med lág viskositet upptages i sprutan och avges därifràn till det omrâde av benet, där massan skall applice- ras. Det applicerade materialet kan efter att ha övergàtt till den kubiska flytande fasen ges den slutliga formen pà appliceringsstället genom plas- tisk bearbetning av materialet. Implantatet fixeras genom att implantatet täckes med omgivande mj kväv- nad, som slutes genom suturering.

Uppfinningen medför den fördelen, att hante- ringen av substitutmaterialet avsevärt underlättas och att partiklar hindras fràn att lämna applice- ringsstället. Om detta skulle hända, skulle parti - larna kunna förorsaka irritation eller komplikation pá andra ställen i kroppen.

En ytterligare fördel är, att blandningen kan steriliseras och kan lagras i slutna förpackningar utan att dess egenskaper ändras.

För förklaring av uppfinningen närmare skall exempel därpà beskrivas nedan, varvid hänvisning gö- res till bifogade ritningar, pà vilka FIG. 1 är ett fasdirgram av en blandning av mo- noolein och vatten samt FIG. 2 är en schematisk planvy av ett skallpar- ti med ett implantat däri.

En idealisk monoglycerid för användning i im- plantationsmaterialet enligt uppfinningen är oljesy- ra, eftersom monoglycerider med högre omättnadsgrad lättare oxideras med åtföljande risk för uppkomst av giftiga substanser. Hänvisning göres till diagrammet i fig 1, som visar fasdiagrammet för en blandning av monoolein och vatten för indikering av relationen mellan temperatur och vattenhalt, relaterad till fö- rekomsten av den fas, i vilken blandningen av mono- olein och vatten är flytande, och den fas, i vilken 464 912 10 15 20 25 30 35 blandningen av monoolein och vatten har en gellik- nande struktur med hög viskositet. Om vattenfasen innehäller salter av fysiologisk koncentration eller proteiner fràn blod- eller lymfsystemet, kommer dia- grammet att vara oförändrat. Sålunda är fasen med' monoolein med en vattenhalt av 4 %_(vikt/vikt) som utgångspunkt flytande i temperaturomrádet frán 20 till 40°C, dvs under under kroppstemperaturen (om- kring 36°C). Denna fas är angiven som L2, eftersom vattenmolekylerna bildar en omvänd micellär struk- tur. Efter svällning i kontakt med vatten eller en vattenaktig vätska, sàsom blod eller fuktigheten i mjukvävnad, kommer den viskösa fasen D (D star för diamantglitter, som är vattenkanalstrukturen i fa- sen) att erhàllas, vilken är en kubisk flytande kri- stallin fas.

Ett implantationsmaterial i D-fasen av mono- olein i mjukvävnad och i benvävnad har befunnits va- ra helt biokompatibelt och att inte förorsaka nägra ändringar av inflammatorisk karaktär. Sannolikt be- ror detta pà att monoolein förekommer i kroppen och utbytes via esteraser (lipaser) i den normala lipid- metabolismen. En ytterligare gynnsam faktor är san- nolikt, att den kubiska strukturen är identisk med lipidstrukturen hos biologiska membraner, dvs ett bimolekylärt skikt med den polära gruppem vänd utát mot vattenmediet.

För att vätskefasen skall erhållas vid rumstem- peratur, màste vattenhalten i blandningen av mono- olein och vatten ligga i omràdet fràn 3,5 till 4 % (vikt/vikt). Vid högre vattenhalter kommer en lamel- lär flytande kristallin fas att bildas, och detta har också befunnits vara till nytta, eftersom dess viskositet är lág. Det är emellertid att föredraga att använda den flytande L2-fasen, eftersom denna 10 15 20 25 30 35 464 912“i fas ger idealiska konsistensbetingelser hos implan- tationsmaterialet.

EXEMPEL 1 Monoolein upphettas till en temperatur just över smältpunkten (36°C), företrädesvis till 40°C. Dä monooleinet är helt smält, tillsättes fy- siologisk koksaltlösning med samma temperatur (40°C), sä att viktsförhällandet monoolein/vatten kommer att ligga i omràdet fràn 97:3 till 85:15 och företrädesvis kommer att vara 96,2:3,8. Den resulte- rande L2-fasen tillätes svalna till rumstemperatur, och därefter tillsättes granuler av kalciumhydroxyl- apatit, t ex APACERAM (registrerat varumärke) under omrörning, sä att förhållandet kalciumhydroxylapa- tit/L2-lösning kommer att bli 3:1 i volym räknat.

Det sàlunda erhàllna implantationsmaterialet har en tandkärmsliknande konsistens och kan lagras i slutna förpackningar, exempelvis en engàngsspruta, vid en temperatur inom omràdet frän 00 till 40°C utan att dess egenskaper ändras. Dä materialet skall användas, bör det tempereras till intervallet fràn 200 till 35°C. Ju högre temperaturen är, desto lägre är materialets viskositet.

I fig 2 är en platta 10, som erhàllits fràn ett block av kalciumhydroxylapatit, placerad och pà lämpligt sätt fixerad i en öppning ll i ett skall- parti 12. Implantationsmaterialet kan appliceras pá plattan och det omgivande omràdet av skallen, vilket har markerats genom streckning vid 13, genom avgiv- ning av det lag viskositet uppvisande implantations- materialet fràn en engángsspruta, i vilken det har lagrats, och materialet därefter bredas ut átminsto- ne i omrâdet 13. Dä materialet kommer i kontakt med skallen, kan dess viskositet minskas till följd av 464 912 10 15 20 25 30 35 en temperaturökning, men när sedan materialet kommer i kontakt med kroppsvätska, såsom blod, kommer vis- kositeten att öka på några fä sekunder, så att mate- rialet bildar en väl avgränsad massa med hög visko- sitet, vilken fortfarande kan bearbetas plastiskt pá appliceringsstället för formning av materialet till den önskade formen och för åstadkommande av en slät och tät övergång mellan plattan och det omgivande benet i skallen, varvid onoggrannheter mellan plat- tan 10 och kanterna hos öppningen 11 till följd av svårigheter att noggrannt bearbeta de hàrda och skö- ra kalciumhydroxylapatitblocken till den exakta for- men hos öppningen sälunda utjämnas medelst det app- licerade implantationsmaterialet.

Det applicerade implantationsmaterialet fixeras i det avsedda läget genom att skallen och implanta- tionsomràdet täckes med omgivande mjukvävnad, som slutes genom suturering.

EXEMPEL 2 Liksom i exempel 1 upphettas monoolein just över smältpunkten (36OC). En vegetabilisk olja, såsom sojabönolja (eller annan triglyceridolja) tillsättes det smälta monooleinet i proportionerna 80 - 90 viktprocent monoolein och 2 - 12 % sojabön- olja. Därefter tillsättes en fysiologisk koksaltlös- ning i en mängd av 3 - 5 % för upprättande av ett förhållande monoolein/sojabönolja/vatten, som är 85:10:5. Sedan den resulterande L2-fasen fått svalna till rumstemperatur, tillsättes granuler av kalcium- hydroxylapatit till den vattenaktiga blandningen liksom i exemplet 1, så att förhållandet kalcium- hydroxylapatit/L2-lösning kommer att bli 1:1 - 5:1 i volym räknat. Den sålunda erhållna blandningen kom- mer att ha lägre viskositet än den som erhålles en- 'IJ 10 15 20 25 30 35 464 912m ligt exempel 1, och viskositeten kommer att ytterli- gare minskas genom tillsättning av mera soj abönolja.

Materialet kommer att uppföra sig pà samma sätt som materialet i exempel 1, då det appliceras pà ben i människo- eller djurkropp. '

Claims (19)

464 912 10 15 20 25 30 35 10 PATENTKRAV

1. Implantationsmaterial för àterställning av ben- vävnad, innefattande ett partikulärt biokompatibelt icke-organiskt benvävnadssubstitut och en blandning av en vattenaktig vätska och en monoglycerid, som blir kvar i vätskefasen under en förutbestämd tempe- ratur.

2. Implantationsmaterial enligt krav 1, vid vilket benvävnadssubstitutet är valt ur den grupp, som in- nefattar kalciumhydroxylapatit, aluminiumoxid, tri- kalciumfosfat och kalciumaluminat.

3. Implantationsmaterial enligt krav 1, vid vilket benvävnadssubstitutet innefattar ett mineral.

4. Implantationsmaterial enligt krav 1, vid vilket benvävnadssubstitutet innefattar titan.

5. Implantationsmaterial enligt krav 1, vid vilket benvävnadssubstitutet innefattar kalciumhydroxylapa- tit.

6. Implantationsmaterial enligt krav 5, vid vilket monoglyceriden innefattar en omättad fettsyra.

7. Implantationsmaterial enligt krav 6, vid vilket den omättade fettsyran utgöres av monoolein.

8. Implantationsmaterial enligt krav 7, vid vilket viktförhàllandet mellan monoolein och vatten är un- gefär 97:3 - 85:15.

9. Implantationsmaterial enligt krav 7, vid vilket förhållandet mellan kalciumhydroxylapatit och bland- ningen av en vattenaktig vätska och monoolein är 3:1 i volym räknat.

10. Implantationsmaterial enligt krav 7, vid vilket en vegetabilisk olja är tillsatt monooleinet.

11. Implantationsmaterial enligt krav 10, vid vil- ket den nämnda oljan är en triglyceridolja.

12. Implantationsmaterial enligt krav 11, vid vil- 10 15 20 25 30 35 464 91251 ll ket förhällandet mellan monoolein, triglyceridolja och vattenaktig vätska är 85:lO:5.

13. Implantationsmaterial enligt krav 1, vid vilket den nämnda temperaturen är ungefär 400.

14. Sätt för tillverkning av ett implantationsmate- rial för äterställning av benvävnad, innefattande àtgärderna att blanda ett partikulärt biokompatibelt icke-organiskt benvävnadssubstitut med en blandning av en vattenaktig vätska och monoglycerid, som blir kvar i vätskefasen under en förutbestämd temperatur.

15. Sätt enligt krav 14, vid vilket monoglyceriden innefattar en omättad fettsyra.

16. Sätt enligt krav 15, vid vilket den omättade fettsyran är monoolein.

17. Sätt enligt krav 16, vid vilket monooleinet smältes helt före tillsatsen av den vattenaktiga vätskan till detsamma.

18. Sätt enligt krav 17, vid vilket en olja till- sättes det smälta monooleinet.

19. Sätt enligt krav 18, vid vilket mängden mono- olein ligger i omràdet frän cirka 80 till cirka 90 viktprocent och mängden olja ligger i omràdet fràn cirka 2 till cirka 12 viktprocent.