BRPI0620063A2 - formulação de liberação controlada que compreende octreotìdeo e dois ou mais polìmeros de polilactìdeo-co-glicolìdeo, uso, processo de fabricação de micropartìculas e kit - Google Patents

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Abstract

FORMULAçãO DE LIBERAçãO CONTROLADA QUE COMPREENDE OCTREOTìDEO E DOIS OU MAIS POLìMEROS DE POLILACTìDEO-CO-GLICOLìDEO, USO, PROCESSO DE FABRICAçãO DE MICROPARTìCULAS E KIT. A presente invenção refere-se às formulações de liberação con- trolada compreendendo como ingrediente ativo octreotideo ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e dois ou mais polímeros de polilactideo- co-glicol ideo (PLGAs) diferentes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÃO DE LIBERAÇÃO CONTROLADA QUE COMPREENDE OCTREOTÍ- DEO E DOIS OU MAIS POLÍMEROS DE POLILACTÍDEO-CO-GLICOLÍDEO, USO, PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE MICROPARTÍCULAS E KIT".
A presente invenção refere-se às formulações de liberação con- trolada compreendendo como ingrediente ativo octreotídeo ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e dois ou mais polímeros de polilactídeo- co-glicolídeo (PLGAs).
Estas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são indicadas para inter alia terapia de manutenção a longo prazo em pacientes acromegálicos, e tratamento de diarréia e eritema severas as- sociadas com tumores carcinóides malignos e tumores peptídicos intestinais vasoativos (tumores vipoma).
Os medicamentos de peptídeo são geralmente administrados sitemicamente, por exemplo, parenteralmente. No entanto, a administração parenteral pode ser dolorosa e causar desconforto, especialmente com rela- ção às administrações diárias repetidas. De modo a minimizar o número de injeções em um paciente, a substância medicamentosa deve ser administra- da como uma formulação de depósito. Uma desvantagem comum com as formulações de depósito injetáveis é a flutuação dos níveis de plasma tal como níveis máximos elevados juntamente com níveis de plasma próximos a zero durante o período de liberação inteiro.
A presente invenção apresenta uma formulação de liberação controlada que compreende como ingrediente ativo (substância medicamen- tosa) octreotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O oc- treotídeo (US 4.395.403) é um análogo de somatostatina tendo a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
O ingrediente ativo pode estar na forma de um sal farmaceuti- camente aceitável de octreotídeo, tal como um sal de adição de ácido com, por exemplo, ácido inorgânico ou ácido orgânico, por exemplo, com ácido clorídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido benzóico, ácido succínico ou ácido pamóico (embônico). Os sais de adição de ácido podem existir como sais mono- ou divalentes, por exemplo, dependendo se 1 ou 2 equivalentes de ácido forem adicionados. Preferível é o monossal de permoato de octreo- tídeo.
A distribuição de tamanho de partícula da substância medica- mentosa influencia o perfil de liberação do medicamento da forma de depósi- to. A substância medicamentosa que é usada para preparar a formulação de depósito é cristalina ou na forma de um pó amorfo. Preferível é um pó amor- fo que possui uma partícula de um tamanho de cerca de 0,1 mícron a cerca de 15 mícrons (99% > 0,1 mícrom, 99% < 15 mícrons), preferivelmente de 1 a menos do que cerca de 10 mícrons (90% > 1 mícron, 90% < 10 mícrons). A substância medicamentosa preferivelmente sofre um processo de microni- zação para apresentar a distribuição de tamanho de partícula requerida.
A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêuti- ca de liberação controlada (depósito) que compreende como ingrediente ati- vo octreotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incorpora- da em combinações ou misturas de poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), por exemplo, na forma de micropartículas, implantes ou formulações semi- sólidas.
Alternativamente às combinações de PLGAs, em um outro as- pecto da presente invenção, a composição farmacêutica compreende uma mistura de polímeros PLGA contendo o ingrediente ativo; isto é, o ingredien- te ativo pode ser incorporado em um ou mais PLGAs na forma de micropar- tículas, implantes ou formulações semi-sólidas e é depois misturado com uma outra micropartícula ou implante ou formulação semi-sólida também compreendendo o ingrediente ativo e um ou mais PLGAs.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção permite uma liberação controlada do ingrediente ativo durante um período de mais do que três meses, preferencialmente entre três e seis meses. Durante a liberação do ingrediente ativo os níveis de plasma de octreotídeo estão dentro da faixa terapêutica. Fica compreendido que a dose exata de octreo- tídeo dependerá de vários fatores, incluindo a condição a ser tratada, a gra- vidade da condição a ser tratada, o peso do indivíduo e a duração da terapi- a.
Surpreendentemente as flutuações dos níveis de plasma podem significativamente ser reduzidas mediante o uso de uma combinação ade- quada de 2 ou mais PLGAs diferentes na composição farmacêutica de acor- do com a presente invenção.
A substância medicamentosa é incorporada em uma matriz po- limérica biodegradável consistindo de 2 ou mais polímeros de polilactídeo- co-glicolídeo (PGLAs). Os PLGAs possuem uma relação de monômero lactí- deo:glicolídeo de 100:0 a 40:60, preferivelmente 90:10 a 40:60, mais preferi- velmente 85:15 a 65:35. Um PLGA tendo uma relação de monômero lactí- deo:glicolídeo de 100:0, isto é, não contendo nenhum monômero de glicolí- deo, é um polilactídeo (PLA) que é também incluído na definição de PLGA de acordo com a presente invenção.
Os PLGAs de acordo com a presente invenção possuem um pe- so molecular (Mw) variando de 1.000 a 500.000 Da, preferivelmente de 5.000 a 100.000 Da. A arquitetura dos polímeros podem ser lineares, ramifi- cados, hipe-ramificados, ramificados semelhante a favo de mel, ramificados semelhante a dendrímero, em forma de T ou um polímero em forma de es- trela dos blocos de reforço acima. Em uma forma de realização preferida da presente invenção pelo menos dois PLGAs na composição farmacêutica são lineares.
Um exemplo de um polímero estrela é um éster de um poliol que contém pelo menos 3 grupos de hidróxi que são convertidos em cadeias de poli(lactídeo-co-glicolídeo). O poliol é preferivelmente um sacarídeo, mais preferivelmente glicose.
A viscosidade inerente (IV) dos PLGAs de acordo com a presen- te invenção é abaixo de 0,9 dl/g em clorofórmio, preferivelmente abaixo de 0,8 dl/g em clorofórmio. As viscosidades inerentes podem ser medidas pelos métodos convencionais de medição do tempo de fluxo, como descrito, por exemplo, em "Pharmacopoée Européenne", 1997, pages 17-18 (método de tubo capilar). A não ser que mencionado de outra maneira, estas viscosida- des têm sido medidas em clorofórmio em uma concentração de 0,5% a 25°C ou em hexaisofluoropropanol em uma concentração de 0,5% a 30°C.
Os grupos terminais dos PLGAs de acordo com a presente in- venção podem ser, mas não limitados a eles, hidróxi, carboxila, éster ou coi- sa parecida.
O teor de substância medicamentosa da formulação de depósito (a carga) está em uma faixa de 1% a 30%, preferível de 10% a 25%, mais preferível de 15% a 20%. A carga é definida como a relação de peso de substância medicamentosa como base livre para a massa total da formula- ção de PLGA.
Os polímeros adequados são comumente conhecidos, mas não limitados a eles, aqueles comercialmente disponíveis como RESOMER® by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, lngelheim, Germany, LAC- TEL® by Absorbable Polymers International (API) Pelham, AL, U- SA/DURECT Corp., Cupertino, CA, USA, MEDISORB® by Alkermes, Inc., Cambridge, MA, USA, PURASORB® by PURAC biochem BV, Gorinchem, The Netherlands. Os exemplos de polímeros adequados são listados na Ta- bela 1.
Tabela 1: Exemplos de polímeros adequados
<table>table see original document page 5</column></row><table> <table>table see original document page 6</column></row><table> <table>table see original document page 7</column></row><table> 1) A IV foi determinada em clorofórmio em uma concentração de 0,1% a 25°C.
2) A IV foi determinada em clorofórmio em uma concentração de 0,5 g/dl a 30°C.
3) A IV foi determinada em Hexafluoroisopropanol em uma con- centração de 0,5 g/dl a 30°C.
Os níveis de plasma com variabilidade baixa podem ser obtidos durante um período de tempo de mais do que três meses, preferencialmente entre três e seis meses, apenas com composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, não com formulações contendo apenas um polí- mero isolado da tabela acima.
Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a pre- sente invenção pode ser preparada assepticamente ou não assepticamente e esterilizada no fim por irradiação gama. Preferível é a esterilização final por irradiação gama, que resulta em um produto com a garantia de esterilidade mais elevada possível.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode também conter um ou mais excipientes farmacêuticos que modulam o comportamento de liberação em uma quantidade de 0,1% a 50%. Exemplos de tais agentes são: Poli(vinilpirrolidona), carboximetil celulose sódica (CMC- Na), dextrina, poli(etilenoglicol), tensoativos adequados tais como poloxâme- ros, também conhecidos como poli(oxietileno-bloco-oxipropileno), ésteres de ácido graxo de poli(oxietileno)-sorbitano conhecidos e comercialmente dis- poníveis sob o nome comercial TWEEN® (por exemplo, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80, Tween 65, Tween 85, Tween 21, Tween 61, Twe- en 81), ésteres de ácido graxo sorbitano, por exemplo, do tipo conhecido e comercialmente disponível sob o nome comercial SPAN, Lecitinas, sais inor- gânicos tais como carbonato de zinco, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, ou protamina, por exemplo, protamina humana ou protamina sal- mão, ou polímeros naturais ou sintéticos que carregam resíduos de amina tais como polilisina.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser uma mistura de depósito ou uma blenda de polímeros de diferentes polímeros em termos de composições, peso molecular e/ou arquiteturas do polímero. Uma blenda de polímeros é aqui definida como uma solução ou suspensão sólida de 2 ou mais polímeros diferentes em um implante ou mi- cropartícula. Uma mistura de depósitos, ao contrário, é aqui definida como uma mistura de dois ou mais depósitos como implantes ou micropartículas ou formulações semi-sólidas de composição diferente com um ou mais PL- GAs em cada depósito. Preferível é uma composição farmacêutica em que os PLGAs estão presentes como blenda de polímeros.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode estar na forma de implantes, semi-sólidos (géis), soluções ou suspen- sões líquidas que se solidificam in situ assim que elas são injetadas ou mi- cropartículas. Preferíveis são as micropartículas. A preparação de micropar- tículas compreendendo octreotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é conhecida e, por exemplo, descrita na US 5.445.832 ou US 5.538.739.
A seguinte parte da invenção é focalizada nas micropartículas poliméricas, embora as descrições sejam aplicáveis para implantes, semi- sólidos e líquidos igualmente.
As micropartículas de acordo com a presente invenção podem ter um diâmetro de alguns submícrons até alguns milímetros, por exemplo, de cerca de 0,01 mícron a cerca de 2 mm, por exemplo, de cerca de 0,1 mí- cron a cerca de 500 mícrons. Com relação às micropartículas farmacêuticas, diâmetros de no máximo cerca de 250 mícrons, por exemplo, de 10 a 200 mícrons, preferivelmente de 10 a 130 mícrons, mais preferivelmente de 10 a 90 mícrons.
As micropartículas de acordo com a presente invenção podem ser misturadas ou revestidas com um agente antiaglomerante ou cobertas por uma camada de um agente antiaglomerante, por exemplo, em uma se- ringa ou frasco pré-enchida. Os agentes antiaglomerantes adequados inclu- em, por exemplo, manitol, glicose, dextrose, sacarose, cloreto de sódio, ou polímeros solúveis em água tais como polivinilpirrolidona ou polietileno glicol, por exemplo, com as propriedades descritas acima.
Para as micropartículas de acordo com a presente invenção em estado seco, preferivelmente um agente antiaglomerante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferencialmente cerca de 3% a 5%, por exemplo, cerca de 4% em peso das micropartículas. Um agen- te antiaglomerante preferido a este respeito é manitol.
Alternativamente, um agente antiaglomerante pode ser aplicado nas micropartículas durante seu processo de fabricação. Por exemplo, na etapa de filtragem/lavagem das micropartículas elas pode ser adicionalmen- te enxaguadas com uma solução aquosa de um agente antiaglomerante. Assim, uma camada do agente antiaglomerante é formada sobre a superfície das micropartículas. Preferivelmente, o agente antiaglomerante está presen- te nas micropartículas em uma quantidade de menos do que 10%, mais pre- ferível menos do que 2%, o mais preferível menos do que 0,5% em peso das micropartículas. Um antiaglomerante preferido a este respeito é o manitol.
O processo de fabricação para a formulação de depósito da in- venção corrente é descrito com maiores detalhes para as micropartículas:
As micropartículas podem ser fabricadas por vários processos conhecidos na técnica, por exemplo, coacervação ou separação de fase, secagem por pulverização, métodos de emulsão/suspensão de água-em- óleo (W/O) ou de água-em-óleo em água (W/O/W) ou sólidos em óleo em água (S/O/W) seguidos pela extração de solvente ou evaporação de solven- te. O método de emulsão/suspensão é o processo preferível, que compre- ende as seguintes etapas: (i) preparação de uma fase orgânica interna compreendendo
(ia) dissolver o polímero ou polímeros em um solvente orgânico ade- quado ou mistura de solventes;
(ib) dissolver/colocar em suspensão/emulsificar a substância medica- mentosa ou uma solução aquosa da substância medicamentosa na solução polimérica obtida na etapa (ia);
(ii) preparação de uma fase aquosa externa contendo estabilizantes e op- cionalmente, mas preferivelmente sais de tampão; (iii) mistura da fase orgânica interna com a fase aquosa externa, por e- xemplo, com um dispositivo que cria forças de cisalhamento elevadas, por exemplo, com um misturador de turbina ou estático, para formar uma emulsão; e
(iv) endurecimento das micropartículas mediante a evaporação de solvente ou extração de solvente; lavagem das micropartículas, por exemplo, com água; opcionalmente enxaguar as micropartículas com uma solu- ção aquosa de um antiaglomerante, por exemplo, manitol; coleta e se- cagem das micropartículas, por exemplo, secagem por congelamento ou secagem sob vácuo, e peneiramento das micropartículas através de 140 μM.
Os solventes orgânicos adequados para os polímeros incluem, por exemplo, acetato de etila, acetona, THF, acetonitrila, ou hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou hexafluoroi- sopropanol.
Os exemplos adequados de um estabilizante para a etap (iib) incluem poli(vinilálcool) (PVA)1 em uma quantidade de 0,1 a 5%, hidroxietil celulose (HEC) e/ou hidroxipropil celulose (HPC), em uma quantidade total de 0,01 a 5%, poli(vinil pirrolidona), Gelatina, preferivelmente porcina ou ge- latina de suíno ou peixe.
A composição de micropartículas secas pode ser no final esteri- lizadas por irradiação gama (esterilização superior), opcionalmente em vo- lume ou após o enchimento no recipiente final resultando na garantia de es- terilidade mais elevada possível. Alternativamente, as micropartículas esteri- Iizadas em volume podem ser colocadas novamente em suspensão em um veículo adequado e carregadas como uma suspensão em um dispositivo adequado tal como seringa de câmara dupla com subseqüente secagem por congelamento.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contendo micropartículas pode também conter um veículo para facilitar a reconstituição.
Antes da administração, as micropartículas são colocadas em suspensão em um veículo adequado para injeção. Preferivelmente, dito veí- culo é baseado em água contendo excipientes farmacêuticos tais como ma- nitol, cloreto de sólido, glicose, dextrose, sacarose ou glicerinas, tensoativos não-iônicos (por exemplo, poloxâmeros, ésteres de ácido graxo de po- li(oxietileno)-sorbitano), carboximetil celulose sódica (CMC-Na), sorbitol, po- li(vinilpirrolidona), ou monoestearato de alumínio de modo a garantir a isoto- nicidade e melhorar a capacidade umectante e propriedades de sedimenta- ção das micropartículas. O umectante e os agentes de intensificação da vis- cosidade podem estar presentes em uma quantidade de 0,01 a 2%; os agen- tes de isotonicidade são adicionados em uma quantidade adequada para garantir uma suspensão injetável isotônica.
A quantidade de veículo líquido para suspensão é preferivelmen- te cerca de 1 a 5 ml, por exemplo, de 2 a 2,5 mo ppr dose. Se desejável, as micropartículas na forma seca e o veículo adequado para reconstituição po- dem ser alojados separadamente em uma seringa de câmara dupla.
A invenção ainda fornece o uso de uma composição farmacêuti- ca de acordo com a presente invenção para inter alias terapia de manuten- ção a longo prazo em pacientes acromegálicos, e tratamento de diarréia e eritema severos associados com tumores carcinóides malignos e tumores peptídeos intestinais vasoativos (tumores vipoma).
A utilidade das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção pode ser mostrada em estudos clínicos ou em animais padrão.
A invenção ainda fornece um kit compreendendo a formulação de depósito em um frasco, opcionalmente equipado com um estojo de trans- ferência, juntamente com um veículo com base em água em uma ampola, frasco ou seringa pré-enchida ou como micropartículas e veículo separados em uma seringa de câmara dupla. Exemplos
Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não servem para limitar o escopo da invenção aqui descrita. Os exemplos são propostos ape- nas para sugerir um método de prática da invenção. Exemplo 1: Preparação da Micropartícula
Uma quantidade apropriada dos polímeros de PLGA é dissolvida em uma quantidade apropriada de diclorometano para fornecer uma concen- tração de polímero apropriada como mencionado na coluna "conc. de PLGA" na Tabela 2. Uma quantidade apropriada de substância medicamentosa é pesada em um béquer de vidro e a solução polimérica é despejada sobre a substância medicamentosa de modo que as micropartículas resultantes te- nham uma carga de medicamento como mencionado na coluna "carga de medicamento".
Por exemplo, para micropartículas com uma carga de medica- mento de 20% e uma concentração de polímero de 20%, os números são como o que segue: 3,547 g dos polímeros de PLGA são dissolvidos em 17,7 ml de diclorometano para dar uma solução polimérica de 20% (p/v). 1,453 g de pamoato de octreotídeo (correspondendo a 1,00 g = 20% de base livre de octreotídeo) é pesado em um béquer de vidro e a solução polimérica é des- pejada sobre a substância medicamentosa.
A suspensão é homogeneizada com um misturador de rotor- estator Ultra-Turrax com 20.000 rpm durante 1 min sob esfriamento com uma mistura de gelo/água. A suspensão é referida como suspensão de S/O. 10,00 g de Polivinilálcool PVA 18-88, 3,62 g de KH2PO4 e 15,14
Na2HPO4 são dissolvidos em 2,00 L de água desionizada para formar uma solução 0,5% PVA 18-88 tamponada para pH 7,4.
A suspensão de S/O é misturada como a solução 0,5% PVA 18- 88 mediante o bombeamento da suspensão de S/O com o auxílio de uma bomba de tubo flexível (Perpex, Viton tube) em uma taxa de 10 ml/min em uma turbina e mediante o bombeamento da solução aquosa com uma bom- ba a engrenagem (Ismatec MV-Z/B com cabeça de bombeamento P140) em uma taxa de 200 ml/min na mesma turbina. As duas soluções são mistura- das na turbina em 4.500 rpm. A emulsão de S/O/W homogeneizada é cole- tada em um béquer de vidro de 2 L que é preenchido com 200ml da solução de PVA tamponada.
A emulsão de S/O/W é depois aquecida até 52°C em 3,5 h a 5 h. A temperatura de 52°C é mantida por mais 30 min a 120 min, antes da bate- Iada ser esfriada para a temperatura ambiente novamente. Durante este processo, o escape de diclorometanto é removido por vácuo e a batelada é agitada por um agitador com hélice de 4 pás a 250 rpm.
Como um resultado, as micropartículas são formadas fora da emulsão de S/O/W. As micropartículas são coletadas por filtração (5 μm). Elas são lavadas 5 vezes com 200 ml de água e secadas durante 36 h a 20°C e 3 Pa (0,030 mbar). As micropartículas secas são peneiradas através de 140 μm e enchidas sob nitrogênio em frascos de vidro. Preparadas desta maneira, as micropartículas são esterilizadas por irradiação gama com uma dose de 30 kGy.
O tamanho de partícula das micropartículas é medido por difra- ção luminosa a laser. As micropartículas são colocadas novamente em sus- pensão em álcool branco usando ultrassom. A Tabela 2 fornece o diâmetro Xgo (90% de todas as partículas são menores do que este valor) após 120 segundos de tratamento com ultrassom.
O ensaio das micropartículas (quantidade de ingrediente ativo) é determinado por HPLC após dissolver as micropartículas com ultrassom em uma mistura de 3:2 de acetonitrila e metanol e ainda a diluição de 1:1 com um tampão de acetato de sódio (pH 4). A solução é purificada da matéria particulada residual por centrifugação.
Tabela 2: Exemplos de 1-1 a 1-82: micropartículas de pamoato de octerotí- deo preparadas por um PLGA (exemplos de referência), combinações de dois PLGAs e misturas de micropartícula preparadas por bateladas de mi- cropartícula com um PLGA apenas.
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COMBINAÇÕES DE POLÍMERO: Micropartículas com Três Polímeros de PLGA na Matriz <table>table see original document page 17</column></row><table>
A: PLG-D-glicose em estrela 50:50 éster 0,3 dl/g (%) B: PLGA 65:35 éster 0,6 dl/g (%) C: PLGA 75:25 éster 0,4 dl/g (%) D: PLGA 75:25 éster 0,6 dl/g (%) E: PLGA 85:15 éster 0,4 dl/g (%) F: PLGA 85:15 éster 0,6 dl/g (%) G: PLA 100:05 ácido 0,2 dl/g (%) Processo Info = Outra Informação do Processo: 7: 66 mM de PBS pH 7,4 5: 69 mM de tampão de citrato-fosfato pH 5,0 4: 69 mM de tampão de citrato-fosfato pH 4,0 38: velocidade da turbina 3800 rpm em lugar de 4500 rpm 1:25: relação da taxa de fluxo SO/W = 1:25 em lugar de 1:20 GP: bomba a engrenagem em lugar de bomba peristáltica
Exemplo 2: Composições de veículo de A a G
CMC-Na, Manitol e Pluronic F68 em uma quantidade como for- necida na Tabela 3 são dissolvidos em cerca de 15 ml de água desionizada quente de uma temperatura de cerca de 90°C sob forte agitação com um agitador magnético. A solução límpida resultante é esfriada para 20°C e en- chida completamente com água desionizada em 20,0 ml. Tabela 3: Veículos adequados para as micropartículas (quantidades forneci- das em g)
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Exemplo 3: Suspensão de micropartícula
170 mg de micropartículas do exemplo 1-33 são colocados em suspensão em 1,0 ml de um veículo de composição D (Tabela 3) em um frasco 6 R. As suspensões são homogeneizadas por agitação durante cerca de 30 segundos manualmente. A suspensão reconstituída pode ser injetada sem qualquer problema usando uma agulha de medida padrão 20.
Exemplo 4: Liofilização das micropartículas
170 mg de micropartículas do exemplo 1-33 são reconstituídos em 1 ml da composição de veículo F (Tabela 3), homogeneizados por agita- ção durante 1 a 12 horas e depois secados por congelamento em um liofili- zador. A reconstituição das micropartículas Iiofilizadas com 1 ml de água pura (aqua ad injectabilia) resultou em umectação rápida e boa das micro- partículas que podem ser injetadas sem qualquer problema usando uma a- gulha de medida padrão 20.
Exemplo 5: Perfil de liberação in vivo (coelhos)
As micropartículas contendo octreotídeo são colocadas em sus- pensão em 1 ml de um veículo aquoso adequado, preferivelmente no veículo D, e a suspensão resultante é injetada intramuscularmente (i.m.) em coelhos ilegítimos New Zealand White machos em uma dose de 4 mg/kg. Para cada forma de dosagem (grupo de teste) 4 animais são usados. Após períodos de tempo definidos (indicados na tabela 4), amostras de plasma são tomadas e analisadas a respeito da concentração de octreotídeo. Tabela 4
<table>table see original document page 19</column></row><table> Tabela 4: NIveis no plasma (valores corrigidos por dose); concentracao em ng/ml.
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Claims (23)

1. Composição farmacêutica de liberação controlada que com- preende como o ingrediente ativo octreotídeo ou um sal farmaceuticamente do mesmo deste e dois ou mais polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo (PL- GAs) diferentes.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que os PLGAs estão presentes como combinação de polímero.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que os PLGAs estão presentes em uma mistura de depósitos.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que os PLGAs possuem uma relação de monô- mero de lactídeo:glicolídeo de 100:0 a 40:60.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que os PLGAs possuem uma relação de monômero de Iactf- deo:glicolídeo de 90:10 a 40:60.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que os PLGAs possuem uma relação de monômero de lactí- deo:glicolídeo de 85:15 a 65:35.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que a viscosidade inerente dos PLGAs está a- baixo de 0,9 dl/g em clorofórmio.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que a viscosidade inerente dos PLGAs está abaixo de 0,8 dl/g em cloro- fórmio.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, em que pelo menos dois PLGAs são lineares.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 compreendendo o sal de pamoato de octreotídeo.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, em que a liberação do ingrediente ativo é de três a mais meses.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que a liberação do ingrediente ativo é entre três e seis meses.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 na forma de micropartículas, um semi-sólido ou um implante.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 na forma de micropartículas.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que as micropartículas possuem um diâmetro entre 10 μιη e 90 μηι.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 ou 15, em que as micropartículas são adicionalmente misturadas, cobertas ou revestidas com um agente antiaglomerante.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que as micropartículas são revestidas com um agente antiaglomerante e o agente antiaglomerante está presente em uma quantidade de menos do que 2% em peso das micropartículas.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que o agente antiaglomerante é metanol.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18 esterilizada por irradiação gama.
20. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 para terapia de manutenção a longo prazo em pacientes acromegálicos, e tratamento de diarréia e eritema severos associados com tumores carcinóides malignos e tumores peptídeos intestinais vasoativos (tumores vipoma).
21. Método de administração de octreotídeo ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo para a terapia de manutenção a longo prazo em pacientes acromegálicos, e tratamento de diarréia e eritema seve- ros associados com tumores carcinóides malignos e tumores peptídeos in- testinais vasoativos (tumores vipoma), dito método compreendendo a admi- nistração a um paciente com necessidade de octreotídeo ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19.
22. Processo de fabricação de micropartículas como definida na reivindicação 14 compreendendo (i) preparação de uma fase orgânica interna compreendendo (ia) dissolver o polímero ou polímeros em um solvente orgânico ade- quado ou mistura de solventes; (ib) dissolver/colocar em suspensão/emulsificar a substância medica- mentosa na solução polimérica obtida na etapa (ia); (ii) preparação de uma fase aquosa externa contendo estabilizantes; (iii) mistura da fase orgânica interna com a fase aquosa externa para for- mar uma emulsão; e (iv) endurecimento das micropartículas mediante a evaporação de solvente ou extração de solvente, lavagem das micropartículas, secagem das micropartículas e peneiramento das micropartículas através de 140 μητι.
23. Kit de administração que compreende a composição farma- cêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 em um frasco, juntamente com um veículo com base em água em uma ampola, frasco ou seringa pré-enchida ou como micropartículas e veículo separados em uma seringa de câmara dupla.
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