CN1844010A - 磷酸钙水泥 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种磷酸钙组合物，该组合物包含至少一种磷酸钙矿物、至少一种反应阻滞剂、至少一种粘结剂和至少一种磷酸钠化合物，还涉及一种磷酸钙水泥，它包含含10－60ppm镁的稳定的二水合磷酸二钙的第一粉末组分，包含除所述稳定的二水合磷酸二钙外的至少一种其它磷酸钙矿物的第二粉末组分，和包含水的第三粉末组分。

Description

磷酸钙水泥
技术领域
本发明涉及在骨水泥和骨填料应用以及制备这种水泥中的磷酸钙矿物。更具体地，本发明涉及包含水溶液中磷酸四钙和磷酸二钙混合物的磷酸钙骨水泥，所述混合物固化形成骨水泥，其主要部分是羟基磷灰石。
背景技术
羟基磷灰石是骨和牙齿的主要天然构成物。骨水泥可通过在水溶液中混合钙和磷酸盐前体来形成，这种水泥最初形成糊料，然后硬化为羟基磷灰石骨水泥。人们已经发现这种水泥对固定骨折和骨缺损有用。羟基磷灰石的钙与磷的比值约为1.67，与天然骨结构中的磷酸钙的比值基本相同。
这些糊料可以在固化之前放在已发生骨碎裂、骨组织破坏、骨退化的位置，这些糊料会变为太脆，或成为其它破坏的部位。已经提出了许多种磷酸钙骨水泥，如Brown和Chow在美国再公布(reissue)专利33,161和33,221，Chow和Takagi在美国专利5,522,893，以及Constantz在美国专利4,880,610和5,047,031中提出的那些。
自最初使用磷酸钙水泥后，人们就已经知道在磷酸钙前体的水性固化溶液中加入磷酸钙溶液、磷酸钾溶液或碳酸钠溶液可以加速固化。Chow等在April，19991IADR Abstract No.：2410和AADR，1992 Abstract No.：666中证明了这点，并且在这些文献发表之前已为本领域技术人员已知。
通常，磷酸四钙和磷酸二钙混合物的粉末组分可以无菌形式，用硬质泡沫塑料包装或小瓶供应，其中含量为2-50克。液体，如1摩尔浓度磷酸钠溶液、蒸馏水或氯化钠溶液通常存在于无菌的玻璃容器，一般是一次性10cc的注射器中。将粉末和液体组分通常在一容器内混合，并例如借助注射器等从该容器中抽出进行加工。
对骨水泥的这些组分而言重要的一点是在储存期间具要有长期稳定性，因为这些组分可能会储存数周或数月后才使用，使用时，粉末组分与水性组分混合形成可固化的材料。但是，一直未对这些组分的长期稳定性进行深入研究，因为本领域的技术人员一直假设这些组分的性质基本不发生变化或没有变化。
然而，与工业上通常的假设不同，根据Uwe Gbureck等在Factors InfluencingCalcium Phosphate Cement Shelf-life，Biomaterials，(Elsevier Ltd.2004)所述，已经发现，现有的某些磷酸钙的粉末混合物尽管储存在密封容器内，在仅储存7天后就失去其固化能力。随后发现，现有的粉末混合物的变质与它们在储存期间在干燥状态下转变为三斜磷钙石有关。
因此，需要研制一种能解决现有技术中不稳定问题而又能快速固化的骨水泥。
此外，还需要研制一种可注射并能快速固化的骨水泥，这种水泥能以最小注入方式使用。最小注入的外科手术经常通过身体天生的开口或小的“锁眼(keyhole)”切口进行，这些开口或切口的长度不超过1/4英寸。当通过这样小的开口进行操作时，经常要求或需要使用能借助注射器注射到例如碎裂区的骨水泥。
目前，市场上销售的可注射水泥有，如Synthes Norian SRS和WrightMedical MIG X3，这些水泥配制成能方便注射。然而，它们固化时间较长，外科医生必须等待水泥固化，延长了外科手术时间。
某些其它销售的骨水泥产品如Synthes Fast Set Putty，Lorenz Mimix虽能够快速固化，但不容易通过注射器或针进行注射，限制了这种产品在最小侵入应用中的使用。
因此，还需要研制具备长期稳定性的快速固化的骨水泥，提供外科医生最佳的手术时间，并缩短最小侵入外科手术时总的固化时间。
本文描述的本发明解决了上述目前销售的产品的所有缺陷。
发明内容
本发明一个方面提供一种储存期长的能快速固化的磷酸钙骨水泥，还提供制造这种骨水泥并成套提供所述水泥的方法。
本发明另一方面提供一种磷酸钙水泥，该水泥包含：第一粉末组分，该组分包含约10-60ppm镁的稳定化的二水合磷酸二钙；第二粉末组分，该组分包含所述二水合磷酸二钙之外的至少一种磷酸钙矿物；以及含水的第三组分。
此外，本发明又一个方面提供一种快速固化的可注射磷酸钙骨水泥，这种水泥较好具有长的储存期。
本发明另一方面提供一种磷酸钙骨水泥，它具有能满足外科医生需要的可注射性和快速固化的最佳组合。例如，在某些实施方式中，本发明的水泥能够容易地在体内(外科手术进行时)成形。
本发明另一方面提供一种完全可注射的骨水泥产品，这种产品在混合时不会发生液体和粉末的分离。
本发明另一方面提供一种机械强度性能明显提高的磷酸钙骨水泥。例如，本发明的骨水泥矿物混合并施用到损伤区后，能立刻钻孔并加上螺钉，而不会碎裂，当前销售的产品则常有这个问题。
此外，本发明提供一种制造上述磷酸钙骨水泥并以成套供给的方法。
在本发明一个方面，一种磷酸钙骨水泥包含以下组分：(1)至少一种磷酸钙源，(2)至少一种反应阻滞剂，(3)至少一种粘结剂，(4)至少一种磷酸钠化合物。应理解，这些组分混合和/或固化时，可能或不能鉴别或区分这些单独的组分。因此，本文所述的“水泥”包括由这些组分的混合物和/或反应产生的水泥。
在本发明另一个方面，一种磷酸钙骨水泥包含粉末组分和液体组分的混合物的产物，其中，至少一种磷酸钙源是粉末组分的一部分，而至少一种反应阻滞剂、至少一种粘结剂和至少一种磷酸钠化合物是粉末组分或液体组分的一部分。
在本发明又一方面，一种可注射的磷酸钙骨水泥包含一种粉末组分和一种液体组分，所述粉末组分包含(1)含约10-60ppm稳定剂的磷酸二钙矿物，(2)磷酸四钙矿物，(3)反应阻滞剂；所述液体组分包含(1)至少一种粘结剂，(2)至少一种磷酸钠和(3)溶剂。
附图简述
图1是加速老化试验之前含40ppm镁的DCPD的X-射线粉末衍射图。
图2是加速老化试验之后(在50℃储存77天之后)含40ppm镁的DCPD的X-射线粉末衍射图。
图3是加速老化试验之前含60ppm镁的DCPD的X-射线粉末衍射图。
图4是加速老化试验之后(在50℃储存90天之后)含60ppm镁的DCPD的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
在整个说明书，包括权利要求书中，词语“包含”和该词语的变体，如“含有”以及“具有”，“包括”及其变体，表示指定的步骤、元素或材料所指是主要的，但可以加入其它的步骤、元素或材料，并仍能形成权利要求书或揭示内容范围的概念。在描述本发明或在权利要求书中列举时，意味着本发明和所要求的内容被认为是所述的以及可能更多的内容。这些术语特别在应用于权利要求书时是包含型或开放的，并不排除未列出的另外的元素或方法步骤。本文中术语“水泥”与糊料、浆料、灰泥、水泥制剂和水泥组合物互换使用。术语“之间”连同一个范围使用时包括两个端点，除非文中指出不包括时。本文中使用“长储存期”表示磷酸钙矿物粉末与其它粉末组分如反应阻滞剂或没有其它粉末组分存在下在密封容器中，储存预定时间，根据下面实施例9中详细描述的加速老化试验较好至少1.5个月，更好3个月，最好至少6个月或更长时间后，所述磷酸钙粉末与溶剂混合时仍能固化形成水泥。本发明中所用术语“可注射的”表示当磷酸钙矿物与溶剂混合形成水泥糊料，并将该糊料转移到装有一个10刻度套管的注射器中，按照下面实施例14所述，于18-22℃的室温下混合物开始混合的4分30秒后测定的注射力不大于200N，更好不大于150N。本发明中所用术语“快速固化”表示磷酸钙矿物与溶剂混合，施用在约32℃的损伤区域后，在约10分钟，较好约9分钟，最好约8分钟内形成水泥。本发明中使用的术语“固化”表示按照下面实施例12中详细描述的湿现场抗穿透性测试，测定的穿透力大于3500pst(24.1MPa)。
反应阻滞剂
本发明中的反应阻滞剂可以是在磷酸钙矿物与溶剂混合形成羟基磷灰石时对抑制羟基磷灰石的形成有用的任何物质。如果磷酸钙矿物固化得太快，则会产生不均匀的多孔水泥基质，导致低的压缩强度。因此，使用反应阻滞剂来减慢在混合和注入水泥时磷酸钙的快速溶解。
本发明的反应阻滞剂可以粉末组分或用一种溶剂溶解的液体组分形式供给最终的用户。但是，在一个优选的实施方式中，反应阻滞剂是粉末组分形式。可用于本发明的反应阻滞剂的例子包括但不限于：柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、焦磷酸钠、EDTA(乙二胺四乙酸钠盐)、柠檬酸，和/或它们的混合物。优选的反应阻滞剂是柠檬酸三钠。
此外，可对反应阻滞剂的粒度和/或量进行调节，以改善水泥混合和注入时磷酸钙矿物的快速溶解的速度。例如，可以改变反应阻滞剂的量和/或粒度，使得能在配制的骨水泥组合物固化之前，在较长输送系统中将其传送到骨折的部位。
使用Beckman Coulter的LS 13320系列的粒度分析仪测定反应阻滞剂(以及所有其它粉末组分)的粒度。分析用的样品按以下方式制备，在一个烧杯中加入0.03克粉末和2.5毫升载体介质(这种情况使用乙醇)。剧烈混合该浆料15秒，然后移入Coulter计数器的小体积组合件中。对样品进行分析之前，事先用乙醇清洗该小体积组件两次，然后在小池中加入乙醇，获得本底计数。启动搅拌器速度至50％，获取本底测定值。如果需要，该小池再用乙醇进行清洗。
为了对样品进行分析，在小池中加入反应阻滞剂和乙醇混合物的浆料，直到获得约10％的遮光值。在设定为50％搅拌该小池的条件下进行取样过程，以避免在取样时悬浮物沉降。
然后测量获得样品的体积分布。完成测量后，倒空小池并进行清洗，再投入反应阻滞剂和乙醇混合物的浆料，而取样过程总共重复三次。
应注意，在此所述的粒度值指体积平均粒径值。使用本领域技术人员已知的Beckman Coulter的LS 13 3220系列的粒度分析仪测定粒度分布，并如上进行讨论。
根据本发明，反应阻滞剂的粒度约为1-1000微米，较好约为170-220微米。这意味着根据筛分，至少约25重量％，较好约50重量％，更好约75重量％的反应阻滞剂在上述范围之内。
根据本发明，反应阻滞剂可以粉末组分或溶解在溶剂中以液体组分形式提供。
以制剂的总重量为基准，反应阻滞剂的量为3-20％，较好为5-10％。
在本发明的一个优选实施方式中，将本发明的反应阻滞剂以粉末组分的一部分形式供给最终用户，以粉末组分的总重量为基准计，反应阻滞剂的用量约为3-15％，更好约为5-12.5％。
粘结剂
使用本发明的粘结剂，提供粉末材料内聚性质并改善自由流动特性。粘结剂还有助于使混合后的水泥能容易地流动通过注射器和/或套管。粘结剂将各组分粘结在一起，提供能完全注射的骨水泥产品，而不出现液体和粉末的分离，这种分离现象是当今销售的产品普遍存在的问题。
本发明的粘结剂可以以粉末组分或用溶剂溶解在液体组分的形式供给最终用户。但是，在一个优选的实施方式中，将粘结剂溶于溶剂后以液体组分形式供给。
优选将粘结剂作为液体组分的一部分供给，因为某些粘结剂在采用γ-辐射对最终产品的粉末组分进行消毒时可能分解或交联。此外，如果将粘结剂作为液体组分部分使用，粘结剂已经溶解，因此当其与粉末组分混合时能形成更均匀的骨水泥。此外，粘结剂以液体形式供给时，其所需的量减少，要求在制剂中使用较少的液体，并制得较高机械强度的水泥。
本发明的粘结剂较好是水溶性的。
可用于本发明的粘结剂的例子有但不限于聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯酯的共聚物，纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，明胶，黄原胶，硬葡聚糖(scleroglucan，actigum)，藻酸钠和/或它们的混合物。
此外，可调节粘结剂的粒度和/或量，来改善水泥制剂的可注射性(或粘度)。
根据本发明，粘结剂的粒度约为1-2500微米，较好约为1-1000微米，更好约为10-250微米。这意味着根据筛分，至少约25重量％，较好约50重量％，更好约75重量％的反应阻滞剂在上述范围之内。
以制剂总重量为基准计，粘结剂的量约为1-15％，更好约为1-3％。
在本发明的一个优选实施方式中，粘结剂以溶于溶剂的液体组分形式供给。这种实施方式中，以液体组分总重量为基准计，粘结剂量约为3-15％，更好约为7-12％。
磷酸钙矿物
对本发明有用的至少一种磷酸钙源通常包括本领域已知的各种磷酸钙矿物，例如Brown和Chow在美国重公布专利33,161和33,221，Chow和Takagi在美国专利5,522,893、5,542,973、5,545,294、5,525,148、5,695,729和6,375,992以及Constantz在美国专利4,880,610和5,047,031中提出的那些，这些专利参考结合于本文中。
例如，本发明的至少一种磷酸钙矿物源包括：磷酸四钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸一钙、β-磷酸三钙、α-磷酸三钙、氧代磷灰石(oxyapatite)或羟基磷灰石和/或它们的混合物。
在优选的实施方式中，根据本发明可以使用两种不同的磷酸钙矿物，更好的两种磷酸钙中至少一种是磷酸四钙。
另一个优选的实施方式中，至少一种磷酸钙矿物包括磷酸二钙和磷酸四钙，最好是磷酸二钙二水合物(也称作二水合磷酸二钙)(DCPD)和磷酸四钙(TTCP)。
在另一个优选实施方式中，至少一种磷酸钙矿物包括两种磷酸钙矿物，其中一种磷酸钙矿物用稳定剂进行了稳定。
稳定剂是任何一种(与至少一种磷酸钙矿物)在磷酸钙已经储存一预定时间，根据下面详细描述的加速老化试验较好至少5个月，更好至少3个月，最好至少6个月或更长时间后，进行反应时能够使磷酸钙矿物固化的物质。
例如，根据本发明可与稳定剂一起使用的磷酸钙源包括磷酸四钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸一钙、β-磷酸三钙、α-磷酸三钙、氧代磷灰石或羟基磷灰石和/或它们的混合物。
一个优选实施方式中，在制备磷酸钙矿物的过程中加入稳定剂，以制备稳定的磷酸钙矿物。
为制备稳定的磷酸钙而优选的来源是磷酸二钙，更好是DCPD。
可用于本发明的稳定剂的例子包括但不限于：MgO、MgO2、Mg(OH)2、MgHPO4、MgHPO4·3H2O、MgHPO4·7H2O、Mg3(PO4)2、Mg3(PO4)2·4H2O、Mg3(PO4)2·8H2O、Mg3(PO4)2·22H2O、MgCO3、MgCO3·3H2O、MgCO3·5H2O、3MgCO3Mg(OH)2·3H2O、MgCO3Mg(OH)2·3H2O、Mg(C3H5O3)2·3H2O、MgC2O4·2H2O、MgC4H4O6·5H2O、Mg(C4H4O6)2·4H2O、MgCO3·CaCO3、Mg2P2O7、Mg(C12H23O2)2·2H2O、Mg(C14H27O2)2、Mg(C18H33O2)2或Mg(C18H35O2)2，和/或它们的混合物。最优选的稳定剂是氧化镁。
在另一个优选实施方式中，在制备稳定的磷酸钙矿物时加入的稳定剂量，相对于磷酸钙矿物的总重量，约为10-60ppm，较好约为30-50ppm，更好约为40ppm。
在至少一种磷酸钙包括DCPD和TTCP的优选实施方式中，稳定剂用量相对于DCPD的总重量约为10-60ppm，较好约为30-50ppm，更好约为40ppm。
此外，调节至少一种磷酸钙的粒度，以便改进水泥混合和注入时磷酸钙矿物快速溶解的速度。
根据本发明，使用如上所述Beckman Coulter的LS 13320系列的粒度分析仪，但使用异丙醇(IPA)作为载体介质进行测定，至少一种磷酸钙的粒度约为0.4-200微米，较好5-175微米，最好25-70微米。这意味着根据筛分，至少约25重量％，较好约50重量％，更好约75重量％的至少一种磷酸钙在上述范围之内。
一个优选实施方式中，至少一种磷酸钙包括DCPD和TTCP，DCPD的粒度约为0.4-200微米，较好25-70微米，最好40-50微米，而TTCP的粒度约为0.4-200微米，较好10-30微米。
另一个优选实施方式中，本发明的至少一种磷酸钙以粉末组分形式供给，以粉末组分的总重量为基准计，至少一种磷酸钙的量约为50-90％，更好60-80％。
另一个优选实施方式中，至少一种磷酸钙矿物包括两种磷酸钙矿物，更好是稳定的DCPD和TTCP，以粉末组分总重量为基准计，稳定的DCPD的量约为15-40％，更好约为20-30％，而TTCP的量约为45-75％，更好约为50-70％。
磷酸钠化合物
根据本发明，使用至少一种磷酸钠来加速骨水泥的固化时间。
可用于本发明的磷酸钠包括但不限于：无水磷酸氢二钠、一水合磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、磷酸三钠十二水合物、磷酸氢二钠七水合物、三聚磷酸五钠、偏磷酸钠和/或它们的混合物。
一个优选的实施方式中，至少一种磷酸钠化合物是两种磷酸钠化合物，更好是二碱无水磷酸氢二钠和磷酸钠一碱水合物。
至少一种磷酸钠化合物的粒度约为1-2500微米，较好约为1-1000微米。这意味着根据筛分，至少约25重量％，较好约50重量％，更好约75重量％的磷酸钠化合物在上述范围之内。
根据本发明，反应阻滞剂以粉末组分或溶于溶剂中的液体组分形式提供。
以总制剂的总重量为基准计，磷酸钠化合物的用量约为0.5-5％，更好约为0.5-2.5％。
在磷酸钠以液体组分形式供给最终用户的另一个优选实施方式中，以液体组分的总重量为基准计，磷酸钠化合物用量约为1-20％，更好约为1-10％。
溶剂
可用于本发明的溶剂的例子包括但不限于水、血、盐水溶液、PBS(磷酸盐缓冲盐水)等，以及它们的混合物。最优选的溶剂是水。
以总制剂的总重量为基准计，溶剂用量约为15-30％，更好约为18-25％。
另一个实施方式中，以液体组分的总重量为基准计，溶剂用量约为50-95％，更好约为75-90％。
添加剂
本发明水泥、浆料和糊料中可包含各种添加剂，用以调节这些水泥、浆料和糊料的性质以及由它们制成的羟基磷灰石的性质。例如，可加入蛋白质、骨诱导性和/或骨传导性(osteoconductive)材料、X-射线不透明剂、药剂、支撑或增强填料、晶体生长调节剂、粘度改性剂、成孔剂和其它添加剂，只要不偏离本发明的范围。
本发明的水泥可以各种形式供给用户，包括以粉末或粉末混合物形式，以后与溶剂混合制成浆料或灰泥；或可含有非水性增量剂如甘油和/或丙二醇的预混合的灰泥。
可以用将水泥引入体内的装置例如注射器、经皮装置、套管、生物相容的袋、dentula、整孔锥、锉刀或其它对本领域技术人员而言显而易见的形式提供水泥。
可以设想，可将这些形式中的任何形式的水泥以包含一种或多种水泥的关键组分的成套包装供外科医生、兽医或牙医使用。
所述水泥通常以无菌状态供给或使用。可以通过如辐射杀菌(如γ-射线辐射)、湿加热杀菌、干加热杀菌、化学冷杀菌和过滤等进行灭菌。
此外，如本领域技术人员认识到的，可以采用各种专门的技术来制备本发明水泥的各组分(如至少一种磷酸钙矿物，较好是稳定的磷酸钙矿物，至少一种反应阻滞剂和至少一种粘结剂等)。
例如，在制备磷酸钙矿物时可采用常规的沉淀和结晶方法。可以采用常规方法如冷冻干燥、烘箱干燥、真空干燥等来对沉淀物和/或结晶进行干燥。
此外，如果有销售的产品时，在此根据本发明所述的各组分(如至少一种反应阻滞剂、至少一种粘结剂、溶剂和添加剂等)也可以进行购买。
类似地，可通过采用例如研杵和研钵、球磨机、辊磨机、离心冲击磨和筛、切割磨、磨碎机、碾碎机、气流粉碎机和/或离心冲击粉碎机来达到减小这些组分的粒度。
用下面的一些实施例说明本发明，但这些实施例不起限制作用。虽然下面的实施例列举了制备本发明的步骤的特定顺序，但是本发明也不受所述顺序的限制。
实施例1：制备含40ppm镁的DCPD。
(1)制备添加40ppm镁的30％磷酸溶液
为制备所需30％浓度的正磷酸(H3PO4)，在5升不锈钢烧杯中，将261+/-2毫升的85％正磷酸加到737+/-2毫升去离子水中，将该烧杯置于温度设定为45℃的热板之上。然后在烧杯中放入测温探头，测定该酸溶液的温度，开启热板，加热该溶液至45℃。然后以200+/-10rpm速度搅拌该溶液，确保测温探头测量该烧杯内容物的真实温度。将酸溶液加热至45℃时，在该溶液中加入0.0413克氧化镁(MgO)(相当于约40ppm镁含量或按DCPD重量为基准计的约0.006883％)，在此也称作镁“掺料”溶液或镁“掺料”正磷酸。然后，对pH探头和测温探头进行校准后放入该酸溶液。
(2)制备碳酸钙溶液
在5千克的不锈钢烧杯中加入0.45千克碳酸钙(CaCO3)和1升去离子水。将该烧杯置于温度设定为40℃的热板之上。然后在该碳酸钙悬浮液中放入测温探头，开启热板，然后以575+/-50rpm速度搅拌该悬浮液，以确保测温探头测量该烧杯内容物的真实温度。
(3)湿法化学沉淀
一旦镁掺料溶液达到45℃且碳酸钙悬浮液达到40℃后，启动Waston-Marlow型号323u/D的蠕动泵系统，以48+/-2毫升/分钟进料速度将碳酸钙悬浮液投入镁掺料的正磷酸中。启动pH探头，获得开始时的温度/pH/时间的数据。然后，将该碳酸钙悬浮液输入该酸溶液。酸溶液的pH达到～3.6后，立刻停止碳酸钙悬浮液的进料，并监测该溶液的pH。记录从开始到停止碳酸钙进料时间的pH数据。PH达到4.75后，记录沉淀物的最终温度/pH/时间，从溶液取出温度和pH探头以及蠕动泵的管。镁、正磷酸和碳酸钙反应生成稳定的DCPD沉淀。
(4)沉淀物漂洗
在连接于Buckner烧瓶的每一个Buckner漏斗中放入Whatman #5滤纸(2.5微米孔径)。每一次沉淀操作需要五个与Buckner烧瓶连接的漏斗。然后，将(约300毫升)的沉淀物溶液倒入每个连接在Buckner烧瓶上的Buckner漏斗，开启真空泵。该泵抽吸真空从而从沉淀物中除去水，此时滤纸将沉淀物保留在Buckner漏斗中。最少抽吸2分钟后，在每个Buckner漏斗中加入去离子水至满(约200-300毫升)，从该沉淀物中漂洗出全部过量反应物。该沉淀物在真空下保持至少5分钟，以全部除去所有过量的游离水分。
(5)冷冻干燥
接下来，按照确保沉淀物能均匀铺展在冷冻干燥盘中的方式，在每个冷冻干燥盘中放入最多300克(产生的沉淀物的约一半)。然后将填满的盘放入BiopharmaProcess System的型号VirTisGenesis 25 Super ES冷冻干燥器中。每个盘中放入一个测温探头，以监测干燥时的沉淀物温度和湿度。然后，将冷冻干燥器设定为下面所列程序并启动。
                    表1
             DCPD的冷冻干燥程序
  步骤   温度(℃)   时间(分钟)   真空(毫乇)
  *R   -15   1   100
  **H   -15   120   100
  R   -5   120   200
  H   -5   240   200
  R   0   120   1000
  H   0   600   1000
  R   10   60   1000
  H   10   30   1000
  R   20   60   1000
  H   20   30   1000
*R＝冷冻干燥周期的变温阶段
**H＝冷冻干燥周期的保温阶段
采用表1列出的冷冻干燥周期对沉淀物进行干燥后，要求对沉淀物进行研磨，以减小平均粒度，提高最终水泥的处理和固化性能。使用Glen Creston公司型号为BM-6辊式球磨机进行研磨。
(6)球磨
在每个球磨罐中放入3000+/-30克氧化铝研磨介质(13.0毫米直径×13.2毫米长)。然后，将500+/-25克经干燥的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于该球磨的辊子上。球磨机转速设定为170rpm，研磨时间为30分钟，开启该球磨机。
监测该球磨罐速度，保证其转速为85rpm。研磨30分钟后，用8毫米的筛进行筛分，将研磨介质与研磨产生的粉末分离。
将经过研磨和筛分的粉末放入冷冻干燥盘中，重复前面部分所述的冷冻干燥过程。
如本领域技术人员公认的，可以采用其它特定技术来制备本发明水泥的稳定的磷酸二钙组分。
例如，在制备含40ppm镁的稳定的DCPD时，还可以采用下述冷冻干燥和球磨参数。
(7)冷冻干燥
按照确保沉淀物能均匀铺展在冷冻干燥盘中的方式，在每个冷冻干燥盘中最多放入500克沉淀物。然后将填满的盘放入Biopharma Process System的型号VirTisGenesis 25 Super ES冷冻干燥器中。每个盘中放入一个测温探头，以监测干燥时的沉淀物温度和湿度。然后，将冷冻干燥器设定为下面所列程序并启动。
                  表2
         对DCPD的第一步冷冻干燥参数
  步骤   温度(℃)   时间(分钟)   真空(毫乇)
  *R   -5   1   100
  **H   -5   480   100
  R   0   120   1000
  H   0   600   1000
  R   10   60   1000
  H   10   90   1000
  R   25   60   1000
  H   25   90   1000
*R＝冷冻干燥周期的变温阶段
**H＝冷冻干燥周期的保温阶段
采用表2列出的冷冻干燥周期对沉淀物进行干燥后，要求对沉淀物进行碾磨，以降低平均粒度，提高最终水泥的处理和固化性能。使用Glen Creston公司型号为BM-6辊式球磨机进行碾磨。
(8)球磨
在每个球磨罐中放入3000+/-30克氧化铝研磨介质(13.0毫米直径×13.2毫米长)。然后，将560+/-25克干燥后的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于该球磨的辊子上。球磨机转速设定为170rpm，研磨时间为25+/-2分钟，开启该球磨机。
监测该球磨罐速度，保证其转速为87+/-5rpm。研磨25+/-2分钟后，用8毫米的筛进行筛分，将研磨介质与研磨产生的粉末分离。
使用上述Beckman Coulter的LS 13320系列的粒度分析仪测定粉末组分(包括DCPD和TTCP)的粒度。
将经过研磨和筛分的粉末(最大重量为375克)放入冷冻干燥盘中，详细的冷冻干燥过程列于下面表3。
                   表3
          对DCPD的第二步冷冻干燥参数
  步骤   温度(℃)   时间(分钟)   真空(毫乇)
  *R   -5   1   200
  **H   -5   60   200
  R   0   60   1000
  H   0   120   1000
  R   10   60   1000
  H   10   30   1000
  R   20   60   1000
  H   20   60   1000
  R   30   60   1000
  H   30   300   1000
*R＝冷冻干燥周期的变温阶段
**H＝冷冻干燥周期的保温阶段
实施例2：
制备含60ppm镁的DCPD。
(1)制备添加有60ppm镁的30％磷酸溶液
为制备所需30％浓度的正磷酸(H3PO4)，在5升不锈钢烧杯中，将261+/-2毫升的85％正磷酸加到737+/-2毫升去离子水中，将该烧杯置于温度设定为47℃的热板之上。然后在烧杯中放入测温探头，测定该酸溶液的温度，开启热板，加热该溶液至47℃。然后以200+/-10rpm速度搅拌该溶液，确保测温探头测量该烧杯内容物的真实温度。将酸溶液加热至47℃时，在该溶液中加入0.0620克氧化镁(MgO)(等价于约60ppm镁含量或按DCPD重量为基准计约0.0085％)。然后，对pH探头和测温探头进行校准后放入该酸溶液。
(2)制备碳酸钙溶液
在5千克的不锈钢烧杯中加入0.45千克碳酸钙(CaCO3)和1升去离子水。将该烧杯置于温度设定为42℃的热板之上。然后在该碳酸钙悬浮液中放入测温探头，开启热板，然后以575+/-50rpm速度搅拌该悬浮液，以确保测温探头测量该烧杯内容物的真实温度。
(3)湿法化学沉淀
一旦镁掺料溶液达到47℃且碳酸钙悬浮液达到42℃后，启动Waston-Marlow的型号323u/D的蠕动泵系统，以48+/-2毫升/分钟的进料速度将碳酸钙悬浮液加入镁掺料的正磷酸中。启动pH探头，获得开始时的温度/pH/时间的数据。然后，将该碳酸钙悬浮液输入该酸溶液。酸溶液的pH达到～3.6后，立刻停止碳酸钙悬浮液的进料，并监测该溶液的pH。记录从开始到停止碳酸钙进料时间的pH数据。pH达到5.00后，记录沉淀物的最终温度/pH/时间，从溶液取出温度和pH探头以及蠕动泵的管。镁、正磷酸和碳酸钙反应生成稳定的DCPD沉淀。
(4)沉淀物漂洗
在连接于Buckner烧瓶的每一个Buckner漏斗中放入Whatman #5滤纸(2.5微米孔径)。每一次沉淀操作需要五个与Buckner烧瓶连接的漏斗。然后，将(约300毫升)的沉淀物溶液倒入每个连接在Buckner烧瓶上的Buckner漏斗，开启真空泵。该泵抽吸真空从而从该沉淀物中除去水，此时滤纸将沉淀物保留在Buckner漏斗中。最少抽吸2分钟后，在每个Buckner漏斗中加入去离子水至满(约200-300毫升)，从该沉淀物中漂洗出全部过量反应物。该沉淀物在真空下保持至少5分钟，以全部除去所有过量的游离水分。
(5)冷冻干燥
按照确保沉淀物能均匀铺展在冷冻干燥盘中的方式，在每个冷冻干燥盘中放入最多300克(产生的沉淀物的约一半)。然后将填满的盘放入Biopharma ProcessSystem的型号VirTisGenesis 25 Super ES冷冻干燥器中。每个盘中放入一个测温探头，以监测干燥时的沉淀物温度和湿度。然后，将冷冻干燥器设定为下面所列程序并启动。
                     表4
              DCPD的冷冻干燥程序
  步骤   温度(℃)   时间(分钟)   真空(毫乇)
  *R   -15   1   100
  **H   -15   120   100
  R   -5   120   200
  H   -5   240   200
  R   0   120   1000
  H   0   600   1000
  R   10   60   1000
  H   10   30   1000
  R   20   60   1000
  H   20   30   1000
*R＝冷冻干燥周期的变温阶段
**H＝冷冻干燥周期的保温阶段
采用表4列出的冷冻干燥周期对沉淀物进行干燥后，要求对沉淀物进行碾磨，以减小平均粒度，提高最终水泥的处理和固化性能。使用Glen Creston公司型号为BM-6辊式球磨机进行碾磨。
(6)球磨
在每个球磨罐中放入3000+/-30克氧化铝研磨介质(13.0毫米直径×13.2毫米长)。然后，将500+/-25克干燥后的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于该球磨的辊子上。球磨机转速设定为180rpm，研磨时间为32分钟，开启该球磨机。
监测该球磨罐速度，保证其转速为95rpm。研磨32分钟后，用8毫米的筛进行筛分，将研磨介质与研磨产生的粉末分离。按照上述Beckman Coulter的LS13320系列的粒度分析仪测定，研磨和筛分后的粉末的粒度一般约为0.4-200微米，较好约为35+/-20微米。
将经过研磨和筛分的粉末放入冷冻干燥盘中，重复前面部分所述的冷冻干燥过程。
如本领域技术人员公知的，可以采用其它特定技术来制备本发明水泥的稳定的磷酸二钙组分。
例如，在制备有60ppm镁含量的稳定的DCPD时，还可以采用下列冷冻干燥和球磨参数。
(7)冷冻干燥
按照确保沉淀物能均匀铺展在冷冻干燥盘中的方式，在每个冷冻干燥盘中最多放入500克沉淀物。然后将填满的盘放入Biopharma Process System的型号VirTisGenesis 25 Super ES冷冻干燥器中。每个盘中放入一个测温探头，以监测干燥时的沉淀物温度和湿度。然后，将冷冻干燥器设定为下面所列程序并启动。
                    表5
         对DCPD的第一步冷冻干燥参数
  步骤   温度(℃)   时间(分钟)   真空(毫乇)
  *R   -5   1   100
  **H   -5   480   100
  R   0   120   1000
  H   0   600   1000
  R   10   60   1000
  H   10   90   1000
  R   25   60   1000
  H   25   90   1000
*R＝冷冻干燥周期的变温阶段
**H＝冷冻干燥周期的保温阶段
采用表5列出的冷冻干燥周期对沉淀物进行干燥后，要求对沉淀物进行碾磨，以减小平均粒度，提高最终水泥的处理和固化性能。使用G1en Creston公司型号为BM-6辊式球磨机进行碾磨。
(8)球磨
在每个球磨罐中放入3000+/-30克氧化铝研磨介质(13.0毫米直径×13.2毫米长)。然后，将560+/-25克干燥后的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于该球磨的辊子上。球磨机转速设定为180rpm，研磨时间为25+/-2分钟，开启该球磨机。
监测该球磨罐速度，保证其转速为87+/-5rpm。研磨25+/-2分钟后，用8毫米的筛进行筛分，将研磨介质与研磨产生的粉末分离。按照上述BeckmanCoulter的LS 13320系列的粒度分析仪测定，研磨和筛分后的粉末的粒度一般约为0.4-200微米，较好约为47+/-22.5微米。将经过研磨和筛分的粉末(最大重量为375克)放入冷冻干燥盘中，详细的冷冻干燥过程列于下面表6。
                     表6
         对DCPD的第二步冷冻干燥参数
  步骤   温度(℃)   时间(分钟)   真空(毫乇)
  *R   -5   1   200
  **H   -5   60   200
  R   0   60   1000
  H   0   120   1000
  R   10   60   1000
  H   10   30   1000
  R   20   60   1000
  H   20   60   1000
  R   30   60   1000
  H   30   300   1000
*R＝冷冻干燥周期的变温阶段
**H＝冷冻干燥周期的保温阶段
实施例3
制备磷酸四钙(TTCP)
(1)制备TTCP滤饼
为形成较好的TTCP，TTCP浆料混合物需要包含固体与液体比例为50重量％的溶液，所述固体组分包含60.15％无水磷酸二钙(DCPA)和39.85％的CaCO3，所述液体组分包含纯化水。为制备在炉中进行烧结的TTCP“滤饼”，即3500克TTCP的滤饼，在一个5升洁净Buckner烧瓶中精确称入2105.25+/-0.5滤饼DCPA。在该烧瓶中加入1394.75+/-0.5克CaCO3。在该粉末混合物中加入3.5升去离子水。表7列出这些组分的具体重量和百分数。
                  表7
         制备TTCP滤饼的原料重量
  原料   重量(克)   百分数(％)
  CaCO3   1394.75±1   39.85
  DCPA   2105.25±1   60.15
  水   3500.00±10   100
将所述Buckner烧瓶用合适的橡皮塞和喷嘴附件密封。将Buckner烧瓶置于Glen Creston公司的型号T10-B的湍流混合器中20分钟，进行均匀混合。表8列出湍流混合参数。
             表8
TTCP原料进行混合的湍流混合参数
  参数   设定
  速度(rpm)   44±4
  时间(分钟)   20
  Buckner烧瓶容量(％)   80
在Buckner烧瓶中进行混合时，对一个四支管式的多支管连接以合适的真空管：此多支管的一端连接到真空泵，其余四端连接到四个Buckner烧瓶上的喷嘴附件上。分别在每个Buckner烧瓶上安装一个直径9厘米的聚丙烯Buckner漏斗，各漏斗中放置有Whatman 5级滤纸。从湍流混合器除去混合的DCPA/CaCO3/水混合物，再取下橡皮塞。然后，在MgSO4聚丙烯Buckner漏斗中加满TTCP浆料，采用真空泵对TTCP浆料进行真空干燥，抽吸真空至少5分钟，直到滤饼形成固体的顶表面。如果需要，可进一步进行真空干燥，形成固体的滤饼。形成滤饼后，释放Buckner烧瓶上的真空。从烧瓶上取下各漏斗，将漏斗倒置轻轻敲打取出滤饼。各漏斗上形成大约300克的滤饼。
然后，除去用过的滤纸，用纯化水清洗漏斗，再放置新的滤纸。上述步骤可重复多次，直到全部浆料溶液抽滤成为滤饼形式。对每四个至五个滤饼用手动混合TTCP浆料，确保均匀性。从漏斗中取出滤饼时，如果滤饼碎裂或表面粗糙，在表面喷洒去离子水，将松散碎片粘结在一起。而所有残留的松散碎片再加到浆料混合物中，形成新的滤饼。
(2)烧结
将全部滤饼叠放在一个不锈钢盘中，在Lenton的型号AWF 12/42马弗炉中于200℃干燥2小时，在烧结前除去过量的水分。采用表9列出的详细烧结程序对TTCP滤饼进行烧结。
                    表9
           烧结TTCP滤饼的烧结参数
  步骤   温度(℃)   时间(分钟)   升温速率(℃/分钟)
  升温   800   100   8
  保温   800   ≥120   n/a
  升温   1550   94   8
  保温   1550   720   n/a
  冷却   800   ≤10   75
  冷却   20   15   52
在温度下降到150℃之前将经烧结的滤饼转移到真空Buckner烧瓶中，立刻对该材料进行粉碎和研磨。
(3)颌式破碎
通过Glen Creston的颌式破碎机将颗粒破碎至可易于处理的尺寸，较好约为2.5-7.5毫米，之后用共磨机(co-mill)进行研磨加工。烧结后的TTCP滤饼用杵和研钵手工破碎至直径约1英寸的颗粒，然后装入颌式破碎机。这种情况下，颌式破碎机间隙设定为5毫米。
(4)TTCP颗粒的共研磨
用Quadro公司的共磨机(型号Quadro Comil 197)对TTCP进行加工，降低粒度至最终粒度。磨机速度设定为5000+/-300rpm。用不锈钢垫片将叶轮间隙设定为0.375英寸。对TTCP粉末进行共研磨时，以约700克/分钟的进料速度将颌式破碎的TTCP粉末缓慢送入共磨机中，确保共磨机中不会被过量粉末阻塞。(参见表10的共磨机参数)。
           表10
对经颌式破碎的TTCP滤饼进行共研磨的参数
  参数   设定
  筛   0.024英寸
  叶轮速度   5000rpm
(5)球磨
使用Glen Creston公司型号为BM-6辊式球磨机对烧结后经过颌式破碎和共研磨的TTCP进行干式球磨。对TTCP的干式研磨，在球磨罐中放入总量3000+/-25克氧化铝研磨介质(13.0毫米直径×13.2毫米高)，在其中加入600+/-25克TTCP。干式球磨机参数列于下面表11。
              表11
    对TTCP进行干式球磨的研磨参数
  参数   设定
  速度(rpm)   87+/-5
  时间(分钟)   360+/-15
  加入的介质重量(克)   3000+/-25
  TTCP重量(克)   600+/-25
研磨和筛分后的粉末粒度一般在约0.4-200微米范围，较好约为10-30微米。按照上面所述用Beckman Coulter的LS 13320系列的粒度分析仪测定粒度。
实施例4
制备反应阻滞剂(如柠檬酸三钠)
用Quadro公司的共磨机(由在Cork，Ireland的ADM公司制造)对柠檬酸三钠进行研磨，将原料研磨至最终粒度。共磨机速度设定为300+/-50rpm。使用的筛尺寸为0.039英寸。用不锈钢垫片将叶轮间隙设定为0.05英寸。以约700克/分钟的进料速度将柠檬酸三钠的粉末缓慢送入共磨机中，确保共磨机中不会被过量粉末阻塞。
实施例5
制备磷酸钠和柠檬酸三钠的水溶液
在1升高纯水中加入22.8克无水磷酸氢二钠、45.5克一水合磷酸二氢钠和147.1克柠檬酸三钠，进行搅拌直到它们完全溶解。有关该水溶液的详细情况列于表12。
                                  表12
                            骨水泥的液体组分
  化学名称  化学式   Mw   质量/升   摩尔浓度
  无水磷酸氢二钠  HNa2O4P   141.96克   22.8克/升   0.1606M
  一水合磷酸二氢钠  H2NaO4P·H2O   137.99克   45.5克/升   0.3297M
  柠檬酸三钠  C6H5Na3O7·2H2O   294.10克   147.1克/升   0.500M
实施例6
混合各粉末组分与液体组分，制备水泥成品
为最终水泥用途，加入等摩尔比的DCPD与TTCP(DCPD与TTCP的比例为31.97∶68.03)。将这两种粉末组分进行混合，确保形成均匀的混合物。然后，以液体与粉末的比例为0.32，加入实施例5的液体组分，形成可固化的最终产物。
实施例7
抗穿透性测试
实施例6制成的骨水泥在经过加速老化试验后，还进行抗穿透性测试。对本发明，抗穿透性的较高要求是，混合5分钟后抗穿透性≥1000psi，混合10分钟后抗穿透性≥3500psi。表13和14列出了按照实施例6制备的骨水泥的抗穿透性测试结果。
              表13
含40ppm镁的DCPD的骨水泥的抗穿透性测试结果
  样品编号   结果
  1   3414psi @ 5分钟7227psi @ 10分钟
  2   3723psi @ 5分钟6843psi @ 10分钟
  3   2441psi @ 5分钟7444psi @ 10分钟
  4   2615psi @ 5分钟6606psi @ 10分钟
  5   2193psi @ 5分钟6243psi @ 10分钟
  6   2341psi @ 5分钟7153psi @ 10分钟
  样品平均值   2788psi @ 5分钟6919psi @ 10分钟
            表14
含60ppm镁的DCPD的骨水泥的抗穿透性测试结果
  样品编号   结果
  1   1947psi @ 5分钟4668psi @ 10分钟
  2   1675psi @ 5分钟3947psi @ 10分钟
  3   1649psi @ 5分钟4567psi @ 10分钟
  4   2371psi @ 5分钟3047psi @ 10分钟
  5   2096psi @ 5分钟5872psi @ 10分钟
  6   2903psi @ 5分钟5483psi @ 10分钟
  样品平均值   2106psi @ 5分钟4930psi @ 10分钟
实施例8
制备含DCPD、TTCP和柠檬酸三钠的粉末组分
将28.6重量％含60ppm镁的稳定的DCPD、61重量％磷酸四钙和10.4重量％柠檬酸三钠混合形成混合物。
                            表15
                       骨水泥的粉末组分
  化学名称  化学式   Mw(克)   ％重量/粉末组分的总重量
  含40ppm镁的稳定的DCPD  CaHPO4·2H2O   172.05   28.6
  磷酸四钙  Ca4O(PO4)2   366.26   61
  柠檬酸三钠  Na3C6H5O7·2H2O   394.11   10.4
  总量   100
实施例9
制备包含磷酸钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的液体组分
在1升高纯水中加入29.8克无水磷酸氢二钠、85.6克一水合磷酸二氢钠(sodium dihydrogen phosphate monobasic hydrate)和90.0克PVP，进行搅拌直到它们完全溶解。上述化合物均为可购得的产品，在此特定情况下，由生产厂家购得。
有关该水溶液的详细情况列于表16。
                               表16
                         骨水泥的液体组分
  化学名称   化学式   Mw(克)   ％重量/总重量(重量(克))
  无水磷酸氢二钠   Na2HPO4   141.96克   2.5
  一水合磷酸二氢钠   NaH2O4P·H2O   137.99克   7.1
  聚乙烯吡咯烷酮   [-C6H9NO-]n   (111.1)n   7.5
  水   H2O   18   82.9
下面是使用羧甲基纤维素钠作为粘结剂的本发明液体组分的另一个优选实施方式。
                                表17
                           骨水泥的液体组分
  化学名称   化学式   Mw(克)   ％重量/总重量(重量(克))
  无水磷酸氢二钠   Na2HPO4   141.96克   2.7
  一水合磷酸二氢钠   NaH2O4P·H2O   137.99克   7.7
  羧甲基纤维素钠   [-Na2C16H22O14-]n   (484.14)n   2.2
  水   H2O   18   87.4
实施例10
混合粉末组分与液体组分，制备水泥成品
为最终水泥用途，稳定的DCPD与等摩尔比的TTCP(即DCPD与TTCP的比例为31.97∶68.03)混合。在DCPD和TTCP的混合物中加入柠檬酸三钠，使DCPD∶TTCP∶柠檬酸三钠的最终比例为28.6∶61∶10.4。将这三种粉末组分进行混合，确保形成均匀的混合物。
然后，以液体与粉末的比例为0.32，将液体组分加到上述粉末混合物中，形成可固化的最终产物。
按照实施例10所述制备的骨水泥进行下列质量测试，以评价是否满足性能要求。对本发明的骨水泥进行如下测试：(1)长期稳定性，(2)湿现场抗穿透性，(3)抗压强度，(4)混合测试，(5)可注射性，(6)冲失％，(7)五金构件的拔出，(8)羟基磷灰石转化率，(9)收缩，这些将在下面详细说明。
实施例11
长期稳定性测试
使用X-射线衍射仪，测试按照实施例1和2制备的DCPD粉的长期稳定性。首先，为用Rigaku的X-射线衍射仪对实施例1和2的初始干燥的DCPD粉末得到X-射线粉末衍射图谱，如图1和3所示。
然后，将5克DCPD粉装在黄玉碗中，并用透气的高密度聚乙烯合成纸质盖热密封。将该碗置于装有10克干燥剂的箔袋中。然后将该箔袋热密封。密封后的箔袋置于设定在50℃的气候试验箱中老化一段设定的时间。已经确定在这些条件下储存52天相当于真实的1年老化时间。
将经稳定的DCPD粉末在设定为50℃的气候烘箱中储存77天，实施例2的DCPD粉末在设定为50℃的烘箱内储存91天进行加速老化试验。
经过加速老化试验条件之后，使用同样的Rigaku的X-射线衍射仪对实施例1和2的DCPD粉末测试得到X-射线粉末衍射图谱。如图2和4所示，所述含镁的稳定DCPD显示DCPD的特征的X-射线衍射峰。更具体而言，经过如上所述的加速老化条件，在密封容器内，50℃加速老化52天之后，实施例1和2的DCPD粉末的X-射线衍射图谱中，所述稳定的DCPD粉在2θ为11.605、20.787、23.391、26.5、29.16、30.484、31.249、31.936、33.538、34.062、35.45、36.34和39.67+/-0.2度显示了X-射线衍射峰。
类似地，最终产品的粉末组分(例如，包含稳定的DCPD、TTCP的粉末组分或含稳定的DCPD、TTCP和反应阻滞剂如柠檬酸三钠的粉末组分)也按照和上述相同的方式测试长期稳定性。
经过加速老化测试条件一段预定时间之后，可将粉末组分与溶剂混合，观察是否固化形成水泥来观察该粉末组分的稳定性。或者，用X-射线衍射仪对粉末组分进行测试，以确定X-射线衍射图谱中是否显示粉末组分中的初始磷酸钙(DCPD和TTCP)的特征X-射线衍射峰。
根据在ASTM F 1980中所述的Arrehnius公式，下面的加速老化时间等于真实的室温储存寿命：
                   表18
  真实时间   40℃时加速老化时间   50℃时加速老化时间
  1.5个月   ～13天   ～6.5天
  3个月   ～26天   ～13天
  6个月   53天   26天
  1年   105天   52天
  2年   210天   105天
实施例12
湿现场抗穿透性测试
还对按照实施例10所述制备的骨水泥测试了湿现场穿透性。该测试包括在水泥上安装一施加负荷施加器维持特定的时间。所述负荷施加器由直径1/16英寸的不锈钢针构成。粉末和液体组分初始混合2分钟30秒后，在加热至32℃的砖块的一个长的凹槽(1/4英寸宽×1/4英寸深)中沉积该水泥。初始混合3分钟后，用设定在20rpm的Waston marlow 323蠕动泵，将该水泥加到饱和磷酸盐溶液流中。该溶液保持在32℃不变。初始混合4分钟后，将负荷施加器穿透水泥达1.5毫米，记录产生的阻力。每分钟重复该试验，共13分钟。在试验结束时获得应力/位移曲线，该曲线显示水泥的阻力随时间增加。从开始混合10分钟后，对本发明的较好抗穿透性要求为大于3500psi(24.1MPa)。虽然从初始混合10分钟后测定得到以下结果，但也可以进行同样的试验来确定水泥是否在初始混合的8分钟或9分钟后发生固化。表19列出按照实施例10制备的骨水泥的抗穿透性测试的结果。
                表19
含40ppm镁的DCPD(实施例1)的骨水泥的抗穿透性测试结果
  样品编号   结果
  1   4416psi(30.45MPa)@ 10分钟
  2   4587psi(31.63MPa)@ 10分钟
  3   4559psi(31.44MPa)@ 10分钟
  4   4649psi(32.06MPa)@ 10分钟
  5   4155psi(28.65MPa)@ 10分钟
  6   4549psi(31.37MPa)@ 10分钟
  样品平均值   4486psi(30.93MPa)@ 10分钟
实施例13
混合测试
为五位随机选择的无经验的骨水泥使用者，提供本发明骨水泥产品的实施例1的粉末组分和实施例9的液体组分。要求使用者在18-22℃的室温条件，将两类组分混合，并在他们认为混合料制成后，将其转移到有10刻度套管的注射器中。测定从起始混合粉末和液体组分时算起，混合并转移所用的时间，记录在下表中。
                 表20
  使用者   混合时间   转移时间结束
  使用者1   35秒   1分24秒
  使用者2   54秒   1分53秒
  使用者3   53秒   2分5秒
  使用者4   42秒   1分55秒
  使用者5   45秒   1分52秒
将装好料的注射器放入一个材料试验机中，进行可注射性和湿现场穿透性测试，下面详细描述。
实施例14
可注射性
如实施例13所述，混合粉末和液体组分，制得水泥糊料，将该糊料转移到有10刻度套管的注射器内。然后，用速度设定为25毫米/分钟的材料试验机，在其柱塞上施加一向下的力。从初始混合水泥产品的粉末和液体组分3分钟和30秒后，施加向下的力。由力/位移曲线，在相当于4分钟和30秒的25毫米位移处获取读数。对此测试，在该时间点的最大力不得超过200N，较好不超过150N。记录的结果列于下表。
              表21
  测试样品   在3分钟30秒时注射力(N)
  1   73.1
  2   73.3
  3   77.3
  4   111.6
  5   67.2
  平均   80.5
实施例15
冲失试验
在动物研究时，在体内进行该试验。使用犬齿冠损伤作为评价冲失的部位。在8分钟内，在犬齿损伤处灌注5毫升实施例10制备的水泥，该损伤处温度为32℃。用Interpulse喷枪对犬齿损伤部位的水泥进行脉冲灌注。该冲失被视为合格，因为没有明显量的水泥损失。
实施例16
五金构件的拔出
将按照实施例9制成的水泥混合并注入人工多孔骨材料中。开始混合粉末和液体组分3分钟后，将注入了骨水泥的人工松质骨材料(复合物)浸入磷酸盐溶液中，该溶液温度为32℃。9分钟时，从溶液中取出该复合物，在该复合物上钻出供螺钉用的孔。10分钟时，将五金构件(4.5毫米皮质螺钉)拧入已钻孔的复合物中，然后放在测试钻孔机中，以供测试。12分钟时，用一材料试验机从复合物中拔出螺钉。拔出该螺钉所需的力要超过100N。记录的结果列于下表。
           表22
  测试样品   拔出强度(N)
  1   156.2
  2   193.4
  3   530
  4   554
  5   500
  平均   386.72
实施例17
羟基磷灰石转化率
按照实施例10制成的水泥进行混合并在37℃磷酸盐溶液中老化适当的时间。在指明时间点，从溶液中取出水泥，并在70℃的烘箱内干燥。然后，用研杵和研钵对该水泥进行粉碎，放入RigakuX-射线衍射仪进行XRD分析。在2θ为10-40度之间对样品进行扫描，结果记录在2θ与强度的图中。将所得峰与JCPDS图谱9-432(对羟基磷灰石)进行比较，记录2θ为29.23、29.81、31.77和32.20度处的峰强度，用来计算HA转化率。2θ为29.23和29.81处的峰对应于TTCP，在31.77和32.20度的峰对应于HA。然后计算HA的转化率，老化2周时的HA转化率结果必须大于60％。结果列于下表中。
             表23
  测试样品   HA转化率％(2周)
  1   61.3
  2   76.7
  3   62.7
  平均   66.9
实施例18
收缩
将按照实施例10制成的水泥注入一个模具(21.3毫米×6.1毫米)中。共制备三个样品。待样品固化后，从模具中取出。由各样品的直径和高度计算体积。将样品在磷酸盐溶液中37℃放置24小时。随后取出并干燥。用一校准过的游尺，再次测定样品，用新的测定值计算体积变化。
           表24
  测试样品   体积变化％
  1   0.63
  2   0.94
  3   0.54
  平均   0.70
在不偏离权利要求书界定的本发明范围内可以采用上述特征的这些或其它的变体和组合，前面对优选实施方式的说明应被认为是说明性的，不构成对权利要求书界定的本发明的限制。因此，应当理解，可以对说明性的实施方式进行各种修改并可设计其它的安排，只要不偏离由权利要求书界定的本发明的精神和范围。

Claims (55)

1.一种磷酸钙组合物，它包含：
(1)至少一种磷酸钙矿物，
(2)至少一种反应阻滞剂，
(3)至少一种粘结剂，
(4)至少一种磷酸钠。
2.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述组合物能快速固化。
3.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述组合物可注射。
4.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述至少一种磷酸钙矿物包括两种磷酸钙矿物。
5.如权利要求4所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述两种磷酸钙矿物是磷酸二钙和磷酸四钙。
6.如权利要求5所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述磷酸二钙是二水合磷酸二钙。
7.如权利要求4所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述两种磷酸钙矿物中的一种包含稳定剂。
8.如权利要求7所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述含稳定剂的一种磷酸钙矿物是二水合磷酸二钙。
9.如权利要求8所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述稳定剂是镁。
10.如权利要求8所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述稳定剂用量相对于所述二水合物磷酸二钙的总重量约为10-60ppm。
11.如权利要求7所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述组合物具有长的储存期。
12.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述至少一种磷酸钙矿物的粒度约为0.4-200微米。
13.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，以所述组合物总重量为基准计，所述至少一种磷酸钙矿物的量约为50-90％。
14.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述反应阻滞剂是柠檬酸、柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、焦磷酸钠、乙二胺四乙酸钠盐或它们的混合物。
15.如权利要求14所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述反应阻滞剂是柠檬酸三钠。
16.如权利要求14所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述反应阻滞剂的粒度约为1-1000微米。
17.如权利要求14所述的磷酸钙组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述反应阻滞剂用量约为3-20％。
18.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述粘结剂是聚乙烯吡咯烷酮、N-聚乙烯吡咯烷酮和乙烯酯的共聚物、纤维素衍生物、明胶、黄原胶、硬葡聚糖、藻酸钠或它们的混合物。
19.如权利要求18所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述粘结剂是纤维素衍生物。
20.如权利要求18所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述粘结剂是聚乙烯吡咯烷酮。
21.如权利要求18所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述粘结剂的粒度约为1-2500微米。
22.如权利要求18所述的磷酸钙组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述粘结剂用量约为1-15％。
23.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述至少一种磷酸钠化合物是无水磷酸氢二钠、一水合磷酸二氢钠、无水磷酸氢钠二代盐、磷酸二氢钠水合物、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、磷酸三钠十二水合物、磷酸氢二钠七水合物、三聚磷酸五钠、偏磷酸钠或它们的混合物。
24.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述至少一种磷酸钠化合物包括两种磷酸盐化合物。
25.如权利要求24所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述两种磷酸钠化合物是无水磷酸氢二钠和磷酸二氢钠水合物。
26.如权利要求23所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述至少一种磷酸钠化合物的粒度约为1-2500微米。
27.如权利要求23所述的磷酸钙组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述至少一种磷酸钠化合物的量约为0.5-5％。
28.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，所述组合物还包含溶剂。
29.如权利要求28所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述溶剂是水、血液、磷酸盐缓冲液、盐溶液或它们的混合物。
30.如权利要求28所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述溶剂用量约为50-95％。
31.如权利要求1所述的磷酸钙组合物，所述组合物还包含添加剂。
32.如权利要求31所述的磷酸钙组合物，其特征在于，所述添加剂是蛋白质、骨诱导性材料、骨传导性材料、X-射线不透明剂、药剂、支撑填料、增强填料、晶体生长调节剂、粘度调节剂、成孔剂或它们的混合物。
33.一种磷酸钙组合物，采用包括以下步骤的方法制备：
(a)提供至少一种磷酸钙矿物、至少一种反应阻滞剂、至少一种粘结剂和至少一种磷酸钠化合物，
(b)在溶剂中混合入至少一种磷酸钙矿物、至少一种反应阻滞剂、至少一种粘结剂和至少一种磷酸钠化合物。
34.一种磷酸钙组合物，它包含：
(a)粉末组分，包含：
(1)至少一种磷酸钙矿物，
(2)至少一种反应阻滞剂，
(b)液体组分，包含：
(1)至少一种粘结剂，
(2)至少一种磷酸钠化合物，
(3)溶剂。
35.一种磷酸钙组合物，采用包括以下步骤的方法制备：
(a)混合至少一种磷酸钙矿物和反应阻滞剂，制得粉末组分，
(b)在溶剂中混合至少一种粘结剂和至少一种磷酸钠化合物，制得液体组分，
(c)将所述粉末组分与所述液体组分混合。
36.一种用于形成磷酸钙骨水泥的成套组件，包括：
(a)第一容器，包含粉末混合物，所述粉末混合物含约10-60ppm镁的稳定的二水合磷酸二钙、第二磷酸钙矿物和至少一种反应阻滞剂，
(b)第二容器，包含溶剂、至少一种粘结剂和至少一种磷酸钠化合物。
37.一种制备磷酸钙骨水泥的方法，该方法包括以下步骤：
(a)制备包含至少一种磷酸钙矿物以及反应阻滞剂的粉末组分，
(b)将至少一种粘结剂和至少一种磷酸钠化合物溶于溶剂，制备液体组分，
(c)将所述粉末组分与所述液体组分混合。
38.一种磷酸钙水泥，它包含：
(a)第一粉末组分，包含稳定二水合磷酸二钙，所述二水合磷酸二钙含10-60ppm镁，
(b)第二粉末组分，包含除所述稳定的二水合磷酸二钙外的至少一种其它磷酸钙矿物，
(c)第三液体组分，包含水。
39.如权利要求38所述的磷酸钙水泥，其特征在于，所述稳定的二水合磷酸二钙是采用化学湿沉淀法制备的。
40.如权利要求38所述的磷酸钙水泥，其特征在于，镁的量约为30-50ppm。
41.如权利要求38所述的磷酸钙水泥，其特征在于，除所述稳定的二水合磷酸二钙外的至少一种其它磷酸钙矿物是磷酸四钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸一钙、β-磷酸三钙、α-磷酸三钙、氧化磷灰石或羟基磷灰石，或它们的混合物。
42.如权利要求41所述的磷酸钙水泥，其特征在于，除所述稳定的二水合磷酸二钙外的至少一种其它磷酸钙矿物是磷酸四钙。
43.如权利要求38所述的磷酸钙水泥，其特征在于，所述用来稳定二水合磷酸二钙的镁的来源是：MgO、MgO2、Mg(OH)2、MgHPO4、MgHPO4·3H2O、MgHPO4·7H2O、Mg3(PO4)2、Mg3(PO4)2·4H2O、Mg3(PO4)2·8H2O、Mg3(PO4)2·22H2O、MgCO3、MgCO3·3H2O、MgCO3·5H2O、3MgCO3Mg(OH)2·3H2O、MgCO3Mg(OH)2·3H2O、Mg(C3H5O3)2·3H2O、MgC2O4·2H2O、MgC4H4O6·5H2O、Mg(C4H4O6)2·4H2O、MgCO3·CaCO3、Mg2P2O7、Mg(C12H23O2)2·2H2O、Mg(C14H27O2)2、Mg(C18H33O2)2或Mg(C18H35O2)2，或它们的混合物。
44.如权利要求43所述的磷酸钙水泥，其特征在于，所述用来稳定二水合磷酸二钙的镁的来源是氧化镁。
45.如权利要求38所述的磷酸钙水泥，其特征在于，所述第三液体组分还包含至少一种磷酸钠。
46.如权利要求45所述的磷酸钙水泥，其特征在于，所述至少一种磷酸钠是无水磷酸氢二钠、一水合磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、磷酸三钠十二水合物、磷酸氢二钠七水合物、三聚磷酸五钠、偏磷酸钠或它们的混合物。
47.如权利要求45所述的磷酸钙水泥，其特征在于，所述第三液体组分还包含柠檬酸三钠。
48.一种形成磷酸钙骨水泥的方法，该方法包括：
(a)采用湿化学沉淀法制备第一粉末组分，该组分包含稳定的二水合磷酸二钙，所述二水合磷酸二钙含10-60ppm镁，
(b)制备第二粉末组分，该组分包含除所述稳定的二水合磷酸二钙外的至少一种其它磷酸钙矿物，
(c)将所述第一粉末组分和第二粉末组分与水性液体组分反应，形成可固化的材料。
49.如权利要求48所述的形成磷酸钙骨水泥的方法，其特征在于，所述反应是首先将所述第一粉末组分和所述第二粉末组分混合形成混合物，然后将所述混合物与所述液体组分发生反应，形成可固化的材料。
50.如权利要求48所述的形成磷酸钙骨水泥的方法，其特征在于，除所述稳定的二水合磷酸二钙外的至少一种其它磷酸钙矿物是磷酸四钙。
51.如权利要求48所述的形成磷酸钙骨水泥的方法，其特征在于，所述用来稳定二水合磷酸二钙的镁的来源是氧化镁。
52.如权利要求48所述的形成磷酸钙骨水泥的方法，其特征在于，所述第三液体组分还包含至少一种磷酸钠。
53.如权利要求52所述的形成磷酸钙骨水泥的方法，其特征在于，所述第三液体组分还包含柠檬酸三钠。
54.一种用于形成磷酸钙骨水泥的成套组件，包含：
(a)第一包装，包含第一粉末组分和第二粉末组分，所述第一粉末组分含包含约10-60ppm镁的稳定的二水合磷酸二钙，所述第二粉末组分包含磷酸四钙；
(b)第二包装，包含水性液体组分，该组分包含至少一种磷酸钠。
55.如权利要求54所述的用于形成磷酸钙骨水泥的成套组件，其特征在于，所述水性液体组分还包含柠檬酸三钠。
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