CN102247599A - 一种硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统及其制备方法，其中，硼酸盐生物玻璃的各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶x∶(54-x)∶2，其中x＝0～36；所述抗生素负载量为40～160mg/g；其制备方法为在磷酸盐缓冲液中，通过化学凝固的方法将抗生素载入硼酸盐生物玻璃中，该方法固化和干燥过程均在室温下进行，更加易于操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种局部抗生素缓释系统及其制备方法，尤其涉及一种具有成骨活性、可降解、用于骨感染部位抗菌治疗的生物玻璃载抗生素缓释系统及其制备方法。
背景技术
现在，由于交通事故增多和骨科内固定器械、全髋关节假体的应用增加及组织损伤导致的细菌的繁殖和入侵，严重的慢性骨关节及软组织感染的发病率急剧增加。因此，治疗骨骼肌肉系统感染成为重要课题。
骨骼肌肉系统感染的传统的治疗方法为：通过手术清除感染坏死的组织、消灭死腔、伤口反复灌洗、骨修复、合适的软组织覆盖及4～6周的全身系统性应用抗生素。但是清创时即使坏死组织被彻底清除，由于骨床仍残留有病菌及局部血供破坏导致通过全身系统应用抗生素难以在局部获得有效的抗生素浓度、清创后残留的死腔被有利于细菌繁殖的血肿填充，因此治疗后仍有很大一部分的病例会复发。通过肠道外应用抗生素，要在骨感染部位达到有效抗菌浓度，需要达到很高的血药浓度，这同时也增加了抗生素的全身毒副作用的风险，而且想通过全身应用抗生素来治疗血供不良的骨感染，效果有限。因此，有必要寻找其他替代途径来进行骨感染部位的抗菌治疗。
将抗生素载入生物相容性好的材料制成局部抗生素缓释系统是一个有效的治疗方法，它可以在血供不良的感染部位释放远远高于全身系统用药所能达到的抗生素浓度，同时避免全身系统应用抗生素带来的毒副作用，还可以辅助填充死腔。目前临床应用的抗生素载体主要为：有机高分子材料和硫酸钙，其中应用最为广泛的是载庆大霉素的聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)珠链。然而PMMA等高分子材料存在一些难以克服的重要缺点，如在体内不能完全降解、生物相容性较差、抗生素的释放率低(25％)且容易导致耐药细菌的产生、无成骨活性、需要二次手术取出给患者带来额外的伤害和费用及固化时会产生高温可影响抗生素的活性故只能使用耐高温的少数几个抗生素导致抗生素的选择严重受限等等。作为生物可降解载体，硫酸钙具有较好的生物相容性和在体内可完全降解的优点，外科级的硫酸钙是一种相对较纯的α半水合物结晶体，可通过水合作用生成固体植入物，因此任何水溶性的抗生素均可载入其中制成抗生素缓释系统，目前已有将氨基糖甙类抗生素和万古霉素载入硫酸钙的研究报道，获得较好的效果，并已获准用于临床治疗运动系统感染。但硫酸钙也存在一些重要缺点影响其在临床的广泛应用，如容易碎裂、强度太低(尤其在浸泡后)不能用于骨承重部位、无骨诱导活性、非多孔状结构无骨传导作用，体外释出实验显示抗生素释放时间较短(15天时即检测不到抗生素)及短暂的细胞毒性导致局部炎症反应等。
生物活性玻璃是指能与活体骨组织或软组织形成直接连结的特殊玻璃，可以很好的解决其他材料在强度、生物相容性、降解性、骨诱导活性、骨传导作用等多个方面的不足。中国专利101695586公开了一种高强度的生物玻璃骨修复材料。但目前主要的生物玻璃是指以Na2O-CaO-SiO2为基本构成研制的用于体内的各种玻璃材料，因其生物活性高，与骨和软组织都能良好结合，在骨科、口腔科、五官科等多个领域均有广阔的应用前景；申请号为200310108348.4的中国专利曾公开了一种用于钛合金基体的玻璃涂层。
最近研究发现的一种新型的生物活性玻璃，即将硅酸盐生物玻璃中的SiO2换成B2O3制成的硼酸盐生物玻璃，其表面Ca-P层形成的速度比硅酸盐生物玻璃更快，同样可以和活体的骨组织形成直接连接而具有更好的生物活性及良好的生物相容性，在体内可以完全降解，降解的速度可通过调节其组成成份的比例来控制，为多孔状结构(孔隙率可高达85％)，可作为组织工程支架，相同孔隙率下其强度远大于相应的硅酸盐生物玻璃，体外实验还发现它不但能很好地支持骨髓基质干细胞的生长而且能诱导骨髓基质干细胞向成骨细胞分化。另外研究发现，生物玻璃作为抗生素局部释放载体在具有抗菌活性同时不影响其生物活性。这种新型的硼酸盐生物玻璃可满足理想的抗生素缓释载体的各种要求。
中国专利200610013334.8公开的一种生物陶瓷中利用了CaO-P2O5-Na2O-MgO玻璃，但其仅限于用作增强材料；中国专利200810036627.7公开了一种以氧化硼为网络主体的骨科药物载体系统，但其在制备时养护条件苛刻，并且该系统降解速度过快，作为组织工程支架，其应用也会受到限制。而且，目前人们对生物玻璃作为组织工程材料的研究进行了大量努力，但在抗菌治疗的应用方面仍有许多空白，在骨感染部位的抗菌治疗方面仍需要更多选择。
发明内容
本发明提供了一种可降解的局部抗生素缓释系统及其制备方法，以硼酸盐生物玻璃作为载体负载抗生素，在作为组织工程材料的同时可以进行抗菌治疗；而且其制备条件相对温和，易于操作，为骨与局部软组织严重感染的治疗提供了一个新的有效的治疗选择手段。
本发明提供的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统，包括硼酸盐生物玻璃和抗生素，其中，所述的硼酸盐生物玻璃的各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶x∶(54-x)∶2，其中x＝0～36；所述抗生素负载于硼酸盐生物玻璃体中，所述抗生素含量为40～160mg/g。
其中，所述硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统颗粒直径为3～6mm。
其中，所述抗生素为替考拉宁、妥布霉素或万古霉素。
所述硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统的制备方法，其制备步骤如下：
在无菌条件下，首先将(NH4)2HPO4和NH4H2PO4溶于水中制备磷酸盐缓冲液。然后将抗生素、硼酸盐玻璃体粉末加入到磷酸盐缓冲液中，搅拌均匀成糊状；其中，每0.2ml缓冲液中，硼酸盐玻璃体粉末加入量为1g，抗生素与硼酸盐玻璃体粉末质量比为4∶21～96。最后将所得糊状物置入空穴内径为3～6mm的模具中固化、干燥。其中，所制备的磷酸盐缓冲液中，(NH4)2HPO4浓度为0.38mol/L，NH4H2PO4浓度为0.09mol/L，初始PH值为7.2～7.4；，所述糊状物固化和干燥均在室温下进行。
其中，所述的硼酸盐玻璃体粉末颗粒直径为1～10μm。
其中，所述固化过程中，固化时间为20分钟。
其中，所述干燥过程中，干燥时间为24小时。
其中，所述制备方法中，抗生素、硼酸盐玻璃体粉末加料顺序为：先将抗生素溶解到缓冲液中混合均匀，然后再加入硼酸盐玻璃体粉末。
其中，所述抗生素为替考拉宁、妥布霉素或万古霉素。
本发明提供的新型的硼酸盐生物玻璃材料作为抗生素局部缓释载体及其制备方法，通过化学凝固的方法将抗生素载入其中构建出一种全新的抗生素缓释系统。较小玻璃体粉末粒径可以有效增加抗生素负载量，较窄的粒径分布可以保证抗生素释放时间的稳定；制备时，先将抗生素与缓冲液混合，可以更好的使抗生素与生物玻璃体混合均匀作；另外选择不同空穴内径的模具，可以进一步调节所制备的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统的降解和药物释放时间；尤其该方法固化和干燥过程均在室温下进行，更加易于操作。
用所述硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统制备的局部抗生素缓释系统，可用做骨外科抗感染医用内植入物，进行骨感染部位的抗菌治疗，为骨与局部软组织严重感染的治疗提供了一个新的有效的治疗手段。
附图说明
图1为负载抗生素替考拉宁在生理模拟液中的药物释放曲线。
具体实施方式
本发明提供的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统(简称载药系统)，包括硼酸盐生物玻璃体和抗生素，所述抗生素负载于硼酸盐生物玻璃体中，所述的硼酸盐生物玻璃体成份为Na2O、K2O、MgO、CaO、SiO2、B2O3和P2O5，各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶x∶(54-x)∶2，其中x＝0～36，其优选值为0、18和36；所述载药系统颗粒直径为3mm～6mm，其优选值为3或6mm；所述抗生素含量为40～160mg/g，其优选值为40、80和160mg/g。
图1为本发明硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统负载抗生素为替考拉宁时，在生理模拟液中的药物释放曲线。从实验结果可以看出，本发明载药系统药物释放较为稳定，且随着时间延长，药物释放逐步减缓，说明本载药系统在抗菌治疗方面具有很好的实用价值。
本发明提供的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统(简称载药系统)的制备方法如下：
实施方式1：
首先将(NH4)2HPO4和NH4H2PO4溶于水中制备磷酸盐缓冲液(PBCS)，所述磷酸盐缓冲液中，(NH4)2HPO4浓度为0.38mol/L，NH4H2PO4浓度为0.09mol/L，其初始pH值为7.2～7.4。
将颗粒直径为1～10μm的硼酸盐玻璃体的粉末、所用的各种器具及PBCS缓冲液均预先高温高压消毒，在超净台无菌条件下，先将不同数量的抗生素万古霉素溶解于PBCS缓冲液中，再加入硼酸盐玻璃体粉末拌匀呈糊状。其中，每0.2mlPBCS缓冲液中硼酸盐玻璃体粉末加入量为1g，所加入抗生素与硼酸盐玻璃体粉末质量比分别为4∶21、4∶46和4∶96；所述硼酸盐玻璃体粉末中SiO2摩尔百分比为36％。
将所得糊状物置入空穴内径为3mm或6mm的模具中(不作任何加压)，室温下固化20分钟后取出，然后室温下干燥24小时，制成硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶36∶18∶2、抗生素万古霉素含量分别为40、80和160mg/g的载药系统，根据模具空穴内径不同，所制备的载药系统直径为3mm或6mm。
实施方式2：
将实施方式1中所述抗生素万古霉素替换为替考拉宁，按照实施方式1所述的方法，制备硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶36∶18∶2、抗生素替考拉宁含量分别为40、80和160mg/g、直径为3mm或6mm的载药系统。
实施方式3：
将实施方式1中所述抗生素万古霉素替换为妥布霉素，按照实施方式1所述的方法，制备硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶36∶18∶2、抗生素妥布霉素含量分别为40、80和160mg/g、直径为3mm或6mm的载药系统。
实施方式4：
将实施方式1中所述硼酸盐玻璃体粉末中SiO2摩尔百分比替换为18％，按照实施方式1所述的方法，制备硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶18∶36∶2、抗生素万古霉素含量分别为40、80和160mg/g、直径为3mm或6mm的载药系统。
实施方式5：
将实施方式4中所述抗生素万古霉素替换为替考拉宁，按照实施方式4所述的方法，制备硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶18∶36∶2、抗生素替考拉宁含量分别为40、80和160mg/g、直径为3mm或6mm的载药系统。
实施方式6：
将实施方式4中所述抗生素万古霉素替换为妥布霉素，按照实施方式4所述的方法，制备硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶18∶36∶2、抗生素妥布霉素含量分别为40、80和160mg/g、直径为3mm或6mm的载药系统。
实施方式7：
将实施方式1中所述硼酸盐玻璃体粉末中SiO2摩尔百分比替换为0，按照实施方式1所述的方法，制备硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶0∶54∶2、抗生素万古霉素含量分别为40、80和160mg/g、直径为3mm或6mm的载药系统。
实施方式8：
将实施方式7中所述抗生素万古霉素替换为替考拉宁，按照实施方式7所述的方法，制备硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶0∶54∶2、抗生素替考拉宁含量分别为40、80和160mg/g、直径为3mm或6mm的载药系统。
实施方式9：
将实施方式7中所述抗生素万古霉素替换为妥布霉素，按照实施方式7所述的方法，制备硼酸盐生物玻璃体各成份摩尔份数比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶0∶54∶2、抗生素妥布霉素含量分别为40、80和160mg/g、直径为3mm或6mm的载药系统。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。
Claims (9)
1.一种硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统，包括硼酸盐生物玻璃和抗生素，其特征在于，所述的硼酸盐生物玻璃的各成份摩尔百分比为Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶x∶(54-x)∶2，其中x＝0～36；所述抗生素负载于硼酸盐生物玻璃体中，所述抗生素含量为40～160mg/g。
2.根据权利要求1所述硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统，其特征在于，所述抗生素为万古霉素、替考拉宁或妥布霉素。
3.根据权利要求1所述硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统，其特征在于，所述硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统颗粒直径为3～6mm。
4.一种权利要求1所述的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，在无菌条件下，首先将(NH4)2HPO4和NH4H2PO4溶于水中制备磷酸盐缓冲液，所制备的磷酸盐缓冲液中，(NH4)2HPO4浓度为0.38mol/L，NH4H2PO4浓度为0.09mol/L，初始PH值为7.2～7.4；
步骤2，将抗生素、硼酸盐玻璃体粉末加入到磷酸盐缓冲液中，搅拌均匀成糊状，其中，每0.2ml缓冲液中，硼酸盐玻璃体粉末加入量为1g，抗生素与硼酸盐玻璃体粉末质量比为4∶21～96；
步骤3，将所得糊状物置入空穴内径为3mm～6mm的模具中固化、干燥；其中所述固化和干燥过程均在室温下进行。
5.根据权利要求4所述的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统的制备方法，其特征在于，所述糊状物固化时间为20分钟。
6.根据权利要求4所述的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统的制备方法，其特征在于，所述糊状物固化后干燥时间为24小时。
7.根据权利要求4所述的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统的制备方法，其特征在于，所述的硼酸盐玻璃体粉末颗粒直径为1～10μm。
8.根据权利要求4所述的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法中，抗生素、硼酸盐玻璃体粉末加料顺序为：先将抗生素溶解到缓冲液中，然后再加入硼酸盐玻璃体粉末。
9.根据权利要求4所述的硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统的制备方法，其特征在于，所述抗生素为万古霉素、替考拉宁或妥布霉素。
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