CN1826145A - 改进的磷酸钙骨水泥 - Google Patents

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Abstract

第一方面，本发明公开了一种自凝固磷酸钙水泥，包括：(i)一种粉末状组分，该粉末状组分的平均粒径d50小于15μm，以及(ii)一种磷酸钙基粉末，所述粉末的平均粒径d50大于所述粉末状组分的平均粒径，所述粉末状组分和所述磷酸钙基粉末悬浮在含溶解的ζ电位提高添加剂的水中，该ζ电位提高剂的量足以使悬浮颗粒的ζ电位提高到至少－30mV，其中选择与不含ζ电位提高添加剂的相同磷酸钙水泥的凝固pH相容的ζ电位提高添加剂。第二方面，本发明公开了一种耐储存的酸性凝固水泥粉末，包括：(i)一种磷酸钙基粉末，以及(ii)一种粉末状化合物，该化合物在加水后形成水泥糊，抑制水泥凝固反应或者将得到的悬浮颗粒的ζ电位提高到至少－30mV。

Description

改进的磷酸钙骨水泥
一方面，本发明涉及一种可注射的、凝固时机械强度高的改进的自凝固磷酸钙水泥。第二方面，本发明涉及一种耐储存的酸性凝固水泥粉。
由于其易于使用、临床性能以及舒适性，自凝固磷酸钙水泥(CPC)在临床上的主要应用通常是用在用于修补骨缺陷的颅面和上颌面手术中。由于这些材料与它们所取代的骨相比既弱又脆，因此选择这些缺陷点的位置使得可以植入很少的填充剂。文献所报导的CPC耐压强度在20-83Mpa的范围内，其数值取决于该材料的组成和预处理，而皮层骨的强度可高达约170Mpa。拓宽CPC可以使用的领域，例如上脊椎手术(脊椎骨移植)领域，可能需要更高强度的材料。另外，通过作为最小侵入可注射材料使用的具有高强度以及足够低的粘度的水泥糊，可以进一步将其应用扩展到包括开放手术不能自由到达的指示。
通常，当由磷酸钙颗粒和作为液相的含有溶解的磷酸根/磷酸氢根离子的水组成的未经改性的CPC通过窄孔针或套管输送时，发生压滤现象，导致液相和固相分离。通过降低粉末与液体的比例(P/L比)可以得到可注射的水泥，但是由于固化水泥基质的高孔隙率，这对机械性能有不利的影响。在提高流变性质的尝试中，几位作者已经研究了几种液相添加剂，如乳酸、丙三醇、壳聚糖、柠檬酸或可溶聚合物，对磷酸钙水泥注射能力的影响(Leroux L等：不同佐剂(乳酸、丙三醇和壳聚糖)对磷酸盐水泥注射能力的影响，Bone 1999；25(2)：31-34；以及Ginebra MP等：通过添加聚合剂来改进磷酸钙水泥的机械和流变性能，J Biomed Mater Res 2001；57(1)：113-118)。
几位作者已经研究了柠檬酸对磷酸钙水泥性质的影响以及形成羟磷灰石的反应动力学(Sarda S等：柠檬酸作为减水剂对磷酸钙骨水泥影响的动力学效应，J Biomed Mater Res 61：652-659，2002)。如纯α-TCP相以及TTCP/DCPD水泥体系所示，柠檬酸抑制羟磷灰石的生成。可能由于柠檬酸根离子既吸附在反应物也吸附在产物相上，以及水泥糊在硬化过程中pH值低，阻止了向HA的凝固反应。与乙酸根离子相反，在柠檬酸根离子存在下，HA从液体中沉淀出来所必需的过饱和度从10.93提高到11.73(Van der Houwen，JAM等：磷酸钙沉淀化学在磷回收中的用途：有机配体的影响，Environmental Technology，2001；22：1325-1335)。某些情况显示在较低酸浓度时柠檬酸提高水泥糊的注射能力，但未报导减少这些配方中含水量的结果是强度大幅度提高。
第一方面，本发明的目的是提供一种改进的自凝固磷酸钙水泥，其优选在凝固时具有改进的机械性能，并且优选其粘度足够低以致可以注射。
根据本发明的第一方面，提供一种自凝固磷酸钙水泥，包括：
(i)一种粉末状组分，该粉末状组分的平均粒径d50小于15μm，以及
(ii)一种磷酸钙基粉末，所述粉末的平均粒径d50大于该粉末状组分的平均粒径，
所述粉末状组分和所述磷酸钙基粉末悬浮在含有溶解的ξ电位提高添加剂的水中，该ξ电位提高添加剂的量足以使悬浮颗粒的ξ电位提高到至少-30mV，其中选择与不含ξ电位提高添加剂的相同磷酸钙水泥的凝固pH相容的ξ电位提高添加剂。
优选地，磷酸钙基粉末的平均粒径d50比粉末状组分的平均粒径d50大约1.5至约10倍。
优选地，ξ电位提高添加剂是低羧酸化合物(oligocarboxylicacid)。
应当理解的是，某些磷酸钙基水泥在接近中性的pH下凝固，在这种情况下，低羧酸化合物是该羧酸合适的盐。合适的盐包括第I族或第II族金属盐(如钠、钾或钙)，铵盐以及混合盐。为了避免疑虑，所述盐不限于中性盐，还可以包括部分盐。其它磷酸钙基水泥在酸性pH下凝固，在这种情况下，低羧酸化合物是低羧酸本身。
优选地，所述低羧酸化合物有两个或三个羧基。优选地，所述低羧酸化合物有一个或多个羧基。
优选的低羧酸化合物是柠檬酸、酒石酸和苹果酸，以及它们的盐，对于中性凝固水泥来说，特别优选的是柠檬酸三钠以及酒石酸二钠。
优选地，ξ电位提高添加剂的量足以使磷酸钙颗粒的ξ电位提高到至少-40mV，优选至少-50mV。
优选地，ξ电位提高添加剂的量为0.01至2Mol每升水，更优选0.1至1Mol每升，最优选0.2至1M每升。
优选地，粉末状组分的d50不大于10μm，更优选不大于5μm，可能低至1μm或更低。优选地，粉末状组分是碳酸盐、硅酸盐、硝酸盐、氧化物或硫酸盐和/或钙盐、锆盐、铝盐、钛盐或硅盐，或其混合物。更优选地，粉末状组分是磷酸钙基的，例如，可以是磷酸钙(水合的或无水的)、无水磷酸二钙、二水磷酸二钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、羟磷灰石、磷酸八钙或其取代(如钾、硅、钠、碳酸盐、硫酸盐等)形式。此外，粉末状组分可以是任何其它生物相容的陶瓷材料，如碳酸钙、硫酸钙、氧化锆或氧化钛或其混合物。
优选地，磷酸钙基材料的d50至少为3μm。优选地，磷酸钙基材料(可以是任何方便的形态，如晶体、纳米晶体、无定形或者经机械活化的形态)是磷酸四钙、α-或β-磷酸三钙、羟磷灰石、一水磷酸一钙、无水磷酸一钙或其混合物。
优选地，所述磷酸钙基材料是经机械活化的。更优选地，所述磷酸钙基材料是经机械活化的α-或β-磷酸三钙。
优选地，磷酸钙基粉末与粉末状组分的体积比在50∶40至95∶5的范围内。更优选地，基于磷酸钙基粉末的体积，存在的粉末状组分不多于40％，进一步优选不多于30％。以磷酸钙基粉末的体积计，特别优选的粉末状组分的范围是10-25％。
发明人发现，双峰式颗粒分布与存在的ξ电位提高化合物的组合对得到的磷酸钙水泥的粘度有很大的影响。同样地，在保持水泥注射能力的同时可以达到很高的粉末液体比。
此外，可以将本发明的水泥预压之后重塑或成型，以得到可以在不存在外加压力时临床应用的高强度水泥，或者高强度的近似网状的植入物。
可以理解的是，本发明还包括具有上述双峰式颗粒分布的水泥粉末。
根据本发明的第二个方面，提供一种耐储存的酸性凝固水泥粉末，包括：
(i)一种磷酸钙基粉末，以及
(ii)一种粉末状化合物，它在加水后形成水泥糊，阻止水泥凝固反应或者将最终得到的悬浮颗粒的ξ电位提高到至少-30mV。
如果在形成水泥时，水泥在该粉末已经储存一段预定的时间之后凝固，应当认为此处使用的水泥粉末是“耐储存”的。优选地，本发明的水泥可以储存至少7天，更优选21天，最优选6个月或更长时间。
其中存在的粉末状化合物可以高达水泥粉末的50mol％，优选高达20mol％，更优选在约5-15mol％之间，最优选约10wt％。
优选地，所述磷酸钙基粉末包括β-TCP或α-TCP。
优选地，粉末状组分选自低羧酸化合物和焦磷酸盐(如焦磷酸钙)。优选地，低羧酸化合物有两个或三个羧基。更优选地，低羧酸化合物选自柠檬酸、酒石酸和苹果酸。
低羧酸化合物可以是羧酸的盐(如第I族或第II族金属盐、铵盐或者混合盐)，但是优选是自由酸。
可以理解的是，第二方面的水泥粉末可以是具有第一方面的双峰式颗粒分布的粉末混合物，并且可以使用第一方面的ξ电位提高添加剂的水溶液来形成水泥。
本发明还可以参考附图仅以实施例的方式做进一步的描述，其中：
图1和2是施加力对位移的曲线图，表示各种水泥组合物的注射能力，
图3是用0.5M柠檬酸三钠/2.5％Na2HPO4溶液形成的未压制的α-TCP水泥在P∶L为3.5以及在P∶Lmax时耐压强度的曲线图，
图4是P∶L为3.5并在37℃下凝固7天之后的经预压制的α-TCP基水泥耐压强度的曲线图，以及
图5表示不同添加剂填料含量的经压制的水泥样品的孔隙率。
可认为CPC是一种高粘度陶瓷粉末悬浮液。本发明的基本原则是调节液相中水泥颗粒表面的表面电荷(ξ-电位)。作为液相中颗粒相互排斥的结果，高ξ电位将细颗粒的分散度提高至微米至亚微米的范围，并因此使颗粒间吸引力最小。对于所要求的具有双峰式粒径分布的水泥，颗粒的高表面电荷使液相中细颗粒解凝聚。这些解凝聚的细颗粒可以填充较粗颗粒密集块之间的空间，减少形成水泥糊所需的液体以及最终的孔隙率，并因此使硬化水泥基质的机械强度最大。可以通过向液相中加入多价离子来改变ξ-电位，这可以通过吸附在固/液界面上提高颗粒表面的电荷密度。对用于植入的CPC的添加剂的主要要求是无毒以及对机械性能没有不利的影响，如过度抑制水泥凝固反应。特别有用的用于提高CPC内ξ-电位的添加剂是柠檬酸的钠(和钙)盐。
A.TTCP/DCPA水泥
制备水泥：通过在1500℃下将DCPA(无水磷酸二钙)(Baker)和碳酸钙(Baker)的等摩尔混合物烧结18h，随后在空气中冷却，接着在玛瑙瓶中研磨至d50为15μm来制备TTCP(磷酸四钙)。通过在96％乙醇中球磨24h将DCPA研磨至d50为0.7μm。将TTCP和DCPA以近似等摩尔的比例(0.91)、重量比7∶3在球磨中混合1h。将0.97重量％的干磷酸钠促进剂与水泥在37℃混合来将根据Gilmore-needle实验的初始凝固时间调节至约5min。
制备样品：以粉末与液体质量比在2.7-5之间的比例来制作高径比为2∶1(6mm直径×12mm长度)的水泥圆柱体。将水泥糊双轴压缩高达200MPa的压力并持续5s。在凝固2h以后将样品从模具中移出，并在测试之前在37℃水中另外储存22h。
耐压实验：使用带有5kN负载槽的静态机械实验机Zwick1440(Zwick，Ulm，德国)以1mm/min的横梁速度测定强度(n＝6)。在带有100kN负载槽的Instron 1185上测试强度大于160MPa的样品。
注射能力
在玻璃板上将10g CPC粉末与水或者500mM的柠檬酸三钠溶液按3.3至5的L质量比率混合。用刮刀将水泥糊转移到一个10mL的注射器中。使用横梁速度20mm/min、最大力300N的机械实验机(Zwick 1440)将水泥糊从一个1.1mm×30mm的针头中挤出。该力是经过选择的，因为认为它是人工可以施加的最大力。将注射器中剩余的水泥称重，根据下式计算注射能力(I)：
对比实施例
液相是水、柠檬酸水溶液(500mM)或者乙酸钠水溶液。
实施例
液相是浓度为100mM至1M的柠檬酸三钠水溶液，或者浓度为500mM的酒石酸二钠水溶液。
1.含有柠檬酸三钠的溶液
预压制至2.7MPa的水泥样品的耐压强度在下面的表1中列出。在P/L比例为3.3处可以看出，柠檬酸三钠样品的值高于对比例的水和柠檬酸样品的值。这种结果在柠檬酸钠浓度较高时更加明显，在柠檬酸浓度为500mM时，强度要高出50-60％。该结果可以在力学上解释为由硬化水泥基质的孔隙率降低造成的。
表1
液体                     耐压强度[MPa]
  P/L＝3.3   P/L＝4   P/L＝5
  水100mM柠檬酸三钠200mM柠檬酸三钠500mM柠檬酸三钠750mM柠檬酸三钠1M   柠檬酸三钠500mM柠檬酸   62.5±5.077.3±8.487.4±11.7102.4±7.5101.2±13.398.9±14.067.1±9.3   51.6±11.378.9±9.790.0±6.6108.7±18.7---   30.1±10.777.1±7.293.4±9.6108.8±13.0--26.2±6.1
正如预期的那样，当P/L比提高时，水和柠檬酸水泥的强度降低，主要是由于这种干燥的糊难以混合，导致样品质量差。相反，柠檬酸三钠样品的强度相对不受P/L比的影响。
另外，将不同浓度的柠檬酸三钠溶液(0.1-1mol/l)作为液相使用使水泥糊肉眼可观察到的粘度降低，并因此使注射能力提高。
参照图1，将与0.5M柠檬酸三钠溶液混合(P/L＝3.3)的水泥的注射能力和以水或柠檬酸(0.5M)为液相的水泥的注射能力进行比较。在注射开始时施加力提高，在注射器移动几毫米之后达到一个稳定值，只是在气泡通过针头挤出时压力突然下降，曲线有部分中断。移动约25-30mm之后，由于注射器中已经没有水泥糊了，施加力突然提高至300N的极限。相反，含水和0.5M柠檬酸溶液的水泥糊的注射能力分别只有60％和13％(P/L＝3.3，最大力300N)。两种液体都得到连续提高的注射力。用于注射含柠檬酸钠溶液的水泥糊的施加力随横梁速度提高而提高；在P/L＝3.3时，20mm/min的平均速度(注射全部水泥糊大约90s)需要22-24N的力，而50mm/min的速度需要60N的力。较高P/L的混合物(高达4.5)仍可注射(＞90％)，但是需要较大的力，典型地90-120N的力。
观察到注射能力提高以及机械性能增强的结果是由于使用柠檬酸三钠作为液体时磷酸钙颗粒具有高度带电的颗粒表面(ξ-电位)。此前已经报导过DCPA和TTCP在纯水中的ξ电位是-15mV(TTCP)和-18mV(DCPA)。使用柠檬酸三钠溶液，由于柠檬酸离子的吸附，颗粒表面高度带电，ξ电位是约-50至-55mV。由于颗粒之间的静电相互排斥导致颗粒间吸附力降低以及水泥的双峰式粒径分布，ξ电位的提高使水泥糊的粘度很低。
与水、柠檬酸钠和柠檬酸溶液混合的HA水泥(P/L为3.3)在2.7、9.0、36、50和200MPa下压制。在37℃水中储存24小时之后，测定耐压强度、密度和相组成。表2表示按P∶L之比为3.3混合时，压制压力和液体组成对机械性能和水泥转化度的影响。
表2
  液体  压实力(MPa)   压缩强度(MPa)   wt％HA
  水   2.7   62.5±5.0   79.96
  水   9   83.4±11.4   74.84
  水   36   106.8±11.0   72.37
  水   50   113.2±16.0   77.93
  水   200   118±16.0   27.58
  100mM Na3C   2.7   77.3±8.4   77.19
  200mM Na3C   2.7   87.4±11.7   76.6
  500mM Na3C   2.7   102.40±7.5   78.67
  500mM Na3C   9   131.3±8.8   78.47
  500mM Na3C   36   154.4±14.4   78.45
  500mM Na3C   50   153.6±19.3   73.58
  500mM Na3C   200   184.0±19.3   38.62
  500mM CA(48小时)   2.7   22.3+/-6.467.1+/-9.3   61.49(66.67)
  500mM CA(48小时)   9   21.0+/-3.686.9+/-11.1   67.5977.50
  500mM CA(48小时)   50   29.4+/-4.3115.9+/-9.7   72.1380.72
CA＝柠檬酸，Na3C＝柠檬酸三钠
发现通过将由柠檬酸钠制得的水泥双轴压缩至200MPa，尽管反应程度受到限制，仍可产生很高强度的材料(184MPa)，而水和柠檬酸仅得到116-118MPa的水泥。在凝固24小时之后，用柠檬酸制得的水泥一开始很弱(20-30MPa)，再经过24小时之后，提高至与用水可达到的类似的水平。
研究含有水、500mM柠檬酸或柠檬酸钠并在手指压力(负载槽测定估计为～1.5MPa)下手工压制成圆柱状模型的水泥混合物(粉末：液体之比3.3g/ml)。使用柠檬酸钠比使用水有更显著的强度提高效应(分别为101.2±13.7和33.1±11.9MPa)。与水混合的水泥强度低并且可变是样品性质差的结果，这是由于对粘稠的糊难以处理和压制，然而，含柠檬酸钠的混合物是一种粘性液体。为了确定是否可以通过预压制来制造高强度近网状水泥植入物，用解剖刀从由500mM柠檬酸钠制得的压制至2.7MPa的未凝固水泥圆柱上切下矩形棱柱(高宽比2∶1)。24小时之后，发现其湿耐压强度为97.4±8.6MPa。为了确定是否能够产生一种可模塑体系，将同样配方的水泥压制至2MPa并从模子上移走。接着用刮刀将水泥糊变成圆柱形，并使其在移走并在水中储存24小时之前凝固。这些水泥的湿耐压强度为88.6±6.3MPa。这说明在含有柠檬酸钠的CPC运输系统中使用一个预压制阶段来产生可以在不存在外加压力下临床应用的高强度水泥糊是可能的。
通过使用200MPa的压制压力制造平均湿强度超过180MPa的水泥是可能的。这接近于皮层骨较高的强度范围，表明该水泥体系可用于某些承重的用途。
及时没有预压制，使用柠檬酸钠(500mM)比使用水的强度值要高(表3)。此外，粘度降低可以得到较高的可操作的P/L比。
表3
                                    P/L
  2.0   2.7   3.3   4.0   4.5   5.0
  0.5M柠檬酸钠 8.7±0.7 28.1±1.2 36.1±4.1 50.5±6.0 57.7±10.8 67.1±6.1
  水   4.8±1.2   -   17.6±2.87              不可操作
2.含有酒石酸二钠的溶液
通过使用酒石酸二钠溶液(500mM)来代替柠檬酸三钠溶液来制造TTCP/DCPA水泥进一步探察本发明的范围。使用类似强度的乙酸钠溶液来作为对比。
通过测定ξ电位来确定与电解质水溶液接触的TTCP、DCPA以及沉淀的HA颗粒的有效表面电荷。在ξ-Sizer 3000(Malvern设备)上，在二次蒸馏水和各种50mM电解质中进行分析。测定10次，计算出平均电位和标准偏差。
从如下的表4可以看出，开始时的磷酸钙以及使用酒石酸二钠得到的羟磷灰石的ξ电位明显比使用乙酸钠时的高。
表4：不同电解质(0.05mol/l)中水泥组分(TTCP，DCPA)的ξ电位
                ξ电位[mV]
  酒石酸二钠   乙酸钠
  DCPA   -41.7+/-2.1   -35.4+/-0.7
  TTCP   -40.9+/-2.2   -28.9+/-2.6
  HA沉淀   -40.5+/-1.4   -13.3+/-1.7
测定耐压强度(在37℃凝固24小时并在2.7MPa预压制之后)。从如下的表5可以看出，酒石酸二钠比乙酸钠得到的强度明显要大(大于二倍)。
表5：不同P/L比和不同液相组成时TTCP/DCPA水泥的机械强度
液体           耐压强度[MPa]
  P/L＝3.3   P/L＝4
  0.5mol/l乙酸钠   45.7+/-3.9   42.8+/-5.7
  0.5mol/l酒石酸二钠   96.4+/-10.2   86.9+/-8.4
B1.机械活化的α-磷酸三钙水泥(MaαT)
制备水泥
通过在干燥器中将三斜磷钙石(DCPA；Mallinckrodt Baker，Griesham，Germany)和碳酸钙(CC；Merck，Darmstadt，Germany)的混合物加热至1400℃并保持5h，接着冷却至室温来合成α-TCP。产品由纯相的高度结晶的α-TCP组成，这是经过X-射线衍射(XRD)证实的。用棰和研钵将烧结块碾碎并过355μm筛。在带有500ml玛瑙钵、4个玛瑙球(30mm)的行星式球磨机(PM400Retsch，Germany)中以200rpm的转速来研磨α-TCP，每个钵里装75g α-TCP，研磨4小时和1小时，得到d50分别为7.1μm或6.99μm的机械活化的粉末。在乙醇中将DCPA(Baker，Griesham，Germany)和CC(Merck，Darmstadt，Germany)研磨至24小时，接着在真空中60℃下干燥。商业TiO2(金红石，Merck)按收货时的状态使用。使用激光粒度分析仪(L300，Horiba，Kyoto，Japan)来确定粒径分布。将100mg粉末状颗粒悬浮在200ml异丙醇中，并施加超声15min使其分散。测定ξ电位来确定与电解质水溶液接触的粉末的有效表面电荷。在二次蒸馏水和各种50mM电解质中在ξ-Sizer 3000(Malvern Instruments)上进行分析。测定10次，计算出平均电位以及标准偏差。
加入其它水泥组分并在咖啡研磨机中混合约20至30秒。由粉末和2.5wt％Na2HPO4或者2.5wt％Na2HPO4/0.5M柠檬酸钠溶液的混合物生产水泥糊。首先，进行凝固实验来得到可操作水泥糊的最大的粉末与液体(P∶L)比。根据ASTM标准C266-99，使用带有一个113.98g以及2.117mm直径的针的Gilmore针实验在一个潮湿的37℃以及＞90％湿度的腔室中测定最初的水泥凝固时间。
通过将800mg粉末与所需的液体体积在一个放置在振动混合器上的腈橡胶混合容器中混合15s制得用于机械测试的样品。将水泥糊转移到不锈钢模具(直径6mm)中，模具两端用合适的不锈钢活塞封闭，并通过文献(Chow LC等：磷酸钙水泥的径向抗张强度和耐压强度：外加压力的影响。J Biomed Mater Res(Appl.Biometer.)2000；53：511-517)描述的悬臂装置在9MPa压力下预压缩5s，接着用0.7MPa的恒定负荷预压缩2h。如上所述测试宽高比2∶1的湿样品(每次n＝6)。
水泥的支柱密度，即用氦比重仪(Aecupyc 1330，Micromeritics，UK)测得的固体水泥产品的密度。清洗十次并测量十次来计算三个水泥样品的平均密度。这些数据和质量与尺寸测量一起可以计算水泥的相对孔隙率。如上所述(在9MPa下预压缩样品)制备样品并测定其耐压强度。
结果示于如下的表6，从中可以看出，结合DCPA或MaβT得到双峰式粒径分布以及柠檬酸三钠提高ξ电位的结果是得到具有高耐压强度的水泥。
表6MaαT的耐压强度
  组成   液体   P/L   CS[MPa]
  Ma αT1   2.5Na2HPO4   2.5   82.0+/-8.3
  Ma αT1，15％DCPA(0.7μm)   0.5M柠檬酸三钠2.5Na2HPO4   4.0   114.0+/-15.3
  Ma αT1，30％DCPA(0.7μm)   0.5M柠檬酸三钠2.5Na2HPO4   4.0   114.5+/-26.7
  MaαT2   2.5Na2HPO4   2.5   74.5+/-13.6
  MaαT2，30％MaβT3   0.5M柠檬酸三钠2.5Na2HPO4   3.6   93.3+/-16.1
1干磨4小时(d507.1μm)
2湿磨1小时(d506.99μm)
3MaβT＝机械活化的β-TCP，在乙醇中湿磨得到d50为3μm的粉末。
B2.机械活化的α-磷酸三钙水泥(MaαT)
制备水泥
对于B1如上所述制备水泥。
在D5005衍射仪(Siemens，Karlsruhe，Germany)上记录凝固水泥的X-射线衍射图样。从2θ＝20-40°之间按照步长0.02°以及标准的计数时间1s/步来收集数据。通过JCPDC参考图样来核实α-TCP(PDF Ref.09-0348)以及HA(PDF Ref.09-0432)的相组成。用带有TOPAS软件的总Rietveld精细分析仪(Bruker AXS，Karlsruhe，Germany)来计算该物质的晶体尺寸和定量的相组成。作为参考，将α-TCP和HA的系统内部数据库结构与Chebychev四阶背景模型和Cu Kα发射图形(TOPAS Tutorial定量分析仪，用户手册，BrukerAXS，Karlsruhe，2001)一起使用。
如前所述测定注射能力。
在如下的表7中列出了起始的α-TCP水泥基质和使用的填充剂的颗粒尺寸。α-TCP具有单峰式粒径分布，中值粒径约10μm。向α-TCP中加入几种中值粒径为0.5-1.1μm的细粉末添加剂(DCPA；TiO2，CC)作为填充剂得到双峰式粒径分布。
表7：粉末状组分的颗粒尺寸以及与水和50mM的柠檬酸三钠溶液接触的ξ电位
物质 φd50[μm]             ξ电位[mV]
  水   0.05M柠檬酸三钠
  α-TCP   9.8422   -19.4±2.2   -51.5±1.0
  CaCO3   0.7244   -17.3±1.6   -52.8±2.1
  DCPA   1.1608   -18.4±1.9   -50.1±1.0
  TiO2   0.5535   -23.1±2.9   -46.9±1.3
发现在纯水中颗粒的表面电荷(ξ电位)为-17至-23mV，通过在液态水泥相中使用柠檬酸三钠作为添加剂，该值变成-46至-52mV。
用来得到未填充的α-TCP水泥的可操作水泥糊的最大粉末与液体之比是3.5g/ml，这不取决于柠檬酸钠液相添加剂。在这种情况下，柠檬酸钠没有显著降低混合液体的量，然而，仅与磷酸钠溶液相比，该水泥糊变得更加易于剪切变薄。相反，以23.1wt％的填充剂浓度使用细颗粒的填充剂，同时由于柠檬酸吸附的高表面电荷使最大的P/L猛增至4g/ml(CC)，4.5g/ml(TiO2)和5g/ml(DCPA)。如图2所示，观察到的水泥粘度降低提高了水泥糊的注射能力。与水(7％)(A)或含柠檬酸钠(35％)的溶液(B)按P∶L为3.5混合的单组分未填充的α-TCP水泥仅仅勉强可注射，在针堵塞之后，注射力连续提高。只有通过加入填充组分(C；23％CC，D；23％TiO2，E；23％DCPA：B到E均为0.5M柠檬酸三钠/2.5％Na2HPO4)得到高ξ电位以及双峰式粒径分布的组合才能得到在该P∶L比以及约50-70N的低外加注射力下完全可注射的水泥。
使用DCPA作填充剂对填充剂含量以及粉末与液体之比对注射能力的影响进行更详细的研究。在如下的表8中给出注射能力的结果。对于在13-33wt％之间的填充剂含量，在P∶L恒定为3.5g/ml时，水泥是定量可注射的。
表8
              注射能力[％]
  DCPA(wt％)P/L(g/ml)   13％   23％   33％
  3.5   97.50％   96.50％   96.76％
  3.75   10.94％   96.04％   55.96％
  4.0   8.68％   12.40％   9.02％
未压制水泥在P∶L 3.5和最大P∶L时的湿耐压强度在图3中表示。发现对于纯的α-TCP来说以P∶L 3.5混合的水泥的强度为～50MPa，在P∶L恒定时，使用DCPA或TiO2未能显著影响强度，然而，对于这两种填充剂以较高的P∶L使用较少的液体使强度提高至62MPa(TiO2)和89MPa(DCPA)。如图4所示，对于DCPA以及TiO2作为填充剂来说，用9MPa预压制水泥糊使耐压强度大大提高，提高量取决于填充剂的含量。发现未填充的α-TCP在凝固7天后的耐压强度为70MPa，使用DCPA作为填充剂提高至超过140MPa，使用TiO2作为填充剂提高至超过110MPa。令人惊奇的是，以CC作填充剂的强度在所有P∶L都很低，其值为9-14MPa，即使预压制也仅使强度提高至23-40MPa。
C.酸性凝固水泥
制备水泥
通过将摩尔比为2∶1的无水磷酸二钙(DCPA，Baker)以及碳酸钙(CC，Merck)的混合物加热至1050℃并保持24h，接着冷却至室温来制备β-磷酸三钙。用棰和研钵将烧结块碾碎直至通过355μm筛。在球磨机中将该物质研磨至中值粒径d50为9.8μm。从Baker购买中值粒径d50为23.3μm的一水磷酸一钙，并以收货时的状态使用。两种物质以等摩尔比在咖啡研磨机中混合约20-30S。
本发明同样适用于酸性凝固水泥。为了证明这一点，将上述使用柠檬酸三钠作为液体组分的水泥与使用柠檬酸的相同水泥的注射能力加以对比。在以300N的力注射之后，通过剩余在带有一个孔径1mm的针的注射器中的水泥的质量确定注射的水泥的比例。结果在如下的表9中示出。通过使用浓度增加的柠檬酸改善注射能力。柠檬酸钠有相反的结果，在柠檬酸为1M时，水泥实际上已经不能注射。
表9酸性凝固水泥溶液的注射能力
  添加剂   P∶L   注射比例(wt％0.5M)
0.5M柠檬酸钠   3.3   51±11.0
  4.0   1.37±0.2
  4.5   NI
  5.0   NI
1M柠檬酸钠   3.3   1.6±0.9
  4   NI
  4.5   NI
  5   NI
0.5M柠檬酸   3.3   23.6±5.2
  4   2.1±1.1
  4.5   NI
  5   NI
1M柠檬酸   3.3   79.7±1.5
  4   76.3±12.5
  4.5   9.3±0.9
  5   NI
NI＝不能注射
储存稳定性
与羟磷灰石(HA)相比，由于透钙磷石在pH7.4时溶解度较高，由透钙磷石(DCPA)形成的磷酸钙水泥在生理条件下是可再吸收的骨替代材料。在水介质中浸渍之后，透钙磷石水泥中的DCPD组分可能是稳定的、分解或溶解以及再沉淀成羟磷灰石(HA)，这取决于所用的条件。当如反应式1-3所示，当酸性磷酸钙或磷酸用作水泥反应物时，当水泥糊的pH＜4.2时，在磷酸钙水泥中形成透钙磷石：
              (1)
    (2)
         (3)
由于透钙磷石水泥的凝固反应如此之快(比HA水泥高几倍)，必须使用较低的粉末与液体之比以及凝固延缓剂来使水泥糊在足够的时间段内是可操作的。文献中报导的透钙磷石形成的水泥的耐压强度在1-24MPa范围内，径向张力强度在0.7-4.5MPa范围内。通常，使用磷酸作为反应物形成的水泥(反应式1)的强度低于那些磷酸一钙和磷酸三钙与水的粉末状混合物得到的水泥(反应式2和3)的强度，可能是由于凝固反应不易控制。同时，需要使用浓酸溶液来使TCP反应物完全转变为透钙磷石，这会导致剧烈的凝固反应，并会由于水泥混合物的pH值很低而出现问题。
发明人发现，尽管储存在密闭容器中，在储存几天之后，由β-TCP和一水/无水磷酸一钙(MCPM/A)形成的起始粉末混合物失去其凝固能力，随后发现这与它们在老化过程中转化为干燥状态的三斜磷钙石有关。如果要将这些水泥用作医学产品，储存稳定性是一个至关重要的指标。通过将β-TCP和MCPM或MCPA混合制得水泥，密闭在实验室或干燥氩气中，在80℃、室温或者6℃下储存。测定的其它参数是水泥组分的混合方式(mixing regime)以及向粉末混合物中加入的抑制性焦磷酸盐和柠檬酸盐。通过X-射线衍射分析来监测该固态反应，测定粉末老化之后水泥的凝固和机械性质。因此，一个目标就是确定对于控制这种可降解水泥体系长期稳定性(保存期限)来说重要的因素。
材料和方法
通过在冷却至室温之前，在干燥器中将钙与磷总摩尔比(Ca∶P)为1.5的CaCO3(Merck，Darmstadt，Germany)和CaHPO4(Mallinckrodt Baker，Griesham，Germany)的混合物加热至1050℃并保持24h来合成β-TCP。用X-射线衍射证实产品是纯相的高度结晶的β-TCP。用棰和研钵将得到的块碾碎并过355μm筛。接着使用行星式球磨机(PM400Retsch，Germany)在500ml玛瑙钵中、用4个玛瑙球(30mm)以200rpm的转速将125g粉末研磨1小时。在烧结之前通过将起始粉末混合物的CaP比调节至1.25来使焦磷酸根离子结合到β-TCP结构中。为了研究混合方式的影响，还通过用研钵和棰使用较少的能量混合各组分并用手工使它们一起通过355μm筛来制备水泥。
将水泥混合物(各40g)转移到100ml聚乙烯容器中，并在通常的实验室空气(～60％rh)下密闭，或者在干燥器中在硅胶上蒸发1h之后用干燥氩气充入容器并密闭。将密闭容器在6℃、22℃和80℃下在干燥器中储存21天，制造之后马上(0天)以及在储存1天、3天、7天和21天之后测定水泥的性质。
以与上文所述类似的方式，即通过将水泥粉末与适量的200mM柠檬酸三钠溶液以粉末与液体之比为2.5g/ml的比例在玻璃板上混合20s来制备水泥糊。使用Gilmore针技术确定初始凝固时间。制备宽高比为2∶1的用于耐压实验的样品，并如前文所述进行测定。
干水泥粉末的X-射线衍射图样如上所述，并通过合适的JCPDS参考图样来确定其相组成。
储存气氛
发现储存在“环境”实验室条件下的密闭容器中的水泥7天之后不再凝固之后，第一步是弄清其原因。怀疑最易溶固体组分(MCPA/D)通过总体或表面反应变成了透钙磷石。然而，XRD显示在环境温度下，差不多2天之后，在水泥粉末中既未检测到MCPM也未检测到MCPA，已经形成了三斜钙磷石。由于“环境”实验室温度和湿度可能有相当大的变化，如表10所示，研究了储存温度和气氛的影响。
表10
  第二次干燥固体组分   气氛   温度[℃]   老化后起始凝固时间[min]
  0天   1天   7天   21天
  MCPM   空气   22 2.0   未凝固   未凝固   未凝固
  MCPM   空气   6   3.8   3.8   8.0
  MCPM   氩气   22   2.0   1.8   1.6
  MCPM   氩气   80   未凝固   未凝固   未凝固
  MCPA   空气   22 1.7   未凝固   未凝固   未凝固
  MCPA   空气   6   4.5   7.0   未凝固
反应物相
由于MCPM含有结晶水，试图通过使用无水的MCPA来代替MCPM以去除水。在空气中6℃下储存由MCPM制得的水泥混合物，由于凝固时间没有受到影响，最初看起来阻止了水泥分解。然而，21天之后，凝固时间由28min明显缩短至～8min。当含MCPM的水泥储存在氩气中21天之后，未观察到凝固时间缩短。然而，当温度提高至80℃时，仅仅1天之后就不凝固了。在空气中，用MCPA代替MCPM几乎不能提高稳定性，因为在6℃时，7天之后，凝固时间显著缩短，21天之后就不凝固了。
发现刚刚混合之后的水泥的耐压强度对于β-TCP/MCPM混合物来说是28MPa，对于β-TCP/MCPA混合物来说是20MPa。这些水泥在空气中室温下以及氩气气氛中80℃下老化后不可能测定其强度，因为它们不凝固了。相反，较低的储存温度6℃可以使β-TCP/MCPM水泥的强度在长达7天中保持近似稳定，然而，21天之后，观察到其强度剧烈下降至8.5MPa。第一天β-TCP/MCPA水泥保持稳定，接着在储存21天之后，丧失了其强度和凝固能力。在氩气中室温下可得到稳定的β-TCP/MCPA水泥混合物，储存21天之后，水泥强度没有明显的变化。
混合技术对水泥稳定性的影响
考虑到组成和外部因素，研究了β-TCP的粒径和各组分的混合技术对透钙磷石水泥混合物长期稳定性的影响。发现这是个至关重要的参数，因为用球磨的β-TCP制得的手工混合的水泥混合物在室温下、空气中可稳定长达21天，耐压强度为～28MPa(表11)，而机械混合的水泥在仅仅储存1天之后就不凝固了，这与仅使用手工研磨的β-TCP(d50＝16.6μm)和MCPM(d50＝69.8μm)或者球磨1h的材料(对于β-TCP来说d50＝7.3μm，对于MCPM来说d50＝24.4μm)无关。
表11
 水泥制备及混合技术   老化之后的耐压强度[MPa](初始凝固时间，min)
  混合之后   1天   7天   21天
混合前β-TCP在球磨机中研磨1h，用咖啡研磨机将水泥混合1min   27.9+/-0.6(2.0)   未凝固   未凝固   未凝固
将β-TCP碾碎并过筛至＜355μm，用咖啡研磨机将水泥混合1min   31.6+/-3.6(2.0)   未凝固   未凝固   未凝固
混合前β-TCP在球磨机中研磨1h，过几次筛后手工混合   28.5+/-0.4(2.0)   30.2+/-6.1(2.0)   27.3+/-8.0(2.2n)   28.0+/-5.6(3.0)
固体添加剂对水泥稳定性的影响
由于可以缩短凝固时间并伴随着转化为三斜磷钙石，研究两种已知的抑制剂离子以可溶形式加入固相对于机械混合的水泥的影响。柠檬酸钠已经加入液相，由于它不存在时反应太剧烈了，这是很必要的。再加入柠檬酸三钠(β-TCP组分的10mol％)对稳定性影响很小，然而加入柠檬酸既可以提高耐压强度，又可以使水泥在环境条件下稳定21天，然而，与开始时的49MPa相比，储存之后强度稍微降低至35MPa。焦磷酸钠改善稳定性，因为21天之后，水泥混合物仍可凝固，然而，与未改性的水泥以及甚至在高储存温度下的柠檬酸稳定的配方相比，其强度降低了(表12)。
表12
  添加剂   老化之后的耐压强度[MPa](初始凝固时间)
  混合之后   1天   7天   21天
  10mol％柠檬酸三钠   22.6+/-3.7(2.8min)   未凝固   未凝固   未凝固
  10mol％柠檬酸   48.9+/-8.7(4.3min)   47.6+/-9.5(5.0min)   38.6+/-7.8(4.5min)   35.0+/-2.4(4.5min)
  含β-TCP的焦磷酸钙   17.5+/-2.5(3.5min)   19.9+/-3.2(3.3m in)   10.9+/-2.1(6.5min)   11.9+/-2.7(9.0min)
与老化有关的参数是储存温度、空气湿度以及水泥组分的混合方式。降低储存温度可降低反应速率，然而，即使在6℃也不能阻止水泥粉末老化并生成三斜磷钙石。其它因素是水泥粉末的均匀混合以及高的比表面积。只有那些由经过球磨机/咖啡研磨机预研磨的β-TCP(d50β-TCP＝7.3μm；d50 MCPM＝24.4μm)彻底、均匀混合而成的水泥表现出显著的老化效应，通过对粗粉末(d50β-TCP＝16.6μm；d50MCPM＝69.8μm)或者分离的经预先研磨的粉末重复过筛这样的不很有效但是更加温和的混合方法能够阻止转化为三斜钙磷石。
发现添加抑制剂，例如焦磷酸钙、柠檬酸三钠或柠檬酸是可以让水泥稳定、抗老化的另一种方法，即使水泥粉末储存在通常(潮湿)的实验室条件下。已知这些化合物可以通过抑制水泥产品的晶体生长来阻止透钙磷石或HA形成的水泥的凝固反应。在β-TCP基质中使用焦磷酸离子可以得到非常稳定的水泥混合物，然而，其耐压强度(11-19MPa)比非常稳定的柠檬酸的(耐压强度＝35-49MPa)低很多。对该水泥进行长期的实验表明，即使在通常的实验室条件下储存六个月之后，仍旧保持稳定而不丧失其凝固能力。令人感兴趣的是，与自由酸相比，尽管两者在水中的溶解度相近，使用柠檬酸三钠对水泥稳定性没有影响。该事实也许可以解释为两种化合物pH值的差别。尽管柠檬酸使水泥糊的pH值很低，但其近中性的三钠盐是一种强缓冲剂，使pH值向碱性区域移动较多。最近，发明人发现，由柠檬酸制得的β-TCP/MCPM水泥混合物在凝固时pH值在1.5-2之间，而柠檬酸三钠可得到2.5-3的pH值，两者均用500mM溶液测定。由于水泥粉末内液体量很少(可能比水泥糊中低三个数量级)，液相将被这两种抑制剂所饱和，这样，这种pH的影响将会比使用(未饱和的)500mM溶液更加明显。

Claims (30)

1.一种自凝固磷酸钙水泥，包括：
(i)一种粉末状组分，所述粉末状组分的平均粒径d50小于15μm，以及
(ii)一种磷酸钙基粉末，所述粉末的平均粒径d50大于粉末状组分的平均粒径d50，
所述粉末状组分和所述磷酸钙基粉末悬浮在含有溶解的ξ电位提高添加剂的水中，该ξ电位提高添加剂的量足以使悬浮颗粒的ξ电位提高到至少-30mV，其中选择与不含ξ电位提高添加剂的相同磷酸钙水泥的凝固pH相容的ξ电位提高添加剂。
2.权利要求1所述的水泥，其中磷酸钙基粉末的d50比粉末状组分的d50大1.5至10倍。
3.权利要求1或2所述的水泥，其中ξ电位提高添加剂是低羧酸化合物。
4.权利要求3所述的水泥，其中所述低羧酸化合物有两个或三个羧基。
5.权利要求3或4所述的水泥，其中所述低羧酸化合物有一个或多个羟基。
6.权利要求3至5中任一项所述的水泥，其中低羧酸化合物选自柠檬酸、酒石酸和苹果酸。
7.权利要求3至5中任一项所述的水泥，其中磷酸钙基水泥在接近中性的pH下凝固，低羧酸化合物是该羧酸的选自第I族或第II族金属的盐、铵盐或者混合盐。
8.权利要求7所述的水泥，其中所述盐是柠檬酸三钠、苹果酸二钠或酒石酸二钠。
9.上述任一项权利要求所述的水泥，其中ξ电位提高添加剂的量足以使磷酸钙颗粒的ξ电位提高到至少-40mV，优选至少-50mV。
10.上述任一项权利要求所述的水泥，其中存在的ξ电位提高添加剂的量为0.01至2Mol每升水，更优选0.1至1Mol每升，最优选0.2至1M每升。
11.上述任一项权利要求所述的水泥，其中粉末状组分的d50不大于10μm，优选不大于5μm。
12.上述任一项权利要求所述的水泥，其中粉末状组分选自磷酸钙、无水磷酸二钙、二水磷酸二钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、羟磷灰石、磷酸八钙或其取代形式。
13.权利要求1至11中任一项所述的水泥，其中粉末状组分是碳酸盐、硅酸盐、硝酸盐、氧化物或硫酸盐和/或钙盐、锆盐、铝盐、钛盐或硅盐，或其混合物。
14.上述任一项权利要求所述的水泥，其中磷酸钙基材料的d50为至少3μm。
15.上述任一项权利要求所述的水泥，其中磷酸钙基材料是磷酸四钙、α-或β-磷酸三钙、羟磷灰石、一水磷酸一钙、无水磷酸一钙或其混合物。
16.上述任一项权利要求所述的水泥，其中磷酸钙基材料是经机械活化的。
17.上述任一项权利要求所述的水泥，其中磷酸钙基粉末与粉末状组分的体积比在50∶50至95∶5的范围内。
18.上述任一项权利要求所述的水泥，其中基于磷酸钙基粉末的体积，存在的粉末状组分不超过40％。
19.权利要求18所述的水泥，其中基于磷酸钙基粉末的体积，存在的粉末状组分不超过30％。
20.权利要求19所述的水泥，其中基于磷酸钙基粉末的体积，存在的粉末状组分为10-25％。
21.一种耐储存的酸性凝固水泥粉末，包括：
(i)一种磷酸钙基粉末，以及
(ii)一种粉末状化合物，该化合物在加水后形成水泥糊，抑制水泥凝固反应或者将得到的悬浮颗粒的ξ电位提高到至少-30mV。
22.权利要求21所述的水泥粉末，其中所述磷酸钙基粉末包括β-TCP或α-TCP。
23.权利要求22所述的水泥粉末，还包括无水磷酸一钙、一水磷酸一钙、无水磷酸二钙、二水磷酸二钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、羟磷灰石、磷酸八钙或其取代形式中的至少一种。
24.权利要求21至23中任一项所述的水泥粉末，其中粉末状组分选自低羧酸化合物和焦磷酸盐。
25.权利要求24所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物有两个或三个羧基。
26.权利要求24或25所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物选自柠檬酸、酒石酸和苹果酸。
27.权利要求24至26中任一项所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物是该羧酸的选自第I族或第II族金属的盐、铵盐或者混合盐。
28.权利要求21至27中任一项所述的水泥粉末，其中存在的粉末状化合物为磷酸钙基粉末的0.1-20mol％。
29.一种水泥粉末，包括：
(i)一种粉末状组分，该粉末状组分的平均粒径d50小于15μm，以及
(ii)一种磷酸钙基粉末，所述粉末的平均粒径d50大于所述粉末状组分的平均粒径d50。
30.权利要求29所述的水泥粉末，还包括一种粉末状化合物，该化合物在加水后形成水泥糊，抑制水泥凝固反应或者是一种ξ电位提高添加剂，所述水泥粉末具有延长的储存期限。
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