CN107343965B - 一种骨粘合剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种骨粘合剂及其制备方法，所述骨粘合剂的原料包括α‑氰基丙烯酸酯类化合物和生物活性颗粒。本发明的骨粘合剂引入的生物活性颗粒在体液中能够快速形成矿化层，具有良好的骨诱导性和骨传导性，能够与骨组织间形成连接，而α‑氰基丙烯酸酯类化合物具有快速粘接组织的特性，从而使所得骨粘合剂在固定骨折碎片的同时能够促进骨愈合。

Description

一种骨粘合剂及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种含有生物活性颗粒的骨粘合剂及其制备方法。

背景技术

1958年美国Eastman Kodark公司首先成功研发α-氰基丙烯酸酯胶粘剂并推向市场，我国1962年起开始研究和生产医用粘合剂，用于外科手术缝合及组织粘合等。α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂具有室温下固化迅速、生物相容性良好、化学性质稳定及不降解释放有害物质等特性，获得了迅速发展。

α-氰基丙烯酸酯类医用胶为临床提供了很多新思路和新方法；目前临床上用的主要是α-氰基丙烯酸丁酯和α-氰基丙烯酸辛酯，广泛用于粘结固定、止血、填塞堵漏等，解决了许多传统手术方法所不能及的问题,但其在骨科方面的应用尚未普及。

随着高能量创伤所致骨折的严重程度增高及发病率增长，粉碎性骨折已成为临床上常见的难治性疾病，其中，骨折碎块的固定不当是导致骨不连或骨愈合延迟的主要原因之一。目前常用的骨折碎块固定材料有螺丝钉、钢板、钢丝等，但对于数目较多且尺寸较小的碎块，其固定仍是一个临床难题，而使用生物医用胶来粘合骨碎块则可解决上述难题。

上述生物医用胶用于骨科的一个重要问题是其在体内不可降解，会在骨折断面之间形成一道屏障，使新生骨无法穿透，无法使断骨愈合,造成骨不连。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型骨粘合剂及其制备方法，所述骨粘合剂不存在现有技术中的生物医用胶存在的诸多问题，当所述骨粘合剂用于骨组织粘接时，骨组织能从胶粘层穿过，从而起到既固定骨折又促进骨愈合的作用。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种骨粘合剂，其原料包括α-氰基丙烯酸酯类化合物和生物活性颗粒。

根据本发明，所述生物活性颗粒在体液中能够形成矿化层，具有良好骨诱导性和骨传导性。优选地，所述生物活性颗粒选自常见的硅酸盐生物活性玻璃(组成例如为SiO₂-CaO-P₂O₅-Na₂O、SiO₂-CaO-P₂O₅等)及其衍生物(如掺杂了磷、硼、氟、铝等中的一种或多种的硅酸盐生物活性玻璃)、硅酸盐生物活性陶瓷(组成例如为SiO₂-CaO-P₂O₅-Na₂O、SiO₂-CaO-P₂O₅等)及其衍生物(如掺杂了磷、硼、氟、铝等中的一种或多种的硅酸盐生物活性陶瓷)、表面修饰钙的纳米二氧化硅、磷酸盐玻璃、磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙、甘油磷酸钙、羟基磷灰石等中的一种或多种，以及它们与有机高分子的复合物。上述生物活性颗粒尺寸可以是纳米级、微米级、毫米级，或混合尺寸。

根据本发明，所述α-氰基丙烯酸酯类化合物为式(I)所示结构的化合物或其改性产物：

CH₂＝C(CN)-(CH₂)_n-COOR

(I)

其中，R为取代或未取代的下述基团中的一种：烷基、芳基、环烷基等，取代基为烷氧基或烷氧羰基等；n为0-4的整数。

优选地，所述烷基为1-16个碳原子的直链或支链的烷基；还优选为1-10个碳原子的直链或支链的烷基；还优选地，所述烷基为甲基、乙基、异丁基、正丁基或正辛基。

优选地，所述芳基为C_6-14芳基，表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C₆芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C₉芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄芳基”)，例如蒽基。

优选地，所述环烷基为C_3-10环烷基，表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C_3-10环烷基是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃环如十氢化萘环。

优选地，所述烷氧基为1-16个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基；还优选为1-10个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基；还优选地，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丁基氧基、正丁基氧基或正辛基氧基。

优选地，所述烷氧羰基为1-16个碳原子的直链或支链烷基的烷氧羰基；还优选为1-10个碳原子的直链或支链烷基的烷氧羰基；还优选地，所述烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基、异丁基氧基羰基、正丁基氧基羰基或正辛基氧基羰基。

根据本发明，所述α-氰基丙烯酸酯类化合物优选选自α-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸-2-甲氧基乙酯、α-氰基丙烯酸-1-丁氧羰基乙酯、2-氰基戊烯酸正丁酯和2-氰基己烯酸正丁酯等中的一种或多种。

根据本发明，所述α-氰基丙烯酸酯类化合物还包括在式(I)所示结构的α-氰基丙烯酸酯类化合物中加入邻苯二甲酸二辛酯、聚己内酯、聚甲基丙烯酸辛酯和聚乳酸等中的一种或多种进行改性后的产物。

根据本发明，所述骨粘合剂中还包括硫酸盐或其衍生物。优选地，所述硫酸盐选自硫酸钙、硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁等中的一种或多种。还优选地，所述硫酸盐选自硫酸钙。

根据本发明，所述硫酸钙选自α-半水硫酸钙、β-半水硫酸钙、无水硫酸钙或二水硫酸钙等中的一种或多种。

根据本发明，所述硫酸盐的衍生物包括所述硫酸盐与有机高分子的复合物。

根据本发明，所述骨粘合剂中还进一步包括粘度调节剂。优选地，所述粘度调节剂为酯类化合物，例如，所述粘度调节剂包括苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯等。

根据本发明，所述生物活性颗粒的质量分数为0.1％～75％；优选5％～70％；还优选10％～70％。

根据本发明，所述硫酸盐或其衍生物的质量分数为0～80％；优选10～70％；还优选15％～65％。

根据本发明，所述α-氰基丙烯酸酯类化合物的质量分数为10％～90％；优选15％～80％。

根据本发明，所述粘度调节剂的质量分数为0.5％～55％；还优选1％～50％。

根据本发明，所述各组分的质量分数之和为100％。

本发明还提供上述骨粘合剂的制备方法，其包括将原料中的各组分混合的步骤。

具体的，所述方法包括以下步骤：先将生物活性颗粒和任选地硫酸盐或其衍生物混合，加入粘度调节剂，然后在搅拌条件下加入α-氰基丙烯酸酯类化合物，得到所述骨粘合剂。

本发明的有益效果是：

(1)将具有良好生物相容性、骨诱导性和骨传导性的生物活性颗粒引入到α-氰基丙烯酸酯类化合物(现有的生物医用胶)中得到一种新型骨粘合剂；该骨粘合剂能够与体液或模拟体液反应在材料表面形成类骨矿化层，从而促使其与骨组织间形成连接；即本发明的骨粘合剂用于骨组织粘接时，使骨组织能从胶粘层穿过,从而起到既固定骨折,又促进骨愈合的作用。

(2)本发明所制得的骨粘合剂，其粘接性和固化速率适用于临床使用。

附图说明

图1为本发明实施例2中得到的生物活性骨粘合剂在SBF溶液中沉积前后的XRD衍射图。

图2为本发明实施例3中得到的生物活性骨粘合剂在SBF溶液中沉积前后的SEM图。

图3为本发明实施例4中不同比例的生物活性骨粘合剂的拉伸剪切强度。

具体实施方式

如上所述，本发明公开了一种骨粘合剂，其原料包括α-氰基丙烯酸酯类化合物和生物活性颗粒。

本发明所制得的骨粘合剂能够与体液或模拟体液反应在材料表面形成类骨矿化层，从而促使其与骨组织间形成连接；即本发明的骨粘合剂用于骨组织粘接时，使骨组织能从胶粘层穿过,从而起到既固定骨折,又促进骨愈合的作用。

本发明所制得的骨粘合剂，具有临床适用的固化速度和粘结性能。

所述骨粘合剂中进一步包括硫酸盐或其衍生物，本发明中加入硫酸盐或其衍生物的目的在于抑制聚合速率，从而更好的控制骨粘合剂的固化速度；另外可以降解产生孔隙，有利于骨组织的穿入，从而更加有利于骨愈合。

所述骨粘合剂中还进一步包括粘度调节剂，优选地，所述粘度调节剂为酯类化合物，例如，所述粘度调节剂包括苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯等。加入粘度调节剂，可以调节骨粘合剂的粘度；进一步研究发现，当选择上述粘度调节剂时，还可以同时提高骨粘合剂中α-氰基丙烯酸酯类化合物和生物活性颗粒的相容性。

以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。但本领域技术人员了解，本发明的保护范围不仅限于以上实施例。根据本发明公开的内容，本领域技术人员将认识到在不脱离本发明技术方案所给出的技术特征和范围的情况下，对以上所述实施例做出许多变化和修改都属于本发明的保护范围。

实施例1：生物活性骨粘合剂(10wt％生物活性玻璃)的制备

先称取0.1g的生物活性玻璃(46.1％SiO₂-26.9％CaO-2.6％P₂O₅-24.4％Na₂O(mol.％))放入容器中，在其中加入0.45g肉豆蔻酸异丙酯，搅拌2分钟，加入0.45g的α-氰基丙烯酸正辛酯，搅拌2分钟后得到生物活性骨粘合剂。

实施例2：生物活性骨粘合剂(30wt％生物活性玻璃)的制备及表征

先称取0.3g的生物活性玻璃(54.2％SiO₂-35％CaO-10.8％P₂O₅(mol.％))放入容器中，在其中加入0.35g苯甲酸苄酯，搅拌2分钟，加入0.35g的α-氰基丙烯酸正丁酯，搅拌2分钟后得到生物活性骨粘合剂，室温固化。将其放入模拟体液(SBF)中7天，通过XRD发现有羟基磷灰石的出现，如图1所示。

实施例3：生物活性骨粘合剂(30wt％生物活性玻璃和20wt％硫酸钙)的制备及表征

先分别称取0.3g的生物活性玻璃(54.2％SiO₂-35％CaO-10.8％P₂O₅(mol.％))和0.2g硫酸钙粉末放入容器中，在其中加入0.25g苯甲酸苄酯，搅拌2分钟，加入0.25g的α-氰基丙烯酸正丁酯，搅拌2分钟后得到生物活性骨粘合剂，室温固化。将其放入模拟体液(SBF)中7天，通过SEM发现材料表面的确有羟基磷灰石的出现，而且表面有孔洞形成，如图2所示。

实施例4：生物活性骨粘合剂(分别含20wt％、40wt％、60wt％硫酸钙和10wt％生物活性玻璃)的制备及表征

先分别称取0.2g(20wt％)、0.4g(40wt％)和0.6g(60wt％)的硫酸钙和0.1g(10wt％)的生物活性玻璃(54.2％SiO₂-35％CaO-10.8％P₂O₅(mol.％))粉末放入3个容器中，在其中分别加入0.35g、0.25g、0.15g苯甲酸苄酯，各自搅拌2分钟，再分别加入0.35g、0.25g、0.15g的α-氰基丙烯酸乙酯，搅拌2分钟后得到生物活性骨粘合剂，室温固化。对其进行拉伸剪切测试，发现加入生物活性玻璃和硫酸钙后，其力学性能与纯的生物医用胶相比，力学性能有所下降，但加入颗粒的含量对力学性能的影响不大，仍然满足于临床粘接需求，如图3所示；而如实施例1-3所证明的，生物活性玻璃的添加会提高α-氰基丙烯酸类化合物在骨组织的生物相容性，促使其应用于骨科临床。

实施例5：生物活性骨粘合剂(30％羟基磷灰石)的制备

先称取0.3g的羟基磷灰石放入容器中，在其中加入0.15g肉豆蔻酸异丙酯，搅拌2分钟，加入0.55g的α-氰基丙烯酸正丁酯，搅拌2分钟后得到生物活性骨粘合剂。

实施例6：生物活性骨粘合剂(70％纳米生物活性颗粒)的制备

先称取0.7g的纳米生物活性颗粒(表面修饰钙的纳米二氧化硅)放入容器中，在其中加入0.01g苯甲酸苄酯和0.29gα-氰基丙烯酸正丁酯，搅拌2分钟后得到生物活性骨粘合剂。

实施例7：生物活性骨粘合剂(10％磷酸三钙)的制备

先称取0.1g的磷酸三钙放入容器中，在其中加入0.15g苯甲酸苄酯，搅拌2分钟，加入0.75gα-氰基丙烯酸正丁酯，搅拌2分钟后得到生物活性骨粘合剂。

现有的生物医用胶用于骨粘合时，会在骨折断面之间形成一道屏障，使新生骨无法穿透，无法使断骨愈合,造成骨不连。而本发明的骨粘合剂(如实施例1-7)用于骨粘合时，由于所述活性颗粒和任选地硫酸钙的引入，骨折断面之间不再是一层不可降解的膜；而且如图1所示，还会形成羟基磷灰石，如图2所示，会在表面形成孔洞，使骨组织能从胶粘层穿过，从而实现骨固定的同时还可以实现骨愈合。

Claims (22)

1.一种骨粘合剂，是一种用于骨组织粘接的医用生物胶，其特征在于，所述骨粘合剂的原料包括α-氰基丙烯酸酯类化合物和生物活性颗粒；所述原料中进一步包括苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯；

其中，所述生物活性颗粒的质量分数为5％～75％；所述α-氰基丙烯酸酯类化合物的质量分数为10％～90％；所述苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯的质量分数为0.5％～55％；所述各组分的质量分数之和为100％；

其中，所述生物活性颗粒选自46.1mol％SiO₂-26.9mol％CaO-2.6mol％P₂O₅-24.4mol％Na₂O，54.2mol％SiO₂-35mol％CaO-10.8mol％P₂O₅，羟基磷灰石或磷酸三钙。

2.根据权利要求1所述的骨粘合剂，其特征在于，上述生物活性颗粒尺寸是纳米级、微米级、毫米级，或混合尺寸。

3.根据权利要求1所述的骨粘合剂，其特征在于，所述α-氰基丙烯酸酯类化合物为式(I)所示结构的化合物或其改性产物：

CH₂＝C(CN)-(CH₂)_n-COOR

(I)

其中，R为取代或未取代的下述基团中的一种：烷基、芳基、环烷基，取代基为烷氧基或烷氧羰基；n为0-4的整数。

4.根据权利要求3所述的骨粘合剂，其中，所述烷基为1-16个碳原子的直链或支链的烷基；所述芳基为C_6-14芳基；所述环烷基为C_3-10环烷基；所述烷氧基为1-16个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基；所述烷氧羰基为1-16个碳原子的直链或支链烷基的烷氧羰基。

5.根据权利要求4所述的骨粘合剂，其中，所述烷基为1-10个碳原子的直链或支链的烷基；所述烷氧基为1-10个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基；所述烷氧羰基为1-10个碳原子的直链或支链烷基的烷氧羰基。

6.根据权利要求5所述的骨粘合剂，其中，所述烷基为甲基、乙基、异丁基、正丁基或正辛基；所述芳基为苯基、联苯基、茚满基、茚基、四氢化萘基、二氢萘基、萘基、芴基或蒽基；所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、十氢化萘环；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丁基氧基、正丁基氧基或正辛基氧基；所述烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基、异丁基氧基羰基、正丁基氧基羰基或正辛基氧基羰基。

7.根据权利要求6所述的骨粘合剂，其中，所述α-氰基丙烯酸酯类化合物选自α-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸-2-甲氧基乙酯、α-氰基丙烯酸-1-丁氧羰基乙酯、2-氰基戊烯酸正丁酯和2-氰基己烯酸正丁酯中的一种或多种。

8.根据权利要求1-7任一项所述的骨粘合剂，其中，所述α-氰基丙烯酸酯类化合物还包括在式(I)所示结构的α-氰基丙烯酸酯类化合物中加入邻苯二甲酸二辛酯、聚己内酯、聚甲基丙烯酸辛酯和聚乳酸中的一种或多种进行改性后的产物。

9.根据权利要求1所述的骨粘合剂，其特征在于，所述骨粘合剂中还包括硫酸盐或其衍生物。

10.根据权利要求9所述的骨粘合剂，其中，所述硫酸盐选自硫酸钙、硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁中的一种或多种。

11.根据权利要求10所述的骨粘合剂，其中，所述硫酸盐选自硫酸钙。

12.根据权利要求11所述的骨粘合剂，其中，所述硫酸钙选自α-半水硫酸钙、β-半水硫酸钙、无水硫酸钙或二水硫酸钙的一种或多种。

13.根据权利要求9所述的骨粘合剂，其中，所述硫酸盐的衍生物包括所述硫酸盐与有机高分子的复合物。

14.根据权利要求1所述的骨粘合剂，其特征在于，所述生物活性颗粒的质量分数为5％～70％。

15.根据权利要求14所述的骨粘合剂，其特征在于，所述生物活性颗粒的质量分数为10％～70％。

16.根据权利要求9所述的骨粘合剂，其特征在于，所述硫酸盐或其衍生物的质量分数为0～80％。

17.根据权利要求16所述的骨粘合剂，其特征在于，所述硫酸盐或其衍生物的质量分数为10～70％。

18.根据权利要求17所述的骨粘合剂，其特征在于，所述硫酸盐或其衍生物的质量分数为15％～65％。

19.根据权利要求1所述的骨粘合剂，其特征在于，所述α-氰基丙烯酸酯类化合物的质量分数为15％～80％。

20.根据权利要求1所述的骨粘合剂，其特征在于，所述苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯的质量分数为1％～50％；所述各组分的质量分数之和为100％。

21.权利要求1-20任一项所述骨粘合剂的制备方法，其包括将原料中的各组分混合的步骤。

22.根据权利要求21所述的制备方法，其中，所述方法包括以下步骤：先将生物活性颗粒和任选地硫酸盐或其衍生物混合，加入苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯，然后在搅拌条件下加入α-氰基丙烯酸酯类化合物，得到所述骨粘合剂。

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