CN1973829A - 一种降钙素微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种注射用降钙素缓释微球及其注射剂的制备方法。该降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素；包裹材料由内核相与第三水相构成，内核相由水相和有机相构成，其中水相(W1)中含医用明胶；有机相(O)溶质为二氯甲烷，含有丙交酯—乙交酯共聚物(PLGA)；将适量聚乙烯醇(PVA)溶解于注射用水中，制成水溶液，作为第三水相(W2)；在高速震荡中与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中将二氯甲烷挥尽，离心，收集微球；用水洗涤或不洗，加入适量甘露醇水溶液重新分散后，经冷冻干燥后，分装，即得降钙素冻干微球。

Description

一种降钙素微球的制备方法
技术领域
本发明涉及一种缓释微球及其注射剂的制备方法，特别涉及一种注射用降钙素缓释微球及其注射剂的制备方法。
背景技术
降钙素(CT)是1961年发现的第二个调节血钙浓度的多肽激素，由甲状腺内的滤泡旁细胞(简称C细胞)分泌。降钙素是由32个氨基酸组成的多肽，具有1～7个二硫链，在羧基末端为脯氨酰氨基。当血钙浓度高时，可刺激降钙素分泌增加而降低血钙；血钙浓度低于正常值时，可刺激甲状旁腺素分泌增加，并反馈性地抑制降钙素的分泌而使血钙升高。降钙素与甲状旁腺素这两种激素相互协调与制约，共同维持血钙的平衡状态。据文献报道，降钙素可用于癌症伴骨转移、甲状腺和甲状旁腺功能亢进，致使的骨分解加速而引起的高血钙症，具有显著的降血钙作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用降钙素缓释微球的制备方法，本发明的目的还在于提供一种降钙素缓释微球注射剂的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案之一实现：
一种注射用降钙素缓释微球的制备方法，该方法包括如下步骤：
注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球注射剂的载药量在0.01％～10％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶1～100；内核相由水相和有机相构成，其中水相(W1)中含5～40％的医用明胶；有机相(O)为二氯甲烷，含5～60％的丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)。
一种注射用降钙素缓释微球的制备方法，该方法包括如下步骤：注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在0.01％～10％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶1～100；内核相由水相和有机相(O)构成，其中水相(W1)为含5～40％的医用明胶水溶液，有机相(O)为含5～60％丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相(O)的比例为1∶3～20；第三水相(W2)为含0.1～10％的聚乙烯醇的水溶液；上述原料按照常规方法制成缓释微球。
上述缓释微球的优选载药量为0.1％～1％、0.02％～0.05％、5％～9％、0.5％或2％，7％，0.04％。上述缓释微球的内核相与第三水相比例优选1∶10、1∶30、1∶50、1∶70或1∶90。上述缓释微球的水相(W1)优选6％、10％，20％或30％。上述缓释微球的有机相(O)优选10％、20％、30％、40％或50％。上述缓释微球的内核水相与有机相(O)的比例优选1∶5、1∶10或1∶15。上述缓释微球的第三水相(W2)优选0.2％、2％、5％，7％或9％。
上述缓释微球的粒度分布在0.001～200微米之间，优选0.009-0.2，0.9-2，10～50，70～100或120～180微米，二氯甲烷残留量＜0.06％。上述丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的比例范围在90/10～10/90之间，优选80/15、65/35或75/25，共聚物的平均分子量在10000～300000之间，优选20000、100000或200000。
注射用降钙素缓释微球也可以由如下方法制成：
将0.01-0.04重量份降钙素、0.5-3重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相(W1)；将5重量份丙交脂-乙交脂共聚物溶解在20-25体积份二氯甲烷中，作为有机相(O)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化1-5分钟，将有机相(O)和水相混合均匀制成W1/O相，将15重量份聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相(W2)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化2-10分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集缓释微球。
注射用降钙素缓释微球优选如下方法制成：将0.02重量份降钙素或鲑鱼降钙素、2重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相(W1)；将5重量份丙交脂-乙交脂共聚物溶解在20体积份二氯甲烷中，作为有机相(O)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化2分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15克聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相(W2)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集缓释微球；
注射用降钙素缓释微球还优选如下方法制成：将0.03重量份降钙素或鲑鱼降钙素、1重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相(W1)；将5重量份丙交脂-乙交脂共聚物溶解在25体积份二氯甲烷中，作为有机相(O)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15重量份聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相(W2)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化6分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集缓释微球。
上述注射用降钙素缓释微球方法中，注射用降钙素缓释微球可以用水洗涤0-5次，每次20体积份，加入1-5％甘露醇水溶液(优选3％或5％甘露醇水溶液)20体积份重新分散，经冷冻干燥(-40℃，15小时)后，分装，即得降钙素缓释微球冻干粉针。
上述注射用降钙素缓释微球方法中，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的比例范围在90/10～10/90之间，优选80/15、65/35或75/25。共聚物的平均分子量在10000～300000之间，优选20000、100000或200000。
上述注射用降钙素缓释微球方法中，聚乙烯醇优选聚乙烯醇-1788(PVA-1788)或聚乙烯醇-124(PVA-124)。
上述重量份与体积份的关系是克与毫升的关系。
本发明所制成的注射用降钙素缓释微球表面光滑或有少量小孔；形成缓释微球的产率＞80％；跨距在1～20之间，最大粒径＜200微米；包封率＞80％，二氯甲烷残留量＜0.06％；经体外释放度试验测试表明在开始0.5小时内的释量＜40％，微球的体外释放时间为10～120天。
附图说明
图1鲑鱼降钙素测定线性关系图
图2鲑鱼降钙素的HPLC色谱图
图3鲑鱼降钙素的HPLC色谱图
图4鲑鱼降钙素的HPLC色谱图
图5鲑鱼降钙素缓释微球体外释放度的累积释放曲线图
图6注射用鲑鱼降钙素缓释微球的粒度测定图
图7注射用鲑鱼降钙素缓释微球的电镜照片
图8注射用鲑鱼降钙素缓释微球的电镜照片
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1  高效液相法(HPLC)测定注射用鲑鱼降钙素缓释微球中鲑鱼降钙素的含量
1仪器与试剂：戴安高效液相色谱仪(Thermostatted CompartnentTcc-100；PDA-100Photodiode Array Detector；P680HPLC Dump；ASI-100Automated Sample Intetor)；鲑鱼降钙素对照品(购自中国药品生物制品鉴定所)；自制注射用鲑鱼降钙素缓释微球；乙腈(色谱纯，天津四友试剂公司，20050815)；超纯水；其余试剂均为市售分析纯。
2方法与结果：
2.1对照品溶液的制备：精密称取105℃干燥至恒重的鲑鱼降钙素对照品7.0mg，置50ml容量瓶中，加超纯水适量，充分溶解后，加超纯水至刻度，摇匀，即得(每1ml中含鲑鱼降钙素0.14mg，使用时按不同比例进行稀释)。
2.2供试品溶液的制备：精密称取105℃干燥至恒重注射用鲑鱼降钙素缓释微球108.9mg，置10ml容量瓶中，加入15％的乙腈溶液溶解微球，定容。溶液以0.45微米的微孔滤膜过滤后，取续滤液作为供试品溶液。
2.3色谱条件与测定方法：C18蛋白分析专用柱(200mm，5μm，购自大连依利特公司)；以0.402％四甲基氢氧化铵溶液-乙腈(9∶1)用磷酸调PH至2.5为流动相A；以0.363％四甲基氢氧化铵溶液-乙腈(2∶3)用磷酸调PH至2.5为流动相B；进行梯度洗脱(梯度程序见表1)，检测波长为220nm，柱温30℃，流速1ml/min。
            表1HPLC梯度程序如下：
  时间(min)   流动相A％   流动相B％
  -20(预平衡色谱柱)020   656543   353557
精密吸取对照品溶液(0.042mg/ml)100μl及供试品溶液100μl分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图。鲑鱼降钙素保留时间大约为13min，托尾因子为1.8。
2.4样品测定方法及结果：精密吸取对照品溶液(0.042mg/ml)100μl及供试品溶液100μl分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图。重复测定3次，取平均值，按外标法以峰面积计供试品溶液中的鲑鱼降钙素的含量，试验结果见表2。并按下式计算微球载药量。
载药量＝(微球中所含药物总量/微球总重量)×100％
                   表2鲑鱼降钙素微球测定结果
  类别                     峰面积     平均值
  对照品样品     33.349033.805     33.312533.019     32.87933.672     33.21333.498
供试品溶液中的鲑鱼降钙素的含量＝0.0424mg/ml
注射用鲑鱼降钙素缓释微球的载药量为0.3892％
2.5线形范围的考察  分别取鲑鱼降钙素对照品溶液0.007mg/ml、0.014mg/ml、0.028mg/ml、0.042mg/ml、0.056mg/ml各100μl、注入高效液色谱仪，测定峰面积积分值。以鲑鱼降钙素量为横坐标，峰面积积分值为纵坐标，计算得回归方程为：Y＝10.242x-6.231，r＝0.9852表明鲑鱼降钙素在0.7～5.6μg范围内线性关系良好。结果见表3，图1。
     表3鲑鱼降钙素测定线性关系考察表
    编号     鲑鱼降钙素含量     峰面积
    12345     0.7ug1.4ug2.8ug4.2ug5.6ug     3.8758.03719.40632.80555.283
2.6稳定性考察  取供试品溶液100μl进样，每隔6h进样一次，连续测5次，结果见表4。结果表明样品在24小时内稳定。RSD＝1.7％
    表4稳定性考察结果
  时间(小时)     峰面积
  06121824RSD％     34.156332.227133.385032.895434.31251.7％
2.7精密度试验  取对照品溶液(0.42mg/ml)100μl连续进样5次，测定峰面积积分值RSD＝1.3％。结果见表5
表5精密度考察表
  编号   峰面积
  12345RSD％   33.895433.312532.978231.753632.23652.1％
2.8重现性考察取同一批号样品5份，进样量100ul依法测定含量，RSD＝1.2％。
表6鲑鱼降钙素测定样品重现性试验考察表
  编号   峰面积
  12345RSD％   33.34932.61432.83233.52932.9301.2％
3结论：经线性关系考察、精密度测定及稳定性考察等说明本方法用于鲑鱼降钙素的HPLC含量测定是可行的。
附：鲑鱼降钙素的HPLC色谱图(见图2、图3、图4)
实验例2  注射用鲑鱼降钙素缓释微球体外释放度的测定方法
1仪器与试剂：戴安高效液相色谱仪(Thermostatted CompartnentTcc-100；PDA-100Photodiode Array Detector；P680 HPLC Dump；ASI-100Automated Sample Intetor)；鲑鱼降钙素对照品(购自中国药品生物制品鉴定所)；自制鲑鱼降钙素缓释微球；乙腈(一级色谱纯，天津四友试剂公司，20050815)水为超纯水；其余试剂均为市售分析纯。
2方法：精密称量注射用鲑鱼降钙素缓释微球100mg，置具塞试管中，放入PH＝4的PBS缓冲溶液(内含0.1％的三氯乙酸)20ml，然后具塞试管将置到37℃的恒温水浴摇床中，缓慢振荡。分别于第0.5h、24h、48h、72h及第7日、11日、15日定时取样。每次取样时，先1500rpm离心5分钟，吸取所有释放缓冲液后，随即加入同释放体积缓冲液。将吸取出的释放缓冲液以0.45微米的微孔滤膜过滤，取续滤液1ml作为供试品溶液，用高效液相色谱仪进行含量测定(如前述)。按照含量测定结果，结合已知注射用鲑鱼降钙素缓释微球载药量计算鲑鱼降钙素的累计释放百分率。鲑鱼降钙素缓释微球体外释放度的计算方法如下：
释放度＝{测得浓度(μg/ml)×20ml+∑前次取样时的释放量(μg)]/微球载药量×微球取样量}×100％
3结果：
         表7注射用鲑鱼降钙素缓释微球体外释放度的测定结果
  取样时间   释放量(μg)  累积释放量(μg)   累积释放百分率(％)
  0.5h   52.42  52.42   13.43
  24h、   80.04  130.46   33.52
  48h、   77.95  208.41   53.55
  72h   58.02  236.43   60.75
  第7日、   62.87  299.30   76.90
  第11日、   45.01  344.31   88.47
  第15日、   25.79  370.10   95.10
累积释放曲线如图5：
4结论：从上述结果来看，注射用鲑鱼降钙素缓释微球在0.5h时，累积释放度为13.43％，小于40％，符合中华人民共和国药典2005版的相关规定；随着释放时间的延长，单位时间内的释放量逐渐减少，但可持续释放15日。
实验例3  鲑鱼降钙素缓释微球中二氯甲烷残留量的测定
色谱条件：色谱柱：2mm×3m内径不锈钢柱，填充GDX-101(80-100目)；检测器：FID；载气流量：N2200ml/min；燃气流量：空气500ml/min；氢气65ml/min；温度：检测器220℃，气化室220℃，柱初温120℃，保持7min，升温速率40℃/min；终温200℃，保持10min，衰减：10。
测定法：取鲑鱼降钙素缓释微球50mg，精密称定，置5ml容量瓶中，加二甲基甲酰胺(DMF)至刻度，充分震摇，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取二氯甲烷适量，精密称定，加DMF溶解，配制成10μg/ml的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液、对照品溶液各2μl分别注入气相色谱仪，测定峰面积，按外标法计算即得二氯甲烷的浓度，按下式计算鲑鱼降钙素缓释微球中二氯甲烷残的留量。
二氯甲烷残留量＝(二氯甲烷的浓度×5/微球总重量)×100％
结果：鲑鱼降钙素缓释微球中二氯甲烷的残留量＝0.037％
实验例4  注射用鲑鱼降钙素缓释微球的粒度测定
仪器：Mastersizer-2000激光粒度测定仪，英国马尔文仪器有限公司
检测方法：将适量注射用鲑鱼降钙素缓释微球以水混悬后，直接入仪器测定。
结果：如图6所示：
实验例5  注射用鲑鱼降钙素缓释微球的电镜照片
仪器：日本JEM-2100F透射电子显微镜
方法：将适量鲑鱼降钙素微球用蒸馏水混悬，超声30分钟，上铜网直接照相。(见图7、图8)
实验例6  注射用降钙素缓释微球得率实验
处方：鲑鱼降钙素20mg；医用明胶1g；丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA75/25，平均分子量10000)5g；甘露醇1g
仪器：电子天平；匀浆机；旋转蒸发仪，离心机，冷冻干燥机
制备工艺：将1g明胶水浴加热(50℃)，使其完全溶解在4ml注射用水中，放至室温；将20mg鲑鱼降钙素溶解在1ml注射用水中；将其与上述明胶溶液混合均匀后，作为水相(W1)；将5g丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA75/25，平均分子量10000)溶解在25ml二氯甲烷中，作为有机相(O)；将15g聚乙烯醇-124(PVA-124)溶解于500ml注射用水中，制成水溶液，作为第三相(W2)；将W1相和0相混合，在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化3分钟，使有机相与水相混合均匀制成W1/O相；在4℃下，将W1/O相加入W2相中，同时用匀浆机6500rpm高速震荡乳化5分钟，使W2相与W1/O相进行乳化包合，得到W1/O/W2相；将制得的W1/O/W2相转移至旋转蒸发仪中，2～10℃，减压挥尽二氯甲烷，离心，收集微球，用注射用水洗涤3次，每次20毫升，加入5％甘露醇水溶液20毫升重新分散，经冷冻干燥(-40℃，15小时)后，分装，即得降钙素微球。
结果：所得降钙素微球重量为4.897g，得率为81.62％。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
具体实施方式
实施例1：注射用降钙素微球制备
将30毫克鲑鱼降钙素、1克明胶溶解在5毫升注射用水中，制成水溶液，作为水相(W1)；将5克丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA75/25，平均分子量10000)溶解在25毫升二氯甲烷中，作为有机相(O)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15克聚乙烯醇-1788(PVA-1788)溶解于500毫升注射用水中，制成水溶液，作为第三水相(W2)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化6分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球。
实施例2：注射用降钙素微球制备
将20毫克降钙素、2克明胶溶解在5毫升注射用水中，制成水溶液，作为水相(W1)；将5克丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA80/15，平均分子量20000)溶解在20毫升二氯甲烷中，作为有机相(0)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化2分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15克聚乙烯醇-124(PVA-124)溶解于500毫升注射用水中，制成水溶液，作为第三水相(W2)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球。
实施例3：注射用降钙素微球冻干粉制备
将30毫克鲑鱼降钙素、1克明胶溶解在5毫升注射用水中，制成水溶液，作为水相(W1)；将5克丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA75/25，平均分子量100000)溶解在25毫升二氯甲烷中，作为有机相(O)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15克聚乙烯醇-1788(PVA-1788)溶解于500毫升注射用水中，制成水溶液，作为第三水相(W2)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化6分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球，用注射用水洗涤3次，每次20毫升，加入5％甘露醇水溶液20毫升重新分散，经冷冻干燥(-40℃，15小时)后，分装，即得降钙素冻干微球。
实施例4：注射用降钙素微球冻干粉制备
将20毫克或鲑鱼降钙素、2克明胶溶解在5毫升注射用水中，制成水溶液，作为水相(W1)；将5克丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA65/35，平均分子量200000)溶解在20毫升二氯甲烷中，作为有机相(0)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化2分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15克聚乙烯醇-124(PVA-124)溶解于500毫升注射用水中，制成水溶液，作为第三水相(W2)；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球，加入1％甘露醇水溶液20毫升重新分散，经冷冻干燥(-40℃，15小时)后，分装，即得降钙素微球冻干粉。
实施例5：注射用降钙素微球制备
注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在0.1％～1％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶10；内核相由水相和有机相(O)构成，其中水相(W1)为含6％的医用明胶水溶液，有机相(O)为含10％丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相(O)的比例为1∶5；第三水相(W2)为含0.2％的聚乙烯醇的水溶液；上述原料按照常规方法制成缓释微球。上述缓释微球的粒度分布在0.009-0.2微米，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的比例65/35，共聚物的平均分子量在20000、100000。
实施例6：注射用降钙素微球制备
注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在5％～9％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶90；内核相由水相和有机相(0)构成，其中水相(W1)为含30％的医用明胶水溶液，有机相(O)为含50％丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相(O)的比例为1∶15；第三水相(W2)为含9％的聚乙烯醇的水溶液；上述原料按照常规方法制成缓释微球。上述缓释微球的粒度分布在70～100微米，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的比例75/25，共聚物的平均分子量在200000。
实施例7：注射用降钙素微球制备
注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在7％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶50；内核相由水相和有机相(O)构成，其中水相(W1)为含10％的医用明胶水溶液，有机相(O)为含30％丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相(O)的比例为1∶10；第三水相(W2)为含5％的聚乙烯醇的水溶液；上述原料按照常规方法制成缓释微球。上述缓释微球的粒度分布在10～50微米，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的比例75/25，共聚物的平均分子量在200000。二氯甲烷残留量＜0.06％。
实施例8：注射用降钙素微球制备
注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在2％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶30、；内核相由水相和有机相(0)构成，其中水相(W1)为含20％的医用明胶水溶液，有机相(O)为含40％丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相(O)的比例为1∶10；第三水相(W2)为含7％的聚乙烯醇的水溶液；上述原料按照常规方法制成缓释微球。上述缓释微球的粒度分布在120～180微米，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的比例75/25，共聚物的平均分子量在200000。二氯甲烷残留量＜0.06％。
实施例9：注射用降钙素微球制备
注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在0.5％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶70、；内核相由水相和有机相(O)构成，其中水相(W1)为含20％的医用明胶水溶液，有机相(O)为含20％丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相(O)的比例为1∶10；第三水相(W2)为含2％的聚乙烯醇的水溶液；上述原料按照常规方法制成缓释微球。上述缓释微球的粒度分布在0.9-2微米，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的比例80/20，共聚物的平均分子量在100000。二氯甲烷残留量＜0.06％。
实施例10：注射用降钙素微球制备
注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在0.04％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶70、；内核相由水相和有机相(O)构成，其中水相(W1)为含20％的医用明胶水溶液，有机相(O)为含20％丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相(O)的比例为1∶10；第三水相(W2)为含2％的聚乙烯醇的水溶液；上述原料按照常规方法制成缓释微球。上述缓释微球的粒度分布在0.9-2微米，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)的比例20/80，共聚物的平均分子量在150000。二氯甲烷残留量＜0.06％。

Claims (24)

1、一种注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球注射剂的载药量在0.01％～10％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶1～100；内核相由水相和有机相构成，其中水相W1中含5～40％的医用明胶；有机相O为二氯甲烷，含5～60％的丙交脂—乙交脂共聚物PLGA。
2、一种注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在0.01％～10％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶1～100；内核相由水相和有机相O构成，其中水相W1为含5～40％的医用明胶水溶液，有机相O为含5～60％丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相O的比例为1∶3～20；第三水相W2为含0.1～10％聚乙烯醇的水溶液，上述原料按照常规方法制成缓释微球。
3、如权利要求2所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于该方法为：注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在0.1％～1％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶50；内核相由水相和有机相O构成，其中水相W1为含20％医用明胶的水溶液，有机相O为含30％丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相0的比例为1∶10；第三水相W2为含5％的聚乙烯醇的水溶液，上述原料按照常规方法制成缓释微球。
4、如权利要求2所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于该方法为：注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在5-9％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶10；内核相由水相和有机相O构成，其中水相W1为含6％医用明胶的水溶液，有机相O为含50％丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相O的比例为1∶5；第三水相W2为含9％的聚乙烯醇的水溶液，上述原料按照常规方法制成缓释微球。
5、如权利要求2所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于该方法为：注射用降钙素缓释微球由药物和包裹材料制成，其中药物为降钙素或鲑鱼降钙素，微球的载药量在2％；包裹材料由内核相与第三水相构成，其比例为1∶90；内核相由水相和有机相O构成，其中水相W1为含30％医用明胶的水溶液，有机相O为含50％丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的二氯甲烷溶液，内核水相与有机相O的比例为1∶15；第三水相W2为含0.2％的聚乙烯醇的水溶液，上述原料按照常规方法制成缓释微球。
6、如权利要求2-5任一所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于微球的粒度分布在0.001～200微米之间，二氯甲烷残留量＜0.06％。
7、如权利要求5所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于微球的粒度在10～50微米之间。
8、如权利要求2-5任一所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的比例范围在90/10～10/90之间，共聚物的平均分子量在10000～300000之间。
9、如权利要求8所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的比例为65/35、75/25或80/15，共聚物的平均分子量为20000、100000或200000。
10、一种注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于该方法为：将0.01-0.04重量份降钙素、0.5-3重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相W1；将5重量份丙交脂—乙交脂共聚物PLGA溶解在20-25体积份二氯甲烷中，作为有机相O；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化1-5分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15重量份聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相W2；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化2-10分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球。
11、如权利要求10所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于该方法为：将0.02重量份降钙素或鲑鱼降钙素、2重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相W1；将5重量份丙交脂—乙交脂共聚物PLGA溶解在20体积份二氯甲烷中，作为有机相O；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化2分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15克聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相W2；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球。
12、如权利要求10所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于该方法为：将0.03重量份降钙素或鲑鱼降钙素、1重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相W1；将5重量份丙交脂—乙交脂共聚物PLGA溶解在25体积份二氯甲烷中，作为有机相O；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15重量份聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相W2；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化6分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球。
13、如权利要求10-12任一所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于微球的粒度分布在0.001～200微米之间，二氯甲烷残留量＜0.06％。
14、如权利要求13所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于微球的粒度在10～50微米之间。
15、如权利要求10-12任一所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的比例范围在90/10～10/90之间，共聚物的平均分子量在10000～300000之间。
16、如权利要求15所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的比例为65/35、75/25或80/15，共聚物的平均分子量为20000、100000或200000。
17、一种降钙素缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于该方法为：将0.01-0.04重量份降钙素、0.5-3重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相W1；将5重量份丙交脂—乙交脂共聚物PLGA溶解在20-25体积份二氯甲烷中，作为有机相O；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化1-5分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15重量份聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相W2；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化2-10分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球；用水洗涤0-5次，每次20体积份，加入1-5％甘露醇水溶液20体积份重新分散，经-40℃，15小时冷冻干燥后，分装，即得降钙素微球冻干粉针。
18、如权利要求17所述的降钙素缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于该方法为：将0.02重量份降钙素或鲑鱼降钙素、2重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相W1；将5重量份丙交脂—乙交脂共聚物PLGA溶解在20体积份二氯甲烷中，作为有机相O；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化2分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15克聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相W2；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球；用水洗涤3次，每次20体积份，加入3％甘露醇水溶液20体积份重新分散，经-40℃，15小时冷冻干燥后，分装，即得降钙素微球冻干粉针。
19、如权利要求17所述的降钙素缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于该方法为：将0.03重量份降钙素或鲑鱼降钙素、1重量份明胶溶解在5体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相W1；将5重量份丙交脂—乙交脂共聚物PLGA溶解在25体积份二氯甲烷中，作为有机相O；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化4分钟，将有机相和水相混合均匀制成W1/O相，将15重量份聚乙烯醇溶解于500体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相W2；在4℃用匀浆机6500rpm高速震荡乳化6分钟，与前W1/O相进行乳化包和，得到W1/O/W2相，再在旋转蒸发仪中，2～10℃减压挥发二氯甲烷5小时，离心，收集微球；加入5％甘露醇水溶液20体积份重新分散，经-40℃，15小时冷冻干燥，分装，即得降钙素微球冻干粉针。
20、如权利要求17-19任一所述的降钙素缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于聚乙烯醇为聚乙烯醇-1788或聚乙烯醇-124。
21、如权利要求17-19任一所述的降钙素缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于微球的粒度分布在0.001～200微米之间，二氯甲烷残留量＜0.06％。
22、如权利要求21所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于微球的粒度在10～50微米之间。
23、如权利要求17-19任一所述的降钙素缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的比例范围在90/10～10/90之间，共聚物的平均分子量在10000～300000之间。
24、如权利要求23所述的注射用降钙素缓释微球的制备方法，其特征在于丙交脂—乙交脂共聚物PLGA的比例为65/35、75/25或80/15，共聚物的平均分子量为20000、100000或200000。
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