JP2007512063A - 生体吸収性複合材料 - Google Patents

Abstract

自己硬化性の生体吸収性複合材料の製造方法、製造された当該材料およびその応用範囲が記載されている。本方法は、（Ｉ）自己硬化性の生体吸収性複合材料を製造する際に使用される第一部分量の生体吸収性リン酸カルシウムの微多孔性系の中に重合開始剤を固定化する工程、（II）自己硬化性の生体吸収性複合材料を製造する際に使用される第二部分量の生体吸収性リン酸カルシウムの微多孔性系の中に重合活性剤を固定化する工程、並びに（III）工程（Ｉ）及び（II）の成分を生体適合性かつ生体吸収性のポリマーネットワークを形成可能な液体もしくはペースト状の多官能モノマーまたは対応するモノマー混合物と均一に混合し、必要に応じてモノマーもしくはモノマー混合物の特性を改変するさらなる成分と混合する工程という基本方法工程に基づいている。記載された自己硬化性の生体吸収性複合材料は、ヒトおよび動物での再生骨治療の状況において、標準寸法の成形片および患者に対して個別の移植片として、骨断片の固定のための骨接着剤として使用することができる。

Description

本発明は、自己硬化性の生体吸収性複合材料を製造する方法、自己硬化性の生体吸収性複合材料、並びにヒトの医学および獣医学において、特に骨組織を接着し、骨欠損を補充し、移植可能な成形片を製造するために当該材料を使用することに関する。

非吸収性または一部のみ吸収可能な骨セメントは、長い間知られており、非常に多くの特許および科学刊行物（例えば、Ｇ．Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．（Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．）３８（１９９７）１５５）において記述されている。それらは、通常、液体成分および固体成分からなる。液体成分は、液体の単官能メタクリル酸エステルからなり、メチルメタクリレートの使用が好ましい。重合活性剤（通常はＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）は、そのモノマーに溶解させる。固体成分は、モノマー中で膨張可能で可溶性のポリマーからなり、メチルメタクリレートのコポリマーおよびメチルアクリレートのコポリマーが最も頻繁に使用される。固体成分には、過酸化ジベンゾイルのような重合開始剤が含まれている。これらの骨セメントの硬化は、モノマーに溶解している重合活性剤が、固体成分に含まれている重合開始剤と接触するという事実により、達成される。重合活性剤の作用の結果として、重合開始剤は、直ちに分解し、単官能モノマーの重合を即座に引き起こすフリーラジカルを生成する。単官能モノマーの重合の結果として、まだ未反応のモノマーの中で溶解可能または膨張可能な非架橋ポリマーが形成される。結果として、数分の間、セメントは、柔軟に変形可能のままであり、そして加工が可能である。重合速度は、開始剤およびモノマー濃度のみに依存し、したがって比較的遅い。

多官能モノマーの場合、それらの骨セメントは、適切ではない。なぜなら、多官能モノマーは、それらの重合反応速度論により、非常に速く重合し、低い程度の架橋であっても、もはや柔軟に変形可能なものではなく、したがって加工できない固体ポリマーネットワークを生じるからである。

米国特許第５，８１４，６８２号には、重合可能なモノマーの混合物、開始剤およびリン酸カルシウムからなるペーストＡ、ならびに重合可能なモノマーの混合物、活性剤およびリン酸カルシウムからなるペーストＢによって形成される組成物が記載されている。ペーストＡおよびペーストＢを混ぜ合わせた後、その組成物は重合する。

米国特許第５，８１４，６８２号と同様の複合系が、国際公開第８７／０００５８号に記載されている。ジアクリレートまたはジメタクリレートに基づいた骨セメントは、バイオセラミック材料またはバイオガラスの吸収性粒子を含んでいる。無機フィラー粒子は、少なくとも０．２ｍｌ／ｇの細孔体積を有するべきである。というのは、このことが、セメントの物理特性に対して有益な効果を有していると言えるからである。

フリーラジカル重合が可能な歯科用材料は、欧州特許第０９５１８９６Ａ２号に記載されている。その歯科用材料は、重合開始剤がコートされたフィラーの第一部分、重合活性剤がコートされたフィラーの第二部分、および開始系のいずれの成分も含まないフィラーの第三部分の均一な混合物によって、フィラーが形成されることを特徴とする。

生分解可能な複合材料は、ドイツ特許第１９９３９４０３Ａ１号に開示されている。その複合材料は、少なくとも１つの重合可能で生体吸収性のモノマーおよび必要に応じて生体吸収性の増粘剤を含む液体成分Ａ、重合開始剤でコートされた生体吸収性無機フィラーからなる固体成分Ｂ、ならびに重合活性剤でコートされた生体吸収性無機フィラーによって形成された固体成分Ｃの混合物を硬化することにより形成される。その複合系では、重合活性剤および重合開始剤は、フィラーの表面にコーティングとして塗布されている。無機フィラーは、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびヒドロキシアパタイトであり得る。連続する多孔性は必要とされない。

ドイツ特許１９８１８２１０Ａ１号は、少なくとも１つの重合可能な結合剤（バインダー）および少なくとも１つのフィラーを有し、フリーラジカル重合のための酸化還元開始系（その系は開示剤および活性剤を含む）を含んでいるフリーラジカル重合が可能な歯科用材料について記載している。その公知の材料では、フィラーは、開始剤と混合されたフィラーの第一部分、活性剤と混合されたフィラーの第二部分、開始系のいずれの成分も含まないフィラーの第三部分の均一な混合物である。また、連続する多孔性は、フィラー（例えば、好ましいフィラーとして石英粉末、ガラスセラミック粉末、ガラス粉末、アルミニウム粉末および二酸化ケイ素粉末からできていることが言える）に対して必要とされない。

米国特許第５，８１４，６８１号は、無機リン酸カルシウム粉末を含む硬組織のための修復材料に関する。重ねて、連続する多孔性は必要とされない。ω，−ω’−不飽和化合物が、重合可能モノマーとして提供される。以下の注意は、その重合に対して示される：「患部に混合物を塗布する前に、混合に時間をかけすぎれば、冷却が始まり、それによりその混合物が使用できなくなる」。

ドイツ特許第４４３５８６０Ａ１号は、無機出発材料を使った多孔性骨置換材料（その多孔率は特定されない）の製造に関する。その公知の骨置換材料の製造に関しては、（ａ）重合触媒を含む重合生成物、（ｂ）重合促進剤を含む液体モノマー、および（ｃ）粗い粒子状顆粒の形状である無機材料の混合物を出発材料として用いる。

ドイツ特許第１００１８３９４Ａ１号は、焼結によって得られる多孔性のリン酸カルシウム断片の製造に関する。

自己硬化する生体吸収性複合材料の従来技術は、結局、モノマーの架橋に必要とされる重合活性剤および重合開始剤を複合系の種々の成分と混合し、これらの成分の表面に塗布することを特徴とする。したがって、本発明は、多官能モノマーの場合に、それらの促進剤成分の反応をさらに良く制御することが達成できるという課題に基づいている。

さらに、本発明は、ポリマーネットワーク形成体としての二官能、三官能、および他の多官能のモノマーを基本とした新規の自己硬化性の生体吸収性複合材料を提供するという課題に基づいている。この複合材料は、個別の複合成分及び／又は予め製造された部分混合物または部分反応生成物を混合することにより、注入、射出または分離が可能な塊を形成させるように作ることが可能であり、そして２分〜５分のプロセス時間の後に室温において自動的に硬化して固体複合体を形成させることが可能である。

本発明が基づいている前記課題は、
（ｉ）重合開始剤を、第一部分量の連続多孔性の生体吸収性無機骨再生材料の補助により固定化し、
（ii）重合活性剤を、第二部分量の（ｉ）による骨再生材料または別の連続多孔性の生体吸収性無機骨再生材料の補助により固定化し、
（iii）工程（ｉ）および（ii）で得られた成分を、液体またはペースト状の重合可能な多官能モノマーと混合して生体適合性および生体吸収性のポリマーを形成するか、または重合可能な多官能モノマーの液体またはペースト状の混合物と混合して生体適合性および生体吸収性のポリマーを形成し、そして
（iv）製造された前記混合物に含まれるモノマーまたはモノマー混合物を重合してポリマーを形成し、複合材料を得る、
自己硬化性の生体吸収性複合材料を製造する方法による１つの実施態様に従って解決される。

したがって、前記課題は、３つの基本的な方法工程を含む、自己硬化性である生体吸収性複合材料の新規製造方法により、本発明に従って解決される。このプロセスでは、連続細孔系または連続多孔性系（例えば微多孔性細孔系）を有するリン酸カルシウム類により、重合開始剤および重合活性剤を固定することができ、液体またはペースト状のモノマーが細孔系から直ちに溶出しないで、長時間にわたって溶出するようになっている。

例えば、粒子状、粒子または顆粒の多孔性リン酸カルシウムを用いて固定化した後に、開始剤および活性剤が、モノマーを添加する前に粒子の表面または外部から溶け出して、内部の細孔のみが残る場合に、固定化の効果はさらに増加する。

このような種類の部分溶解は、例えば、ほんの短時間の間溶媒で濡らすことにより、及び／又は溶媒が細孔を通り抜けないようにすること（例えば、細孔を中空にしないこと）によって促進することができる。

本発明による方法、特に工程（iii）において、モノマー、モノマー混合物及び／又は複合材料の特性を改変する成分を混ぜ込むことができる。

したがって、本発明による方法、特に工程（iii）において、モノマー、モノマー混合物及び／又は複合材料の特性を改変する成分を混ぜ込むことができる。このような成分は、例えば、モノマー、モノマー混合物及び／又はそれらと骨再生材料との混合物の粘度を、適用するのに望まれる様式で変える物質であってもよい。さらに、混ぜ込むことができるそのような物質は、ｐＨを変える物質、細孔形成剤（いわゆるポロゲン）、接着付与剤、着色剤、造影剤及び／又は薬学活性成分であってもよい。

したがって、以下の群から選択される１つ以上の改質成分を混ぜ込むことができる：増粘剤、希釈剤、ポリマーフィラー、ポロゲン、ｐＨ改変物質、着色剤および接着付与剤。

さらに、本発明の方法では、第一部分量および第二部分量の骨再生材料は、１：１０〜１０：１の比率で使用することができ、及び／又は重合開始剤および重合活性剤は、１：１０〜１０：１の比率にある各部分量の骨再生材料で、及び／又はその中で固定化することができる（各場合において重量ベース）。

さらに、本発明の方法では、骨再生材料は、粉末または顆粒の形状で使用することができる。

さらに、本発明の方法では、工程（ｉ）において、重合開始剤の溶液を骨再生材料に添加することができ、溶液が骨再生材料に浸透するようにし、その後骨再生材料を乾燥させる。

さらに、本発明の方法では、重合開始剤の溶液は、０．１〜２０重量％の量（骨再生材料に基づいた固体開始剤）においてそれらの固定化がなされていれば、当該量（部分量）の骨再生材料と混合することができる。

さらに、本発明の方法では、有機過酸化物、好ましくは過酸化ジベンゾイル、過酸化ラウロイルおよび過酸化アセトンを含む群から選択される有機過酸化物を、重合開始剤として使用することができる。

さらに、本発明の方法では、工程（ii）において、重合活性剤の融解物もしくは溶液を骨再生材料に添加することができ、その溶液が骨再生材料に浸透するようにし、その後に骨再生材料を乾燥させる。

さらに、本発明の方法では、重合活性剤の溶液は、０．１〜２０重量％の量（骨再生材料に基づいた固体開始剤）においてそれらの固定化がなされていれば、当該量（部分量）の骨再生材料と混合することができる。

さらに、本発明の方法では、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ，Ｎ−アニリン、アスコルビン酸およびバルビツール酸を含む群から選択される１つ以上の重合活性剤を使用することができる。

さらに、本発明の方法では、重合開始剤は、溶液の状態で使用することができ、及び／又は重合活性剤は、溶液の状態で使用することができる。そして、この溶液は、骨再生材料により完全にまたはできるだけ吸収され、吸収されなかった過剰分は、工程（iii）の前に除去される。

さらに、本発明の方法では、無機骨再生材料として、アルカリ土類金属のリン酸塩及び／又はアルカリ金属／アルカリ土類金属のリン酸塩、特に、アルカリ土類金属のオルトリン酸塩及び／又はアルカリ金属／アルカリ土類金属のオルトリン酸塩を使用することができる。好ましくは、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、カルシウム欠損炭酸塩含有ヒドロキシアパタイト、リン酸八カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、カルシウム／ナトリウムのオルトリン酸塩およびピロリン酸カルシウムを含む群から選択される骨再生材料を使用することができる。

さらに、本発明の方法では、重合開始剤の固定化のために、重合活性剤の固定化のためのものと同じまたは異なる骨再生材料を使用することができる。その自由な選択は、従来技術（例えば、米国特許第５，８１４，６８１号３欄５３〜５５行）に関するものに対応する。

その場合、開始剤の固定化のための骨再生材料は、その化学的性質及び／又は鉱物的性質において、活性剤の固定化のための骨再生材料と異なっていてもよい。

さらに、本発明の方法では、以下の特性データを有する連続多孔性骨再生材料、特にリン酸カルシウムを使用することができる：
・０．１〜５００μｍ、好ましくは０．１〜１００μｍ、そして特に０．１〜１００μｍの細孔直径、及び／又は
・１〜５００μｍ、好ましくは５〜３００μｍの粒径（ｄ₅₀値）、及び／又は
・少なくとも０．１ｍ²／ｇのＢＥＴ表面積。

さらに、本発明の方法では、骨再生材料の粒子の完全性を維持しながら重合開始剤及び／又は重合活性剤に接触可能な０．４ｃｍ³／ｇ以上、特に０．４〜３．３ｃｍ³／ｇの細孔体積を有する連続多孔性骨再生材料（特にリン酸カルシウム）を使用することができる。

さらに、本発明の方法では、骨再生材料（特にリン酸カルシウム）を結晶状、部分結晶状、ガラス状またはアモルファス状で使用することができる。

さらに、本発明の方法では、生体適合性であり、骨再生材料（特にケイ素化合物）の特性を改変する成分を、骨再生材料に混ぜることができる。

さらに、本発明の方法では、モノマーまたはモノマー混合物の中のモノマーとして、末端メタクリレート基を有する多官能オリゴマー、特に乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はδ−ヒドロキシ吉草酸及び／又はε−ヒドロキシカプロン酸及び／又はトリメチレンカーボネートのオリゴマーを使用することができる。

その場合、モノマー又はモノマー混合物は、接着付与剤、好ましくはヒドロキシル基含有接着付与剤、特にメタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルと共に使用することができる。

さらに、本発明の方法では、モノマー又はモノマー混合物は、粘度改変剤または増粘剤、好ましくはジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−ビス（ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）と共に使用することができる。

さらなる実施態様に従って、本発明が基づく前記課題は、以下の工程：
（ｉ）（ｉ）による第一部分量の骨再生材料または別の連続多孔性の生体吸収性無機骨再生材料の補助により、重合開始剤を固定化する工程、
（ii）（ｉ）による第二部分量の骨再生材料または別の連続多孔性の生体吸収性無機骨再生材料の補助により、重合活性剤を固定化する工程、
（iii）工程（ｉ）および（ii）で得られる成分を、液体もしくはペースト状の重合可能な多官能モノマーと混合して生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成する工程、または重合可能な多官能モノマーの液体もしくはペースト状の混合物と混合して生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成する工程、及び
（iv）製造した混合物を含むモノマーまたはモノマー混合物を重合し、ポリマーを形成させ、そして複合材料を得る工程
により製造することができる自己硬化性の生体吸収性複合材料によって解決される。

当該複合材料では、骨再生材料：モノマーまたはモノマー混合物の重量比は、４：６〜８：２で可能である。

本発明による複合材料は、本発明の方法により得ることができる。

さらなる実施態様に従って、本発明が基づく前記課題は、以下のものからなるまたは以下のものを含むセットの形にある自己硬化性の生体吸収性複合材料によって解決される：
（ｉ）第一部分量の連続多孔性骨再生材料、およびその第一部分量の補助により固定化された重合開示剤
（ii）第二部分量の（ｉ）による骨再生材料もしくは別の連続多孔性骨再生材料、およびその第二部分量の補助により固定化された重合活性剤、ならびに
（iii）生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成するための重合が可能な液体もしくはペースト状の多官能モノマー、または生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成するための重合が可能な多官能モノマーの液体もしくはペースト状の混合物。

本発明の複合材料では、骨再生材料：モノマーもしくはモノマー混合物の比は、４：６〜７：３で可能である。

本発明の複合材料は、成分（ｉ）、（ii）および（iii）の各々と同じ手法で、本発明の方法により、セットの形で得ることができる。

さらなる実施態様に従って、本発明が基づく課題は、骨再生材料のための標準寸法の成形片の形をとる移植片または患者に対し個別の移植片の機械製造において、本発明の自己硬化性複合材料を使用することにより解決される。

最後に、本発明が基づく前記課題は、骨断片の固定のための骨接着剤を製造する際に、本発明のセットの形にある自己硬化性骨再生材料を使用することにより解決される。

本発明に従って、第一部分工程（Ｉ）において、重合開始剤は、自己硬化性である生体吸収性複合材料を製造する際に使用される第一部分量の生体吸収性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）の連続多孔性系において固定化される。さらなる方法工程（II）では、重合活性剤は、自己硬化性である生体吸収性複合材料を製造する際に使用される第二部分量の生体吸収性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）の連続多孔性系において固定化される。その場合には、第一部分量および第二部分量は１：１０〜１０：１の比にあり、そして重合開始剤および重合活性剤は１：１０〜１０：１の比にある（各場合において重量ベース）。３番目の方法工程（III）では、（Ｉ）および（II）による成分は、生体適合性かつ生体吸収性のポリマーネットワークを形成可能な液体もしくはペースト状のモノマーもしくはモノマー混合物と均一に混ぜることができ、必要に応じて、モノマーの特性を改変するさらなる成分と均一に混ぜることができる。このような特性改変剤は、例えば、適用のために望まれる様式で、モノマー、モノマー混合物およびそれらと骨再生材料との混合物の粘度を変える物質であってもよい。さらに、混ぜ込むことができるこのような成分は、ｐＨ改変物質、細孔形成剤（いわゆるポロゲン）、接着付与剤、着色剤、造影剤及び／又は薬学活性成分であってもよい。モノマーもしくはモノマー混合物の量および改変成分の量については、従来技術を参照とすることができる。

本発明の状況では、固定化は、好ましくは、骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）の適切な担体粒子（それ自身は実質的に非反応性である）の連続細孔または経路系において反応促進物質が一時固定されることであると理解される。担体粒子の大きさに関しては、従来技術を参照とすることができる。原則として、この新規方法の状況では、薬剤送達系から知られている遅延活性成分放出を伴うさらなる原理の応用を予想することが可能である。例えば、以下を参照のこと：Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３７（１９９５）８３−９４、およびＣｉｍｂｏｌｌｅｋら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４０（１９９６）１４３２−１４３７。使用の適性に対する決定的な要因は、本発明の課題を解決するのに適した放出速度である。

少なくとも１つの重合開始剤が固定化されているこのような連続多孔性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）および少なくとも１つの重合活性剤が固定化されているこのような連続多孔性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム類）が、液体もしくはペースト状の多官能ポリマーネットワークを形成するモノマーもしくはモノマー混合物と混ぜられている場合、驚くべきことに、得られた混合物は、２〜１０分間にわたって室温で加工することができる。その時間の間、その混合物は、柔軟に変形可能であり、射出、注入および拡張が可能である。その後、硬化が突然起こる。

多官能モノマーの重合速度論（それ自体公知である）に基づけば、この発見は驚異的である。公知の重合速度論によれば、数秒の加工時間が見込まれるであろう。

自己硬化性である生体吸収性複合材料の加工時間は、多孔性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム類）の細孔系から遅延して拡散することにより決定されると考えることができる。さらに、連続細孔系の細孔直径および経路直径ならびに連続細孔系の大きさは、生体吸収性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム類）の粒径分布により決定される拡散に影響を与える。拡散速度は、温度にも影響される。

本発明の状況では、骨再生材料は、アルカリ土類金属およびアルカリ金属−アルカリ土類金属のリン酸塩（特に、リン酸カルシウム類）の群からの骨再生に適した任意の生体吸収性材料であると理解される。生体吸収性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）の具体的な材料組成は、本発明の自己硬化性の生体吸収性複合材料に対して、その内面および細孔構造に比べて副次的な重要性を有している。

その固定化に関して、溶解状態にある重合開始剤は、第一部分量の生体吸収性再生材料（例えば、リン酸カルシウム）と、例えば、０．１〜２０重量％の相対量で混合される。そして、骨再生材料が、重合開始剤の溶液をその連続細孔系に完全に吸収するように、その溶液の濃度は調節される。次いで、骨再生材料は乾燥され、包装および殺菌などのさらなる製造工程のために使用可能となる。重合開始剤の溶液に浸漬された骨再生材料が乾燥された後、開始剤は、骨再生材料の細孔系を完全もしくは少なくとも部分的に満たす。

重合開始剤としては、有機過酸化物、好ましくは過酸化ジベンゾイル、過酸化ラウロイル及び／又は過酸化アセトンの群からの物質が、特に適切であることがわかっている。重合開始剤のための適切な溶媒は、種々のケトン類、特にアセトンである。一方では、良好な溶解特性により、他方では、良好な乾燥特性により、それらは区別され、重合開始剤の反応特性を損なうことなく、骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）の細孔系から完全に除去される。

重合活性剤は、それらを有機溶媒に溶解させるか、またはそれらを溶融して、例えば、第二部分量の骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）の０．１〜２０重量％の量において後者と混合することにより類似した様式で固定化される。その場合の溶液の濃度は、後者が同じように骨再生材料の細孔系の中へ完全に吸収されるように調節される。次いで、骨再生材料を乾燥し、包装および殺菌のようなさらなる製造工程のために使用可能となる。重合活性剤の溶液に浸漬された骨再生材料が乾燥された後、活性剤は、骨再生材料の細孔系を完全もしくは少なくとも部分的に満たす。

適切な溶媒は、例えば、従来技術に見出される。

重合活性剤としては、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ，Ｎ−アニリン、アスコルビン酸およびバルビツール酸の単独もしくは混合物を含む群からの物質が適している。重合活性剤のための適切な溶媒は、種々のアルコール類もしくはケトン類、好ましくはエタノールである。一方では、良好な溶解特性により、他方では、良好な乾燥特性により、それらは区別され、重合活性剤の反応特性を損なうことなく、リン酸カルシウムの微細孔系から完全に除去される。

適切な骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム類）は、アルカリ土類金属のリン酸塩およびアルカリ金属−アルカリ土類金属のリン酸塩、特に、それらのオルトリン酸塩（例えば、α−リン酸三カルシウムもしくはβ−リン酸三カルシウム）、リン酸マグネシウム、カルシウム／ナトリウムのオルトリン酸塩、カルシウム欠損炭酸塩含有ヒドロキシアパタイト、リン酸八カルシウム、リン酸水素カルシウム、及び／又はピロリン酸カルシウムの群からのものであり、骨再生のために都合よく用いられる生体吸収性材料である。重合開始剤の固定化に用いられる第一部分量の骨再生材料は、重合活性剤の固定化に用いられる第二部分量のものと化学的および鉱物学的に同一であってもよい。しかしながら、自己硬化性である生体吸収性複合材料の特性に悪い影響ではなく、有利な影響を与えるのであれば、２つの部分量は、その化学的性質および鉱物学的性質において異なるものであってもよい。

生体吸収性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム類）の連続細孔系は、好ましくは０．１〜１００μｍ、より好ましくは０．１〜１０μｍの範囲にある細孔断面を有する。生体吸収性骨再生材料の粒径分布は、重合開始剤および重合活性剤の放出に影響を与える。そのため、粒径が大きくなるにつれて、放出速度および結果としての重合速度は遅くなる。本発明によれば、１〜５００μｍ、好ましくは５〜３００μｍ範囲にある粒径（ｄ₅₀値として）が、所望の反応時間に適したものであることがわかっている。骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）は、結晶状、ガラス結晶状またはアモルファス状で使用することができる。固定化の作業のためには、材料の結晶状態は、骨再生材料粒子の連続細孔構造および粒径分布に比べて、副次的な重要性を有する。

骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）の連続細孔構造は有利にも小さな細孔直径／経路直径により高い内部表面積を有している。好適な実施態様では、０．１〜２０μｍの範囲の平均細孔直径により、少なくとも０．１ｍ²／ｇのＢＥＴ表面積を有している。

さらに、生体吸収性の特性改変成分及び／又は構造改変成分（例えば、ケイ素化合物）を、骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム類）に、それらの特性を改変する目的で添加することができる。

自己硬化性である生体吸収性複合材料のポリマー成分は、生体適合性かつ生体吸収性のポリマーネットワークを形成可能な液体もしくはペースト状のモノマーもしくはそのようなモノマーの混合物から、ならびに上記の重合開始剤および重合活性剤を使ってそれらを重合することにより製造される。本発明によれば、液体もしくはペースト状のモノマーもしくはモノマー混合物は、多官能の末端メタクリレート基オリゴマーの群から、好ましくは乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はδ−ヒドロキシ吉草酸及び／又はε−ヒドロキシカプロン酸及び／又はトリメチレンカーボネートに基づいたものからの物質からなる。

自己硬化性である生体吸収性複合材料は、骨再生材料（例えば、リン酸カルシウムもしくはリン酸カルシウム混合物）４０〜８０重量％、および液体もしくはペースト状の生体吸収性多官能モノマーもしくはモノマー混合物２０〜６０重量％、および必要に応じて、モノマーの特性を改変するさらなる成分から形成される。その組成は、少なくとも、連続多孔性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）からなり、その細孔系において重合開始剤が固定化されている出発成分Ａ、連続多孔性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）からなり、その細孔系において重合活性剤が固定化されている成分Ｂ、および液体もしくはペースト状の生体吸収性多官能モノマーもしくは対応するモノマー混合物からなる成分Ｃ、および必要に応じて、モノマーもしくはモノマー混合物の特性を改変するさらなる成分の混合物からなる。

このような特性改変成分は、例えば、加工および用途のために望まれる様式で、モノマー、モノマー混合物及び／又はそれらと骨再生材料との混合物の粘度を変える物質である。適切な粘度改変剤の例は、α−ヒドロキシカルボン酸類（特に、乳酸およびグリコール酸）のオリゴマー誘導体もしくはポリマー誘導体およびそれらのコポリマー類及び／又はオリゴエチレングリコール類およびポリエチレングリコール類である。約１７０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−ビス（ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）は、特に適切な粘度増加物質である。さらなる特性改変成分は、水溶性、または水と反応して水溶性結果物を形成する物質であって、含水媒体中においてｐＨの変化をもたらす物質である。その結果として、自己硬化性複合材料の分解速度が改変される。特性改変成分はまた、粒状でモノマー、モノマー混合物及び／又はそれらと骨再生材料との混合物に混ぜ込まれ、自己硬化性複合材料を含水媒体（例えば、骨欠損）へ導入した後、複合材料から溶出し、それによりさらなる細孔が形成される水溶性の物質である。その方法により、吸収性複合材料への細胞の増殖および後者の劣化が促進される。特に適切な細孔形成剤としては、粒子状炭酸水素ナトリウムを使用することができる。さらなる特性改変成分は、自己硬化性複合材料と自然組織（特に、硬組織）との間の接着を改善する接着付与剤である。適切な接着付与剤は、特に遊離ヒドロキシル基を有するもの（例えば、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル）である。

特性改変成分はまた、例えば、体内での複合材料の視覚化を容易にするための着色剤及び／又は造影剤である。さらなる特性改変成分は、移植後に複合材料から放出される薬学活性成分もしくは活性成分混合物であり、複合材料の付近にある組織の局部の治療的処置もしくは予防的処置のために用いることができる。混ぜ込むことのできる活性成分の例は、抗生物質、抗炎症剤、タンパク新生成長因子または制ガン剤である。

自己硬化性の生体吸収性複合材料は、連続多孔性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）からなり、その細孔系において重合開始剤が固定化されている出発成分Ａ、連続多孔性骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）からなり、その細孔系において重合活性剤が固定化されている出発成分Ｂ、および液体もしくはペースト状の生体吸収性多官能モノマーもしくは多官能モノマー混合物からなる出発成分Ｃの混合物を重合することより製造される。必要に応じて、モノマー、モノマー混合物または自己硬化性の生体吸収性複合材料自体の特性を改変するさらなる成分を含むことができる。

自己硬化性の生体吸収性複合材料は、骨再生材料（例えば、リン酸カルシウム）４０〜８０重量％、および液体もしくはペースト状の生体吸収性多官能モノマーもしくは多官能モノマー混合物２０〜６０重量％、および必要に応じて、モノマーの特性を改変するさらなる成分から形成される。

自己硬化性の生体吸収性複合材料は、骨治療の一部として用いられる手順に依存して２つの異なる方法で使用される。インビボ重合が用いられた場合、自己硬化性の生体吸収性骨接着剤として使用することが可能である。一方、インビトロ重合の場合には、移植片は、適切な加工方法により複合物の小片から製造される。

生体吸収性骨接着剤は、好ましくは、負荷がかかっていないかまたは低い負荷のかかっている骨格の領域における粉砕骨折を固定するために使用され、そして骨接合術手段と組み合わせた場合、骨格の全領域において使用することができる。

本発明により（例えば、円筒形断片の形状で）骨接着剤を用いて作られた硬化材料は、骨再生のための移植片を製造するのに適している。それらは、非常に良好に高い精度で機械加工することができる。骨治療の一部としての生体吸収性移植片として使用される標準寸法の成形片および患者に対して個別の成形片もまた製造することが可能である。

以下、実施例により本発明を説明する。
自己硬化性の生体吸収性複合材料を製造するために、３つの出発成分Ａ、ＢおよびＣ、ならびに必要に応じて、自己硬化性の生体吸収性複合材料の加工特性及び／又は物理特性を改良するのに適した接着付与剤および増粘剤を使用する。
出発成分Ａ：純相β−リン酸三カルシウム、
粒径＜５０μｍ、
ＢＥＴ表面積０．２ｍ²／ｇ、細孔の９０％は２±１μｍの直径範囲内、
固定化された重合開始剤を含有
出発成分Ｂ：純相β−リン酸三カルシウム、
粒径＜５０μｍ、
ＢＥＴ表面積０．２ｍ²／ｇ、細孔の９０％は２±１μｍの直径範囲内、
固定化された重合活性剤を含有
出発物質Ｃ：二官能モノマー ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−ビス［（オリゴ−Ｌ−
ラクチル）メタクリレート］
（理論上は、ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールのヒドロキシル基１つ
あたり２つのＬ−乳酸単位）
接着付与剤：メタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル（ＨＥＭＡ）
増粘剤： ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド、
Ｍ_th＝１７４４２ｇ／ｍｏｌ

１．出発物質Ａの調製
過酸化ジベンゾイル１．７０６ｇ（水２５重量％で粘液化(phlegmatisiert)）をアセトン１５ｍｌに溶かす。得られた溶液物をＣＥＲＡＳＯＲＢ（β−リン酸三カルシウム、０．２ｍ²／ｇ、細孔直径の９０％は２±１μｍ）３８．７２ｇと混ぜる。そのプロセスにおいて、ＣＥＲＡＳＯＲＢは、溶液をその細孔系の中に完全に吸収する。アセトンを蒸発させた後、流動性のある粉末が得られる。

２．出発物質Ｂの調製
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン１．２８０ｇをエタノール１５ｍｌに溶かす。得られた溶液をＣＥＲＡＳＯＲＢ（β−リン酸三カルシウム、０．２ｍ²／ｇ、細孔直径の９０％は２±１μｍ）３８．７２ｇと混ぜる。そのプロセスにおいて、ＣＥＲＡＳＯＲＢは、溶液をその細孔系の中に完全に吸収する。アセトンを蒸発させた後、流動性のある粉末が得られる。

３．出発物質Ｃの調製
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール１８．２６ｇ（０．１２５ｍｏｌ）、Ｌ−ラクチド３６．０２ｇ（０．２５ｍｏｌ）、及びスズ（II）２−エチルヘキサノエート２２０ｍｇの混合物を、水分を除去しながら１４０℃において４時間攪拌する。その混合物を室温まで冷やした後、得られた透明な堅い固体を、塩化メチレン１２０ｍｌに溶かし、次いで、ヘプタン１２００ｍｌにより再沈殿させる。精製した生成物を塩化メチレン４０ｍｌに溶かす。トリエチルアミン５０．６ｇ（０．５ｍｏｌ）をそれに加える。氷冷、水分の除去および攪拌をしながら、メタクリル酸クロライド３９．２ｇ（０．３７５ｍｏｌ）を慎重に滴下して加える。次いで、反応混合物を攪拌しながら室温まで暖め、そして室温において一晩放置する。次いで、反応混合物を抽出により精製し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、そしてｐ−メトキシフェノール４０ｍｇを添加する。塩化メチレンを３０〜３５℃の浴温において真空回転エバポレーターの中で取り除く。続いて、なお残存している少量の塩化メチレンを、オイル真空ポンプを使って取り除く。明黄色のオイルを得る。
収量：ｍ＝３８．７ｇ（５４．３％）
ＩＲ（ｃｍ^-1）：３１１０（νＣＨ ｓｐ²）、２９９４（νＣＨ ｓｐ³）、２９４５（νＣＨ ｓｐ³）、２８７９（νＣＨ ｓｐ³）、１７５７（Ｃ＝Ｏ）、１７２２（Ｃ＝Ｏ）、１６３９（Ｃ＝Ｃ）。

４．自己硬化性の生体吸収性複合材料の調製
出発成分ＡおよびＢから、出発物質Ｃを使って、自己硬化性の生体吸収性複合材料Ｒ１〜Ｒ４を調製した（表１参照）。これらは、２〜１０分の加工時間を有し、次いで３０〜６０秒以内に硬化する。

自己硬化性の生体吸収性複合材料を用いて、脱脂した牛骨を使った接着テストを行った。その目的のために、骨の正方形板（７×７×３ｍｍ）を骨の長方形板（２０×１０×３ｍｍ）の中央に接着させた。接着された骨の板を大気中で１８時間保存した後、引張剪断強度を、Ｉｎｓｔｒｏｎ社製引張試験機を使って測定した。さらに、円筒形のテスト試料（高さ１０ｍｍ、直径１０ｍｍ）を自己硬化性の生体吸収性複合材料からシリコーンゴムの型を使って調製した。それらのテスト試料の圧縮強度を、Ｉｎｓｔｒｏｎ社製引張試験機を使って同様に測定した（表２参照）。

Claims (39)

1. （ｉ）重合開始剤を、第一部分量の連続多孔性の生体吸収性無機骨再生材料の補助により固定化し、
   （ii）重合活性剤を、第二部分量の（ｉ）による骨再生材料または別の連続多孔性の生体吸収性無機骨再生材料の補助により固定化し、
   （iii）工程（ｉ）および（ii）で得られた成分を、液体またはペースト状の重合可能な多官能モノマーと混合して生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成するか、または重合可能な多官能モノマーの液体またはペースト状の混合物と混合して生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成し、そして
   （iv）製造された前記混合物に含まれるモノマーまたはモノマー混合物を重合して複合材料を得る、
   自己硬化性の生体吸収性複合材料を製造する方法。
2. 特に前記工程（iii）において、前記のモノマー、モノマー混合物及び／又は複合材料の特性を改変する成分を混ぜ込む、請求項１に記載の方法。
3. １つ以上の混ぜ込む改変成分が、増粘剤、希釈剤、ポリマーフィラー、ポロゲン、ｐＨ改変物質、着色剤および接着付与剤の群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 少なくとも１つ以上の混ぜ込む前記成分が、前記のモノマー、モノマー混合物及び／又はそれらと前記骨再生材料との混合物の粘度を変える物質であることを特徴とする、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
5. 前記のモノマー、モノマー混合物及び／又はそれらと前記骨再生材料との混合物の粘度を変える前記物質が、α−ヒドロキシカルボン酸類、好ましくは乳酸およびグリコール酸のオリゴマー誘導体もしくはポリマー誘導体であるか、及び／又はオリゴエチレングリコール類およびポリエチレングリコール類の群からの物質であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−ビス（ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）を粘度増加物質として使用することを特徴とする、請求項４及び／又は５に記載の方法。
7. 混ぜ込む前記成分の少なくとも１つが、水溶性、もしくは水と反応して水溶性結果物を形成する物質であって、含水媒体中においてｐＨの変化をもたらす物質であることを特徴とする、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
8. 混ぜ込む前記成分の少なくとも１つが、前記のモノマー、モノマー混合物及び／又はそれらと粒状の前記骨再生材料との混合物に加えられる水溶性細孔形成物質であることを特徴とする、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
9. 炭酸水素ナトリウムを水溶性のｐＨ改変物質および細孔形成物質として使用することを特徴とする、請求項７及び／又は８に記載の方法。
10. 混ぜ込む前記成分の少なくとも１つが、前記複合材料と生体組織、好ましくは硬組織との間の接着付与剤として作用する物質であることを特徴とする、本特許請求の範囲のいずれか１つに記載の方法。
11. ヒドロキシル基含有接着付与剤、好ましくはメタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルを接着付与剤として使用することを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 混ぜ込む前記成分の少なくとも１つが、着色剤または造影剤であることを特徴とする、本特許請求の範囲のいずれか１つに記載の方法。
13. 混ぜ込む前記成分の少なくとも１つが、局部の治療及び／又は予防のための薬学活性成分もしくは活性成分混合物であることを特徴とする、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
14. 抗生物質、抗炎症剤、タンパク新生成長因子及び／又は制ガン剤を、薬学活性成分として使用することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
15. 前記の第一部分量および第二部分量の前記骨再生材料を１：１０〜１０：１の比率で使用し、及び／又は前記重合開始剤および前記重合活性剤を１：１０〜１０：１の比率で各部分量の骨再生材料に固定化する（各場合において重量ベース）ことを特徴とする、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
16. 前記骨再生材料を粉末または顆粒の形状で使用する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
17. 請求項１の工程（ｉ）において、前記重合開始剤の溶液を前記骨再生材料に添加し、その溶液が前記骨再生材料に浸透するようにし、その後骨再生材料を乾燥させる、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
18. 前記重合開始剤の溶液を、前記骨再生材料と０．１〜２０重量％の量（骨再生材料に基づいた固体開始剤）で混合する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
19. 有機過酸化物、好ましくは過酸化ジベンゾイル、過酸化ラウロイルおよび過酸化アセトンを含む群から選択される有機過酸化物が、重合開始剤として使用される、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
20. 請求項１の工程（ii）において、前記重合活性剤の融解物もしくは溶液を前記骨再生材料に添加し、その溶液が前記骨再生材料に浸透するようにし、その後に骨再生材料を乾燥させる、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
21. 前記重合活性剤の溶液を、前記骨再生材料と０．１〜２０重量％の量（骨再生材料に基づいた固体活性剤）で混合する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
22. Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ，Ｎ−アニリン、アスコルビン酸およびバルビツール酸を含む群から選択される１つ以上の重合活性剤を使用する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
23. 前記重合開始剤を溶液の状態で使用し、及び／又は前記重合活性剤を溶液の状態で使用し、そして、その溶液を前記骨再生材料により完全にまたはできるだけ吸収させ、吸収されなかった過剰分を請求項１の工程（iii）の前に除去する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
24. 無機骨再生材料として、アルカリ土類金属のリン酸塩及び／又はアルカリ金属／アルカリ土類金属のリン酸塩、特にアルカリ土類金属のオルトリン酸塩及び／又はアルカリ金属／アルカリ土類金属のオルトリン酸塩、好ましくはα−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、カルシウム欠損炭酸塩含有ヒドロキシアパタイト、リン酸八カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、カルシウム／ナトリウムのオルトリン酸塩およびピロリン酸カルシウムを含む群から選択される骨再生材料を使用する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
25. 前記重合活性剤の固定化のためのものと同じ骨再生材料を、前記重合開始剤の固定化のために使用する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
26. 前記重合開始剤の固定化のための前記骨再生材料と前記重合活性剤の固定化のための前記骨再生材料とが、化学的性質及び／又は鉱物学的性質において互いに異なる、請求項２５に記載の方法。
27. 以下の特性データ：
    ・０．１〜５００μｍ、好ましくは０．１〜１００μｍ、そして特に０．１〜１００μｍの細孔直径、及び／又は
    ・１〜５００μｍ、好ましくは５〜３００μｍの粒径（ｄ₅₀値）、及び／又は
    ・少なくとも０．１ｍ²／ｇのＢＥＴ表面積
    を有する連続多孔性骨再生材料、特にリン酸カルシウムを使用する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
28. 前記骨再生材料の粒子の完全性を維持しながら、前記重合開始剤及び／又は前記重合活性剤に接触可能な０．４ｃｍ³／ｇ以上、特に０．４〜３．３ｃｍ³／ｇの細孔体積を有する連続多孔性の骨再生材料（特にリン酸カルシウム）を使用する、請求項１〜２６の少なくとも１つに記載の方法。
29. 前記骨再生材料、特にリン酸カルシウムを結晶状、部分結晶状、ガラス状またはアモルファス状で使用する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
30. 前記骨再生材料、特にケイ素化合物の特性を改変する生体吸収性成分を前記骨再生材料に混ぜる、上記請求項、特に請求項２及び／又は３の少なくとも１つに記載の方法。
31. 前記モノマーまたは前記モノマー混合物の中のモノマーとして、末端メタクリレート基を有する多官能オリゴマー、特に乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はδ−ヒドロキシ吉草酸及び／又はε−ヒドロキシカプロン酸及び／又はトリメチレンカーボネートのオリゴマーを使用する、上記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
32. （ｉ）（ｉ）による第一部分量の骨再生材料または別の連続多孔性の生体吸収性無機骨再生材料の補助により、重合開始剤を固定化する工程、
    （ii）（ｉ）による第二部分量の骨再生材料または別の連続多孔性の生体吸収性無機骨再生材料の補助により、重合活性剤を固定化する工程、
    （iii）工程（ｉ）および（ii）で得られる成分を、液体もしくはペースト状の重合可能な多官能モノマーと混合して生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成する工程、または重合可能な多官能モノマーの液体もしくはペースト状の混合物と混合して生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成する工程、及び
    （iv）製造した混合物に含まれるモノマーまたはモノマー混合物を重合して、複合材料を得る工程
    により製造することができる、自己硬化性の生体吸収性複合材料。
33. ４：６〜８：２の骨再生材料：モノマーもしくはモノマー混合物の重量比を有する、請求項３２に記載の複合材料。
34. 請求項２〜３１の少なくとも１つに記載の方法により得られる、請求項３２及び／又は請求項３３に記載の複合材料。
35. 以下のものからなるまたは以下のものを含むセットの形にある自己硬化性の生体吸収性複合材料：
    （ｉ）第一部分量の連続多孔性の生体吸収性の無機骨再生材料、およびその第一部分量の補助により固定化された重合開示剤、
    （ii）第二部分量の（ｉ）による骨再生材料もしくは別の連続多孔性の生体吸収性の無機骨再生材料、およびその第二部分量の補助により固定化された重合活性剤、ならびに
    （iii）生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成するための重合が可能な液体もしくはペースト状の多官能モノマー、または生体適合性かつ生体吸収性のポリマーを形成するための重合が可能な多官能モノマーの液体もしくはペースト状の混合物。
36. ４：６〜７：３の骨再生材料：モノマーもしくはモノマー混合物の重量比を有する、請求項３５に記載の複合材料。
37. 前記成分（ｉ）、（ii）および（iii）が、請求項２〜３１の少なくとも１つに記載の方法により得られる、請求項３５及び／又は３６に記載のセットの形にある複合材料。
38. 骨再生のための標準寸法の成形片の形状にある移植片または患者に対して個別の移植片の機械製造における、請求項３２〜３４の少なくとも１つに記載の自己硬化性複合材料の使用。
39. 骨断片の固定のための骨接着剤を製造する際における、請求項３５〜３７の少なくとも１つに記載のセットの形にある自己硬化性骨再生材料の使用。