CN1304063C - 一种原位自固化生物活性材料、制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种人体骨缺损填充原位固化生物活性材料及制备方法。该材料以具有生物活性的β-硅酸二钙粉体和含少量电解质的磷酸盐调和溶液为原料研制的一种新型骨/牙缺损修复材料,其特征在于磷酸盐调和β-硅酸二钙液和质量比为0.7~1.4;所述的磷酸盐调和液为磷酸氢二钠去离子水溶液,浓度为0.02~2.00%。其制备方法是先制备β-硅酸二钙粉体,然后配制调和液,最后将调和液加入β-硅酸二钙粉体中,搅拌形成糊状物。与现有材料相比,本发明的材料具有“生物活性优良,任意塑形,自行固化,无细胞毒性,逐步降解和负载药物缓慢释放”的特性,可以达到诱导类骨磷灰石生成、促进人体骨细胞增殖分化效果;其生物活性比磷酸钙类骨水泥优良,制备方法简单。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于人体硬组织缺损用填充修复材料,更具体地说,涉及作为人体骨和牙缺损填充修复的原位自固化生物活性材料,制备方法及其在骨科、牙科和微创治疗中的应用,属于医用生物材料领域。
背景技术
在人体骨组织和牙缺损修复治疗中,可以在缺损部位进行磷酸钙骨水泥填充修复治疗。目前,人们还借助微创治疗手段,将填充材料设计成可注射并能在体内自固化的糊状物进行注射治疗,既避免了传统手术的繁杂过程,减轻了病人的痛苦,又大大降低了治疗费用。
自从20世纪80年代Chow等人提出了磷酸钙骨水泥(CPCs)的概念以来(Chow等,J Dent Res 1984;63:200),不少学者相继开发出一系列不同磷酸钙盐组合的CPCs骨水泥填充材料,这类材料具有良好的生物相容性和自固化特性,并且能够传导成骨性细胞的迁移和骨组织内生长。但是从本质上讲,这种修复过程仅仅是骨组织沿着具有良好生物相容性的材料表面和微孔内爬行替代(如骨传导)(J Biomed Mater Res:Appl Biomater1998;43:451-461),材料本身生物活性差,不能对成骨性干细胞产生活性刺激并促进骨组织修复(Hench等,Life Chem Rep 1996;13:187-241)。其次,这类材料固化速度太快,在微创治疗中容易产生“滤压”现象,不易注射。
近30年来,大量研究结果显示,一些含钙-硅的生物活性材料,如45S5生物活性玻璃和A-W玻璃陶瓷,在模拟体液和人体内均能诱导类骨碳酸羟基磷灰石(CHA)沉积,并且体内试验也已经证明这类生物活性材料具有优良的与骨组织键合的能力(Hench等,J Biomed Mater Res Symp1971;36:117-141;Kokubo等,Biomaterials 1991;12:155-163)。不仅如此,人们还发现硅在幼鼠的新骨钙化区域发生富集,并且协同钙促进骨组织的早期钙化(Carlisle EM,Science 1970;167:279-280);相反,如果缺乏适量硅元素,老鼠颅骨将发生畸变(Schwarz等,Nature 1972;239:333-334)。最近几年来,不少学者报道,不少含钙-硅组分的生物活性材料释放的钙、硅离子能与成骨细胞作用,激活细胞基因表达,促进细胞增殖和分化(Xynos等,Biomed Biophys Res Commun 2000;276:461-465;Xynos等,J BiomedMater Res 2001;55:151-157;Phan等,J Biomed Mater Res2003;67A:1001-1008;Gough等,Biomaterials 2004;25:2039-2046)。由此可见,诱导类骨CHA生成和促进人体骨细胞增殖、分化是某些含钙-硅组分生物活性材料的共同特征,这为开发新的具有生物活性自固化材料提供了科学依据。
此外,牙髓坏死及根尖周病是常见的牙科疾病,这种疾病的治疗必须先清除根管内坏死物质,再填充根管。传统上采用Ca(OH)2作封闭填充剂,容易对髓腔软组织和血管产生不良影响;如果利用具有生物活性和药物缓释功能的自固化材料,通过负载药物消炎灭菌和材料自身诱导产生的磷灰石与牙髓形成牢固键合,将可以促进病变愈合、缩短疗程并防止复发。
β-硅酸二钙(β-Ca2SiO4)是波特兰水泥中的主要成分之一,加入适量的调和液制备的糊状物具有任意塑形、自行固化等特点。当β-硅酸二钙粉体与水接触,微粒表层溶解并伴随离子迁移,具有纳米孔结构的钙硅酸盐水合物凝胶沉积在粉体微粒表面,同时氢氧化钙晶粒在水合物凝胶毛细孔区成核并长大;随着反应的进行,钙硅酸盐水合物凝胶聚合硬化,形成具有一定微孔和强度的块体材料(Barnes著,Structure and performance of cements.London:Applied Science Publishers.1983p.237-250)。与生物活性玻璃和陶瓷类似,β-硅酸二钙也具有优良的生物活性。β-硅酸二钙粉体与模拟体液接触,材料表面首先溶解,Ca2+和SiO4 4-进入溶液;溶液中SiO4 4-稳定性下降并发生聚合反应,形成的二聚体离子(Si2O7 6-)富集在材料表面,在材料表面形成富硅的Si-O网络凝胶层;随着上述反应的进行和Ca2+持续溶解,材料表面附近溶液中的Ca2+、OH-浓度提高,随后通过静电吸引Ca2+、PO4 3-、HPO4 2-与富硅活性表面作用并吸附在表面,沉积形成钙磷酸盐,它们再与溶液中的HPO4 2-、CO3 2-、OH-相互作用,钙磷酸盐转化形成碳酸羟基磷灰石晶核,这种晶核不断长大,形成纳米级的类骨磷灰石层(Gou等,J Euro Ceram Soc,2004;24:93-99)。β-硅酸二钙粉体表面诱导沉积的碳酸羟基磷灰石具有人体骨中纳米级针状磷灰石晶体相同的结构,从而保证了与人体骨组织中的胶原键合和外延生长。此外,最新的研究显示,β-硅酸二钙不仅具有优良的生物活性,还具有适度的硅离子释放和降解性能(Gou等,J Euro Ceram Soc,2004;24:3491-3497),是一种新型的具有良好应用前景的人体骨/牙缺损填充修复生物活性材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原位自固化生物活性材料、制备及应用。简言之,本发明是利用β-硅酸二钙具有诱导类骨磷灰石沉积和自固化特性,制备出一种新型的钙-硅基生物活性人体骨和牙缺损填充修复材料;通过改变调和液与β-硅酸二钙粉体的比例,可以制备出适合于骨科、口腔科以及微创治疗中应用的自固化材料。
基于上述发明目的,本发明提供了一种以β-硅酸二钙为活性诱导物质,以磷酸盐电解质溶液为调和液制备的原位固化生物活性材料,并且本发明还提供了原位固化生物活性β-硅酸二钙材料的制备技术以及在骨/牙缺损填充、药物缓释、微创治疗和体外组织培养多孔载体的用途。
本发明的β-硅酸二钙自固化材料既有优良的生物活性和生物相容性,又能根据需要方便地制备成面团状或者可注射的水泥材料,满足临床进行骨、牙缺损修复手术的多种治疗需要。
本发明的技术方案如下所述:
本发明所说的人体骨缺损修复材料主要由β-硅酸二钙和掺入的磷酸盐调和液调浆制备成的糊状物,优选的液固质量比为:
磷酸盐调和液:β-硅酸二钙=(0.7~1.4)∶1,优先配比为(1.0~1.4)∶1
本发明所用的β-硅酸二钙粉体颗粒粒径为小于50μm的小颗粒材料,更优选地为粒径为0.2~15μm的微颗粒材料。本发明所用的微颗粒粒径有利于糊状物的水化反应和凝结速度。
本发明所说的磷酸盐调和液是由市售分析纯磷酸氢二钠配制得到,溶液中磷酸氢二钠浓度为0.02%~2.0wt%。以上述β-硅酸二钙粉体和本发明推荐的液体,按磷酸盐调和液/β-硅酸二钙比为(0.7~1.4)∶1的不同液/固质量比例(l/s)混合后,在烧杯内调和0.5~1分钟,得到可作为修复人体骨缺损填充修复的相应骨水泥糊状物样品。将各样品装入15mL容量的带有喷嘴内径(D)为2.0mm针头的注射器,对其注射性进行试验;按ISO9597-1989E推荐标准,采用Vicat针对上述骨水泥糊状物的初凝时间(I)和终凝时间(F)进行测试。对不同骨水泥粉体和调和液以不同比例混合得到的糊状物样品的注射性和凝结时间试验结果,如表1所示。
本发明所述的原位自固化生物活性材料是以硅的无机元素为生物活性诱导物质,以磷酸盐电解质调和液调和,具有任意塑性和原位固化特征,并具有微孔管道的三维结构。
本发明所述的原位自固化生物活性材料的具体制备方法是:
(1)β-硅酸二钙的制备
(a)硝酸钙和硅溶胶按2∶1摩尔比称取;
(b)用去离子水溶解硝酸钙,用0.5~1.5mol/L的硝酸溶液调节硅溶胶的pH值至1.0~1.8;
(c)加入30wt%的乙二醇和柠檬酸混合形成树脂,乙二醇和柠檬酸的质量比为4∶6;
(d)在60~80℃下加热、搅拌、蒸发水分得到溶胶,且在50~70℃下陈化12~36小时得到凝胶,然后在120℃干燥;
(e)最后在800℃温度下煅烧2小时;
(2)磷酸盐调和液配制
将分析纯磷酸氢二钠溶解于去离子水中,制得浓度为0.02~2.00%的调和液;
(3)将步骤(1)制得的β-硅酸二钙和步骤(2)制得的调和液按0.7~1.4的质量比例,在烧杯内调和0.5~1.0分钟制成人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料。
表1 β-硅酸二钙糊状物l/s比与可注射性和凝结时间的关系
l/s(g.g-1) | 可注射性 | 凝结时间,min | |
D=2.0mm | I | F | |
0.71.01.21.4 | 不可可好好 | 1260110180 | 42220280370 |
表1的结果表明,以本发明上述β-硅酸二钙糊状物的可注射性和凝固时间分别随l/s变化而改变。采用2.0mm直径喷嘴,液固比为1.0~1.4:时,可以注射。类似地,提高l/s能够增强糊状物的流动性,初凝时间为60~110分钟。本发明按l/s为1.0~1.2制备的糊状物材料可以注射并兼顾力学强度,适于微创手术;按l/p为0.7制备的面团状材料具有快速凝固的特点,能解决大体积骨缺损填充修复的问题。
对β-硅酸二钙固化材料采用体外模拟体液(SBF)浸泡试验(Kokubo等,J Biomed Mater Res 1990;24:721-734)进行生物活性测试,并对浸泡后样品表面进行X射线衍射(XRD)表征。如图2所示,本发明提供的β-硅酸二钙固化材料表面能诱导类骨磷灰石生成,表明本发明的β-硅酸二钙固化材料具有优良的生物活性。XRD图谱还显示材料表面含有碳酸钙,这是β-硅酸二钙自固化材料水化产物之一——氢氧化钙在模拟生理环境中与碳酸根反应转化成为碳酸钙,碳酸钙有利于骨细胞活性和矿化。
β-硅酸二钙固化材料细胞毒性和细胞贴壁实验是取养护2天后的水泥样品粉碎、灭菌,按IS010993-5标准进行材料浸提和L929成纤维细胞培养实验规定,分别培养1~7天后取出,采用溴化钾基噻唑基四唑(MTT)溶液测定细胞活性。如图3所示,成纤维细胞的增殖均明显高于对照组,表明β-硅酸二钙固化物浸提液中的钙、硅离子能提高成纤维细胞的相对生长率,显著促进了细胞有丝分裂,说明这种材料释出的钙、硅离子能促进细胞增殖。取初生小牛大腿骨骨髓间充质干细胞(MSCs)第2-3代细胞进行细胞贴壁实验。用扫描电镜观察MSCs在材料表面上的贴附情况,如图4所示。MSCs在4小时内与材料表面贴附,24小时内细胞的质膜外突起发生伸展牢固黏附在材料表面,显示MSCs能够在本发明的β-硅酸二钙固化材料表面贴壁铺展,材料具有优良的细胞相容性。
据此,本发明的可注射原位固化材料是一种新型的人体骨缺损修复材料,该材料具有优良的生物学性能,在人体模拟体液中能沉积类骨碳酸羟基磷灰石并且逐步降解,析出的钙、硅离子对细胞增殖具有良好的促进作用。除此之外,本发明还包括利用β-硅酸二钙的自固化特性在任意形状的模具内固化成型,并通过加入不同形状和颗粒大小的造孔剂,制备各种形状的孔径在0.1~500μm的多孔块体材料,用于骨组织缺损填充或作为组织工程细胞支架。可以采用的造孔剂包括食盐颗粒、石蜡微球等在适当溶剂中被溶出的物质,造孔剂颗粒的大小在10~500μm之间。
本发明的另一个特点是β-硅酸二钙固材料对负载药物具有缓释特征。向本发明推荐的调和液中加入针剂硫酸庆大霉素,对制备的β-硅酸二钙固化材料进行体外药物释放实验。结果表明该材料能够实现缓慢释放附载药物,不存在爆发式释放和药物浓度快速下降等现象。
按照上述内容,在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下,根据本领域的普遍知识和技术手段,向β-硅酸二钙粉体颗粒原料和调和液中添加其他生物相容性和治疗性药物组分,都属于本发明内容包括的多种形式的修改、替换和变更,均属于本发明的范围。
附图说明
图1β-硅酸二钙粉体(a)及其骨水泥材料养护2天(b)和7天(c)后的XRD图谱。
图2养护7天后β-硅酸二钙固化材料在SBF中浸泡7天时XRD图谱;(a)l/s=1.0;(b)l/s=1.4。
图3β-硅酸二钙固化材料浸提液成纤维细胞培养后与对照组的相对生长率比较(*=p<0.005)。
图4MSCs在养护7天龄期β-硅酸二钙固化材料表面培养4小时(a)和24小时(b)后的SEM照片。
图5硫酸庆大霉素从β-硅酸二钙固化材料中的释放曲线;(a)浓度变化曲线;(b)累积释放率曲线。
图6石蜡球为模板制备的β-硅酸二钙自固化多孔材料的孔结构示意图,标线长度代表500μm。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容,但这些实例并不限制本发明的范围,凡基于本发明上述内容所实现的技术和制备的材料均属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)β-硅酸二钙原位固化材料粉体制备:
以分析纯硝酸钙、硅溶胶为原料,按化学计量比2∶1(摩尔比)称取适量硝酸钙和硅溶胶,用去离子水将硝酸钙溶解,用1.0mol.mL-1的硝酸溶液调节硅溶胶pH值到1.8以下;按预计合成硅酸二钙质量的30%称量乙二醇和柠檬酸(质量比为4∶6),混合形成树脂。将上述硝酸钙溶解、硅溶胶和树脂溶液混合,在60℃下加热、搅拌,蒸发水分并得到溶胶。将该溶胶在60℃下陈化24小时得到凝胶,然后在120℃下干燥,然后在800℃下煅烧2小时得到粉体。用XRD鉴定合成粉体为β-硅酸二钙,用SEM观察粉体粒度在0.2~15μm之间,采用甘油-乙醇法测定粉体中游离CaO含量在0.2%以下。
(2)磷酸盐调和液配制:
称取0.5g分析纯磷酸氢二钠溶解于100mL去离子水中得到0.5%的磷酸氢二钠溶液,消毒,密闭在消毒瓶中,备用。
(3)β-硅酸二钙固化材料制备:
将上述配制的磷酸盐调和液和β-硅酸二钙固化材料粉料按l/s为(1~1.4)∶1的比例在烧杯中充分调和0.5~1分钟,即得到供修复人体组织缺损的可注射β-硅酸二钙糊状物。
实施例2
磷酸盐调和液中的磷酸氢二钠的质量百分比为0.02%,使用的β-硅酸二钙粒径为0.2~15μm,按l/s为0.7的比例在烧杯中充分调和0.5~1分钟,即得到面团状β-硅酸二钙糊状物材料,适用于大体积骨缺损填充修复。
实施例3
将实施例1中在配制调和液时,向溶液中加入针剂硫酸庆大霉素,溶液中庆大霉素浓度为5.0mg.mL-1,其余的制备方法和过程参照实施例1;将本例所得到的可注射β-硅酸二钙固化材料(10×4mm)进行体外药物释放,释放环境为6mL磷酸盐缓冲溶液(PBS;pH7.4)。定期吸取2mL释放溶液介质并补充等量新鲜PBS,采用紫外-可见光光谱法测定吸取液中庆大霉素的浓度,并对该体系庆大霉素浓度变化作图,如图5所示。
实施例4
按实施例1方法,在配制的100mL调和液中添加5g β-硅酸二钙粉体,并将此悬浮液缓慢滴加入直径为100~450μm的石蜡球阵列微孔。在37℃饱和湿度环境养护72小时,在60℃去离子水中浸泡4小时融化石蜡球,再用正己烷脱洗残余石蜡,得到孔道贯通、抗压强度优良的β-硅酸二钙自固化多孔材料,适用于骨组织工程体外组织构建的细胞培养载体。本实例制备的多孔支架结构示意图如图6所示形成的多孔支架孔径为100~500μm,连通孔道孔径为50~120μm。
Claims (7)
1.一种人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料,其特征在于以具有生物活性的β-硅酸二钙为固体诱导成分,配以磷酸盐电解质溶液为调和液;磷酸盐调和液和β-硅酸二钙的质量比为0.7~1.4∶1;具有任意塑形和原位固化及微孔管道的三维结构;所述的磷酸盐电解质溶液为磷酸氢二钠去离子水溶液,其磷酸氢二钠的重量百分含量为0.02~2.00%;所述的β-硅酸二钙颗粒粒径为0.2~15μm。
2.按权利要求1所述的人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料,其特征在于所述磷酸氢二钠为分析纯。
3.按权利要求1所述的人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料,其特征在于所述的磷酸盐调和液和β-硅酸二钙的质量比为1.0~1.4∶1。
4.一种制备人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料的方法,其特征在于制备过程包括:
(1)β-硅酸二钙的制备
(a)硝酸钙和硅溶胶按2∶1摩尔比称取;
(b)用去离子水溶解硝酸钙,用0.5~1.5mol/L的硝酸溶液调节硅溶胶的pH值至1.0~1.8;
(c)加入质量百分数为30%的乙二醇和柠檬酸混合形成树脂,乙二醇和柠檬酸的质量比为4∶6;
(d)在60~80℃下加热、搅拌、蒸发水分得到溶胶,且在50~70℃下陈化12~36小时得到凝胶,然后在120℃干燥;
(e)最后在800℃温度下煅烧2小时;所制得的β-硅酸二钙的颗粒粒径为0.2~15μm;
(2)磷酸盐调和液配制
将分析纯磷酸氢二钠溶解于去离子水中,制得浓度为0.02~2.00%的调和液;
(3)将步骤(1)制得的β-硅酸二钙和步骤(2)制得的调和液按1∶0.7~1.4的质量比,在烧杯内调和0.5~1.0分钟制成人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料。
5.按权利要求1~3任意一项所述的人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料,其特征在于所述的磷酸盐调和液和β-硅酸二钙的质量比为1.0~1.4∶1时,制备的糊状物适用于微创手术;两者质量比为0.7时,制备的面团状材料,适用于大体积骨缺损填充修复。
6.按权利要求1、2或3所述的人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料,其特征在于在所述的调和液中加入针剂硫酸庆大霉素,实现缓慢释放附载药物。
7.按权利要求1~3任意一项所述的人体骨缺损填充用原位自固化生物活性材料,其特征在于所述的自固化生物活性材料在任意模具自固化成型过程,加入食盐、石蜡微球造孔剂制备成各种形状的孔隙在0.1~500μm的多孔块体材料,用于骨组织缺损填充或作为组织工程支架。
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