NL195089C - Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. - Google Patents
Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. Download PDFInfo
- Publication number
- NL195089C NL195089C NL9900038A NL9900038A NL195089C NL 195089 C NL195089 C NL 195089C NL 9900038 A NL9900038 A NL 9900038A NL 9900038 A NL9900038 A NL 9900038A NL 195089 C NL195089 C NL 195089C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- sustained
- release preparation
- drug compound
- days
- preparation according
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 49
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 49
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 45
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 45
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 45
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 39
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 24
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 23
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 12
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 8
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 claims description 7
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 7
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 claims description 7
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 claims description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- -1 octreotide Chemical class 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 3
- KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 2
- KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[1-[[1-[[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical group 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000021006 GRFoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023849 Glycophorin-C Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101100229307 Homo sapiens GYPC gene Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 195089 , Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte
Deze uitvinding heeft betrekking op preparaten van geneesmiddelen met een langzame afgifte (depot-preparaten), in het bijzonder van in water oplosbare peptiden, bijvoorbeeld somatostatine of somatostatine 5 analoga, zoals octreotide, in een biologisch afbreekbare en biologische verenigbare, polymere drager, bijvoorbeeld een matrix of een bekleding, bijvoorbeeld in de vorm van een implantaat of bij voorkeur een microdeeltje (eveneens bekend als een microcapsule of een microbol).
De uitvinding heeft eveneens betrekking op dergelijke preparaten die gedurende een speciale tijdsperiode bevredigende peptideafgifte-profielen bezitten.
10 Peptide geneesmiddelen vertonen vaak na orale of parenterale toediening een slechte biologische beschikbaarheid in het bloed, bijvoorbeeld tengevolge van hun korte biologische halfwaardetijden veroorzaakt door hun metabolische instabiliteit. Oraal of via de neus toegediend, vertonen ze vaak een slechte resorptie door de slijmvliesmembranen. Een therapeutisch relevante bloedspiegel gedurende een lange tijdsperiode is moeilijk te verwezenlijken.
15 De parenterale toediening van peptide geneesmiddelen als depotpreparaat in een biologisch afbreekbaar polymeer, bijvoorbeeld als microdeeltjes of implantaten, is voorgesteld, waardoor ze, na een verblijftijd in het polymeer dat het peptide tegen enzymatische en hydrolytische invloeden van de biologische media beschermt, met vertraagde afgifte kunnen worden vrijgemaakt.
Hoewel enkele parenterale depotpreparaten of peptide geneesmiddelen in een polymeer in de vorm van 20 microdeeltjes of een implantaat bekend zijn, worden slechts in enkele gevallen bevredigende profielen van de peptideafgifte in de praktijk verkregen. Er moeten speciale maatregelen worden getroffen om een continue peptideafgifte voor een serumspiegel van een therapeutisch actief geneesmiddel te geven en desgewenst te hoge serumconcentraties van het geneesmiddel, die ongewenste farmacologische nevenreacties veroorzaken, te vermijden.
25 Het afgiftepatroon van een peptidegeneesmiddel hangt van talrijke factoren af, bijvoorbeeld van het type peptide en bijvoorbeeld of het in de vrije vorm of in een andere vorm ervan, bijvoorbeeld in de zoutvorm, die de oplosbaarheid ervan in water kan beïnvloeden, aanwezig is. Een andere belangrijke factor is de keuze van het polymeer, uit een uitgebreide lijst van mogelijkheden die in de literatuur zijn beschreven.
Elk polymeertype heeft zijn karakteristieke biologische ontledingssnelheid. Er kunnen vrije carboxylgroe-30 pen worden gevormd, die bijdragen tot de pH-waarde in het polymeer en aldus verder de oplosbaarheid in water van het peptide en aldus het afgiftepatroon ervan beïnvloeden.
Andere factoren die het afgiftepatroon van het depotpreparaat beïnvloeden zijn de geneesmiddelbelading van de polymere drager ervan, de wijze van verdeling ervan in het polymeer, de deeltjesgrootte en, in het geval van een implantaat, bovendien de vorm ervan. Verder is de plaats van het preparaat in het lichaam 35 van invloed.
Totnogtoe is geen somatostatinepreparaat in een vorm met vertraagde afgifte voor parenterale toediening op de markt gekomen, waarschijnlijk omdat geen preparaat dat een bevredigend serumspiegelprofiel vertoont kon worden verkregen.
Polymeerpreparaten met geneesmiddelen die zijn bestemd om een langdurige of vertraagde afgifte van 40 het geneesmiddel te geven, zijn bekend in de stand der techniek.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.773.919 zijn preparaten waaruit het geneesmiddel met een geregelde snelheid wordt vrijgemaakt beschreven, waarbij het geneesmiddel, bijvoorbeeld een in water oplosbaar peptide geneesmiddel, wordt gedispergeerd in een biologisch afbreekbaar en biologisch verenigbaar lineair polylactide of polylactide-co-glycolide polymeer. Er zijn echter geen patronen voor de afgifte van het 45 geneesmiddel beschreven en er is geen verwijzing naar een somatostatine. In het Amerikaanse octrooischrift 4.293.539 zijn antibacteriële preparaten in een microbolvorm beschreven.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.675.189 zijn preparaten met een vertraagde afgifte van het met LHRH analoge decapeptide nafareline en analoge LHRH-verwanten in polylactide-co-glycolide polymeren beschreven. Er is geen afgiftepatroon beschreven.
50 T. Chang, J. Bioeng., Vol. 1, blz. 25-32, 1976 beschrijven de langdurige afgifte van biologische materialen, enzymen en vaccins uit microdeeltjes.
Polymeren-copolymeren van melkzuur en lactideglycolide copolymeren en verwante preparaten om bij chirurgische toepassingen te worden toegepast en voor de vertraagde vrijmaking en biologische ontleding zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.991.776; 4.076.798 en 4.118.470.
55 In de Europese octrooiaanvrage 0.203.031 is een reeks somatostatine octapeptide analoga beschreven, bijvoorbeeld verbinding RC-160 met formule 195089 2 * * D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, met een brug tussen de -Cys-gedeelten, in de kolommen 15-16.
De mogelijkheid van de somatostatinen om in microvorm te worden ingekapseld met polylactide-co-5 glycolide polymeer is vermeld in conclusie 18, doch er zijn geen aanwijzingen gegeven hoe een continue therapeutisch actieve serumspiegel kan worden verkregen.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.011.312 is beschreven dat een continue vrijmaking van een antimicrobieel geneesmiddel, bijvoorbeeld het in water oplosbare polymyxine B, uit een polylactide-co-glycolide matrix met een laag molecuulgewicht (lager dan 2000) en een relatief hoog glycolidegehalte in de 10 vorm van een implantaat, kan worden verkregen indien het implantaat wordt ingevoegd in het tepelkanaal van een koe. Het geneesmiddel wordt in een korte tijdsperiode vrijgemaakt, tengevolge van het hoge glycolidegehalte en het lage molecuulgewicht van het polymeer, die beide een snelle biologische ontleding van het polymeer en aldus een overeenkomstige snelle vrijmaking van het geneesmiddel, stimuleren. Een relatief hoge geneesmiddelbelading draagt bovendien bij tot een snelle afgifte van het geneesmiddel. Geen 15 somatostatinen en geen geneesmiddelafgiftepatronen zijn beschreven.
In het Europese octrooischrift 58.481 is beschreven dat een continue vrijmaking van een in water oplosbaar peptide uit een polylactide polymeerimplantaat wordt gestimuleerd door verlaging van het molecuulgewicht van ten minste een gedeelte van de polymeermoleculen, door invoering van glycolide-eenheden in het polymeermolecuul, door vergroting van het blokpolymeerkarakter van het polymeer indien 20 polylactide-coglycolidemoleculen worden toegepast, door toename van de geneesmiddelbelasting van de polymeermatrix en door vergroting van het oppervlak van het implantaat.
Hoewel somatostatinen als in water oplosbare peptiden zijn genoemd, zijn geen somatostatine afgifte-profielen beschreven en is er evenmin een aanwijzing gegeven hoe al deze parameters kunnen worden gecombineerd ter verkrijging van bijvoorbeeld een continue somatostatine serumspiegel gedurende 25 minstens een week, bijvoorbeeld een maand.
In het Europese octrooischrift 92.918 is beschreven dat een continue afgifte van peptiden, bij voorkeur hydrofiele peptiden, gedurende een lange tijdsperiode kan worden verkregen indien het peptide in een gebruikelijke hydrofobe polymeermatrix wordt opgenomen, bijvoorbeeld van een polylactide, dat meer toegankelijk voor water is gemaakt door in het molecuul ervan een hydrofiele eenheid in te voeren, 30 bijvoorbeeld van polyethyleenglycol, polyvinylalcohol, dextran, polymethacrylamide. De hydrofiele bijdrage aan het amphipathische polymeer wordt verleend aan alle ethyleenoxidegroepen in het geval van een polyethyleenglycoleenheid, door de vrije hydroxylgroepen in het geval van een polyvinylalcoholeenheid of van een dextraneenheid en door de amidegroepen in het geval van een polymethylacrylamide-eenheid. Door de aanwezigheid van de hydrofiele eenheid in de polymeermoleculen zal het implantaat na de 35 absorptie van water hydrogeleigenschappen verkrijgen. Somatostatine wordt als een hydrofiel peptide genoemd, doch er is geen afgifteprofiel beschreven en evenmin een indicatie gegeven welk polymeertype voor dit peptide wordt aanbevolen en welk molecuulgewicht en hoeveel hydrofiele groepen het zal hebben.
In het Amerikaanse octrooischrift GB 2.145.422 B is beschreven dat een vertraagde afgifte van verschillende typen geneesmiddelen, bijvoorbeeld vitaminen, enzymen, antibiotica en antigenen, gedurende 40 een langdurige tijdsperiode kan worden verkregen indien het geneesmiddel in een implantaat wordt opgenomen, bijvoorbeeld van de afmeting van mlcrodeeltjes, vervaardigd uit een polymeer van een polyol, bijvoorbeeld glucose of mannitol, met één of een aantal, bij voorkeur ten minste 3, polylactide-estergroepen. De polylactide-estergroepen bevatten bij voorkeur bijvoorbeeld glycolide-eenheden. Geen peptiden, bijvoorbeeld somatostatinen, worden als geneesmiddelen genoemd en geen serumgeneesmiddelspiegels 45 zijn beschreven.
Deze uitvinding heeft betrekking op preparaten met een vertraagde afgifte, bijvoorbeeld preparaten van microdeeltjes van een geneesmiddel, in het bijzonder van een hormonaal actief, in water oplosbaar, somatostatine of een somatostatine analogon, zoals octreotide, onder verschaffing van een bevredigende geneesmiddelpiasmaspiegel en, bijvoorbeeld in een biologisch ontleedbaar, biologisch verenigbaar, 50 polymeer, bijvoorbeeld in een inkapselende polymeermatrix. De polymeermatrix kan een synthetisch of een natuurlijk polymeer zijn.
De microdeeltjes volgens deze uitvinding kunnen volgens elke gebruikelijke methode worden verkregen, bijvoorbeeld een organische fasenscheidingsmethode, een sproeidroogtechniek of een tripel emulsie-methode, waarbij het polymeer tezamen met het geneesmiddel wordt neergeslagen, gevolgd door harden 55 van het verkregen product, indien de fasenscheidings of tripel emulsiemethode worden toegepast.
Desgewenst kunnen de preparaten met een vertraagde afgifte de vorm hebben van een implantaat.
Gevonden werd nu: 3 195089 , a) een preparaat met vertraagde afgifte dat een peptidegeneesmiddelverbinding een 40/60 tot mU0 polylactide-co-glycolide-ester van een polyol bevat, waarbij de polyoleenheid is gekozen uit de groep van een alcohol met een koolstofketen van 3-6 koolstofatomen en 3-6 hydroxylgroepen en een mono- of disaccharide en de veresterde polyol ten minste 3 polylactide-co-glycolide ketens bevat.
5 b) een preparaat met vertraagde afgifte dat een peptidegeneesmiddelverbinding gekozen uit de groep van een calcitonine, lypressine of een somatostatine in een 40/60 tot 60/40 polylactide-co-glycolide polymeer met lineaire ketens met een molecuulgewicht Mw tussen 25.000 en 100.000, een polydispergeerbaarheid tussen 1,2 en 2 in een concentratie van 0,2, bij voorkeur 2-10 gew.% van de peptidegeneesmiddelverbinding daarin, bevat.
10 c) een preparaat met vertraagde afgifte dat octreotide of een zout of een derivaat daarvan in een biologisch afbreekbare, bioverenigbare, polymere drager bevat.
Een nieuw zout van octreotide, het pamoaat, is in dergelijke preparaten zeer stabiel.
De geneesmiddelen die bij de werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden toegepast zijn bij voorkeur in water oplosbaar, bijvoorbeeld peptiden.
15 De peptiden die bij de werkwijzen en in de formuleringen volgens deze uitvinding kunnen worden gebruikt kunnen een calcitonine, zoals zalmcalcitonine, lypressine en in de natuur voorkomend somatostatine en synthetische analoga daarvan zijn.
Het in de natuur voorkomende somatostatine is één van de aanbevolen verbindingen en is een tetradecapeptide met formule 20 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp
Cys-Ser-Thr-Phe-Thr-Lys.
Dit hormoon wordt geproduceerd door de hypothalamusklier evenals andere organen, bijvoorbeeld het Gl-stelsel en mediaten, tezamen met GRF, q.v. de neuroregulastelsel en mediaten, tezamen met GRF, q.v. 25 de neuroregulatie van de afgifte van het hypofysaire groeihormoon. Behalve de remming van de vrijmaking van het GH door de hypofyse, is somatostatine een krachtige remmer van een aantal systemen, waaronder de centrale en perifere neurale, gastro-intestinale en vasculaire gladde spier. Het remt eveneens de vrijmaking van insuline en glucagon.
De aanduiding “somatostatine” omvat de analoga of derivaten daarvan. Onder derivaten en analoga 30 wordt verstaan polypeptiden met een rechte keten, een brug of cyclische polypeptiden, waarin één of een aantal van de aminozuureenheden zijn weggelaten en/of zijn vervangen door één of een aantal andere aminogroep(en) en/of waarin één of een aantal van de functionele groepen zijn vervangen door één of een aantal andere functionele groepen en/of één of een aantal groepen zijn vervangen door één of een aantal andere isosterische groepen. In het algemeen omvat de aanduiding alle gemodificeerde derivaten van een 35 biologisch actief peptide dat een kwalitatief overeenkomstig effect met dat van het niet-gemodificeerde somatostatine peptide vertoont.
Agonist analoga van somatostatine zijn dus bruikbaar ter vervanging van natuurlijk somatostatine wat betreft het effect ervan op de regulering van fysiologische functies.
Aanbevolen bekende somatostatinen zijn: 40 a) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (generieke naam octreotide) * * b) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 45 c) (D )Phe-Cys-Tys-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 * * d) (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 * * 50 e) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 * * f) 3-(2-(naftyl)-(D)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 * * g) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2 55 h) 3-(2-naftyl)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 * * 195089 4 i) (D)Phr-Cys-p-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 f waarbij er in elk van de verbindingen a) tot i) een brug tussen de aminozuren gemerkt met een * zoals aangegeven de volgende formule is.
Andere aanbevolen somatostatines zijn: 5 *--------------------------------------------*
I I
H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH
(zie Vale en med., Metabolism, 27, Supp.l, 139 (1978)).
* * 10 Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba (zie Europese octrooipublicatie No. 1295 en aanvraagnr. 78100994.9).
* *
MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe (zie Verber en med., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) en de Europese octrooiaanvrage 82106205.6 15 (gepubliceerd als no. 70021)) eveneens bekend als (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).
* * NMePhe-His(D)T rp-Lys-Val-Ala (zie R.F. Nutt en med., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (suppl.VII) 20
H-Cys-His-His-Phe-Phe(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
(zie EP-A-200,188).
* * X-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys- Thr-NH2 25 en * * X-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol waarin X een kationogene anker is, in het bijzonder * * 30 Ac-hArg(Et2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-NH2 (zie EP 0.363.589 A2) waarin in de hiervoor genoemde aminozuren er een brug tussen de aminozuren gemerkt met een a * aanwezig is.
De aanduiding “derivaat” omvat eveneens de overeenkomstige derivaten met een suikerrest.
35 Indien somatostatinen een suikerrest bevatten, is deze bij voorkeur gekoppeld aan een N-eindstandige aminogroep en/of aan ten minste één aminogroep die in een peptidezijketen aanwezig is, meer in het bijzonder aan een N-eindstandige aminogroep. Dergelijke verbindingen en hun bereiding zijn beschreven, bijvoorbeeld in WO 88/02756.
Onder de aanduiding octreotidederivaten vallen die derivaten welke een 40 -D-Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-groep met een brug tussen de Cys-resten bevatten. Bijzonder aanbevolen derivaten zijn N“ -[ a-glucosyl-(1-4-deoxyfructosyl]-DPhr=-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol en Na -[β-deoxyfructosyl-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, elk met een brug tussen de -Cys-gedeelten, in het bijzonder in acetaatzoutvorm en beschreven in respectievelijk de voorbeelden 2 en 1 van de hiervoor 45 genoemde aanvrage.
De somatostatinen kunnen bijvoorbeeld in vrije vorm, zoutvorm of in de vorm van complexen daarvan voorkomen. Zuuradditiezouten kunnen worden gevormd met bijvoorbeeld organische zuren, polymeerzuren en anorganische zuren. Onder zuuradditiezouten vallen bijvoorbeeld het hydrochloride en acetaten.
Complexen worden bijvoorbeeld gevormd uit somatostatinen door toevoeging van anorganische materialen, 50 bijvoorbeeld anorganische zouten of hydroxiden, zoals calcium- en zinkzouten en/of toevoeging van polymere, organische materialen.
Het acetaatzout is een aanbevolen zout voor dergelijke preparaten, in het bijzonder voor microdeeltjes die leiden tot een verminderde explosie van geneesmiddel bij het begin. Eveneens is het pamoaatzout bruikbaar, in het bijzonder voor implantaten.
55 Het pamoaat kan op een gebruikelijke wijze worden verkregen, bijvoorbeeld door emboninezuur (pamoïnezuur) met octreotide te laten reageren, bijvoorbeeld in de vorm van een vrije base. De reactie kan in een polair oplosmiddel worden uitgevoerd, bijvoorbeeld bij kamertemperatuur.
5 195089
De somatostatinen zijn geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van ziekten waarbij met het langdurig toedienen van het geneesmiddel rekening moet worden gehouden, bijvoorbeeld ziekten met een etiologie omvattende of verbonden met een overmaat aan GH-secretie, bijvoorbeeld behandeling van acromegalie, voor toepassing bij de behandeling van maag-darm-aandoeningen, bijvoorbeeld de behande-5 ling of voorkoming van maagzweren, enterocutane en pancreaticocutane fistels, irriteerbaar ingewandensyndroom, dumping syndroom, waterig diarree-syndroom, acute pancreatitis en gastroenteropathische endocriene tumoren (bijvoorbeeld vipomas, GRFomas, glucagonomas, insulinomas, gastinomas en carcinoïde tumoren), evenals bloedingen in het maag-darm-stelsel, borstkanker en complicaties verbonden met diabetes.
10 De polymere drager kan worden verkregen uit biologisch verenigbare en biologische ontleedbare polymeren, zoals lineaire polyesters, vertakte polyesters, die lineaire ketens zijn die uitstralen van een polyolgedeelte, bijvoorbeeld glucose. Andere esters zijn die van polymelkzuur, polyglycolzuur, polyhydroxy-boterzuur, polycaprolacton, polyalkyleenoxalaat, polyalkyleenglycolesters van zuren van de Kreb’s cyclus, bijvoorbeeld de citroenzuurcyclus, enz. en copolymeren daarvan.
15 De aanbevolen polymeren volgens deze uitvinding zijn de lineaire polyesters en polyesters met een vertakte keten.
De lineaire polyesters kunnen worden bereid uit de α-hydroxycarbonzuren, bijvoorbeeld melkzuur en glycolzuur, door condensatie van de lactondimeren, zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 3.773.919.
20 Lineaire polylactide-co-glycoliden, die bij voorkeur volgens de uitvinding worden toegepast, hebben geschikt een molecuulgewicht tussen 25.000 en 100.000 en een polydispergeerbaarheid Mw/Mn van bijvoorbeeld tussen 1,2 en 2.
De vertakte polyesters die bij voorkeur volgens de uitvinding worden toegepast kunnen worden verkregen onder toepassing van polyhydroxyverbindingen, bijvoorbeeld polyol, bijvoorbeeld glucose of mannitol, als 25 initiator. Deze esters van een polyol zijn bekend en beschreven in het Britse octrooischrift GB 2.145.422 B. De polyol bevat ten minste 3 hydroxylgroepen en heeft een molecuulgewicht van maximaal 20.000, met ten minste 1, bij voorkeur ten minste 2, bijvoorbeeld een gemiddelde van 3 van de hydroxylgroepen van de polyol in de vorm van estergroepen, die polylactide of copolylactide ketens bevatten. Typerend wordt 0,2% glucose voor het initiëren van de polymerisatie gebruikt. De structuur van de vertakte polyester is stervor-30 mig. De aanbevolen polyesterketens in de lineaire en stervormige polymeerverbindingen die bij voorkeur volgens de uitvinding worden toegepast zijn copolymeren van de α-carbonzuurgedeelten, melkzuur en glycolzuur, of van de lactondimeren. De mol verhoudingen van lactide:glycolide is ongeveer 75:25 tot 25:75, bijvoorbeeld 60:40 tot 40:60, waarbij van 55:45 tot 45:55, bijvoorbeeld 55:45 tot 50:50 het meest wordt aanbevolen.
35 De stervormige polymeren kunnen worden verkregen door reactie van een polyol met een lactide en bij voorkeur eveneens een glycolide, bij een verhoogde temperatuur en in aanwezigheid van een katalysator, die een polymerisatie onder ringopening uivoerbaar maakt.
Gevonden werd dat een voordeel van het polymeer van het stervormige type in de preparaten volgens de onderhavige uitvinding is, dat het molecuulgewicht ervan betrekkelijk hoog kan zijn, waardoor fysische 40 stabiliteit, bijvoorbeeld een bepaalde hardheid, aan implantaten en aan microdeeltjes wordt verleend, waardoor hun aan elkaar kleven wordt vermeden, hoewel betrekkelijk korte polylactide ketens aanwezig zijn, hetgeen leidt tot een regelbare biologische ontledingssnelheid van het polymeer die varieert van enkele weken tot 1 of 2 maanden en tot een overeenkomstige vertraagde afgifte van het peptide, hetgeen een depotpreparaat daarvan bijvoorbeeld geschikt maakt voor een afgifte gedurende een maand.
45 De stervormige polymeren hebben bij voorkeur een gemiddeld molecuulgewicht Mw in het traject van ongeveer 10.000 tot 200.000, bij voorkeur 25.000 tot 100.000, in het bijzonder 35.000 tot 60.000 en een polydispergeerbaarheid van bijvoorbeeld 1,7 tot 3,0, bijvoorbeeld 2,0 tot 2,5. De intrinsieke viscositeiten van stervormige polymeren met Mw 35.000 en Mw 60.000 zijn respectievelijk 0,36 en 0,51 dl/g in chloroform.
Een stervormig polymeer met een Mw 52.000 heeft een viscositeit van 0,474 dl/g in chloroform.
50 De aanduidingen “microsfeer, microcapsule en microdeeltjes” zijn onderling verwisselbaar wat de uitvinding betreft en geven de inkapseling van de peptiden door het polymeer aan, bij voorkeur met het peptide verdeeld door het polymeer, dat dan een matrix voor het peptide is. In dat geval wordt bij voorkeur de aanduiding “microbol” of algemener “microdeeltje” gebruikt.
In terinzagelegging NL9001537 worden uitgebreid andere methoden beschreven om preparaten met 55 vertraagde afgifte te bereiden.
De microdeeltjes volgens deze uitvinding kunnen worden verkregen volgens de algemene bekende sproeidroogmethode. Volgens deze methode worden het somatostatine of een oplossing van het peptide in 195089 6 een organisch oplosmiddel, bij voorbeeld methanol, in water of in een buffer, bijvoorbeeld pH 3-8 en een , oplossing van het polymeer in een organisch oplosmiddel, die niet mengbaar is met het eerstgenoemde, bijvoorbeeld methyleenchloride, innig gemengd.
De eerstgenoemde oplossing, suspensie of emulsie, wordt daarna in een stroom lucht, bij voorkeur 5 warme lucht, gesproeid. De verkregen microdeeltjes worden verzameld, bijvoorbeeld met een cycloon en desgewenst gewassen, bijvoorbeeld in een bufferoplossing met een pH van bijvoorbeeld tussen 3,0 en 8,0, bij voorkeur van 4,0, of gedestilleerd water en gedroogd onder verminderde druk, bijvoorbeeld bij een temperatuur van 20-40°C. De wasstap kan worden toegepast indien de deeltjes in vivo een geneesmiddel-explosie geven en de mate van deze explosie ongewenst is. Als buffer kan een acetaatbuffer worden 10 toegepast.
Dientengevolge kunnen microdeeltjes worden verkregen die in vivo een betere somatostatine afgifte-profiel vertonen.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op de volgens deze werkwijze bereide microdeeltjes. De uitvinding verschaft bovendien een preparaat met vertraagde afgifte dat bereid is door een somatostatine of 15 een oplossing van een somatostatine in methanol of water of een buffer met pH 3-8 en een oplossing van het polylactide-coglycolide in methyleenchloride te mengen en de gevormde oplossing, emulsie of suspensie van somatostatine een stroom warme lucht in de polymeeroplossing te sproeien, de microbolletjes te verzamelen en ze in een bufferoplossing met pH 3,0-8,0 of gedestilleerd water te wassen en ze onder verminderde druk bij een temperatuur van 20 tot 40°C te drogen. Vergeleken met microdeeltjes die volgens 20 de fasenscheidingsmethode worden bereid, bevatten ze geen siliconenolie, zelfs niet in sporen, aangezien geen siliconenolie bij de sproeidroogwerkwijze wordt toegepast.
De preparaten met vertraagde afgifte kunnen eveneens volgens andere, op zichzelf bekende methoden, worden bereid, bijvoorbeeld - indien het peptide voldoende stabiel is voor het vervaardigen een implantaat, door verhitting van 25 microdeeltjes die het peptide bevatten, bijvoorbeeld een somatostatine in een polylactide-co-glycolide, in het bijzonder zoals hiervoor beschreven of een mengsel daarvan verkregen door mengen van het peptide en het polymeer, bij een temperatuur van bijvoorbeeld 70 tot 100°C en extruderen en afkoelen van de compacte massa, waarna het extrudaat wordt gesneden en desgewenst wordt gewassen en gedroogd.
Geschikt worden de preparaten volgens de uitvinding onder aseptische omstandigheden bereid of 30 vervaardigd.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen in depotvorm worden gebruikt, bijvoorbeeld als injecteerbare microbolletjes of implantaten.
Ze kunnen op een gebruikelijke wijze worden toegediend, bijvoorbeeld subcutaan of door intramusculaire injectie, bijvoorbeeld voor indicaties die bekend zijn voor het daarin aanwezige geneesmiddel.
35 De preparaten met vertraagde afgifte die octreotide bevatten kunnen voor alle bekende indicaties van het octreotide of derivaten daarvan worden toegediend, bijvoorbeeld die beschreven in het Britse octrooischrift 2.199.829 A, de blz. 89-96, evenals voor acromegalie en borstkanker.
De microdeeltjes volgens deze uitvinding kunnen een afmeting hebben die wat diameter betreft varieert van ongeveer 1 tot 250 micron, bij voorkeur van 10 tot 200, vooral 10 tot 130 micron, bijvoorbeeld van 10 40 tot 90 micron. Implantaten kunnen bijvoorbeeld een afmeting van ongeveer 1 tot 10m3 hebben. De hoeveelheid geneesmiddel, dat wil zeggen peptide die in het preparaat aanwezig is hangt af van de gewenste dagelijkse dosis die wordt afgegeven en dus van de biologische ontledingssnelheid van het inkapselende polymeer. De nauwkeurige hoeveelheid peptide kan door onderzoekingen van de biologische beschikbaarheid worden vastgesteld. De preparaten kunnen peptide in een hoeveelheid van ten minste 0,2, 45 bij voorkeur 0,5 tot 20 gew.%, ten opzichte van de polymeermatrix, bij voorkeur 2,0 tot 10, in het bijzonder 3,0 tot 6 gew.% bevatten.
De afgiftetijd van het peptide uit het microdeeltje kan 1 tot 2 weken tot ongeveer 2 maanden zijn.
Geschikt bevat het preparaat met vertraagde afgifte een somatostatine, bijvoorbeeld octreotide, in een biologische ontleedbare, biologisch verenigbare polymere drager, die, subcutaan in een dosering van 10 mg 50 somatostatine per kg lichaamsgewicht van het dier aan een rat toegediend, een concentratie van een somatostatine in het bloedplasma van ten minste 0,3 ng/ml en bij voorkeur minder dan 20 ng/ml gedurende een periode van 30 dagen of geschikt een periode van 60 dagen, geeft.
Het is ook mogelijk dat het preparaat met vertraagde afgifte een somatostatine, bijvoorbeeld octreotide, in een biologisch ontleedbare, biologisch verenigbare, polymere drager bevat, dat, intramusculair in een 55 dosis van 5 mg/kg lichaamsgewicht aan een konijn toegediend, een concentratie van somatostatine van ten minste 0,3 ng/ml gedurende een periode van 50 dagen en geschikt een concentratie van ten hoogste 20 ng/ml, geeft.
7 195089
Andere aanbevolen eigenschappen van het verkregen somatostatine, bijvoorbeeld octreotide bevattende depotpreparaten zijn afhankelijk van de toegepaste bereidingsmethoden:
Sproeidroogmethode
Rat 10 mg somatostatine/kg, subcutaan 5 vertraging (0-42 dagen) > 75% gemiddelde plasmaspiegel(Cp. ideaal) (0-42 dagen) 4-6 ng/m AUC (0-42 dagen) 170-210 ng/ml x dagen
Konijn 5 mg somatostatine/kg, intramusculair 10 vertraging (0-43) > 75% gemiddelde plasmaspiegel(Cp.ideaal) (0-43) 4-6 ng/m AUC (0-43 dagen) 200-240 ng/ml x dagen 15 De uitvinding verschaft dus somatostatine, bij voorkeur octreotide en octreotideanaloge preparaten, met de volgende eigenschappen: 1. een vertraging van ten minste 70% , bij voorkeur ten minste 74%, bijvoorbeeld ten minste 75%, 80%, 88% of ten minste 89% over een periode van 0 tot 42 of 43 dagen, en/of 2. een gemiddelde plasmaspiegel (Cp ideaal) van 2,5-6,5, bij voorkeur 4-6,5 ng/ml gedurende een periode 20 van 0 tot 42 dagen, bij ratten, indien 10 mg somatostatine subcutaan wordt toegediend en/of een gemiddelde plasmaspiegel van 3,5-6,5, bijvoorbeeld 4-6,5 ng/ml gedurende een periode van 0 tot 42 of 43 dagen bij een konijn indien 5 mg somatostatine intramusculair wordt toegediend, en/of 3. een AVC gedurende een periode van 0 tot 42 dagen van ten minste 160, bij voorkeur van 170-230 ng/ml x dagen voor een rat, indien 10 mg somatostatine subcutaan wordt toegediend en/of een AUC gedurende 25 een periode van 0 tot 42 of 43 dagen van ten minste 160, bij voorkeur van 180-275, bijvoorbeeld van 200 tot 275 ng/ml x dagen voor een konijn, indien 5 mg somatostatine intramusculair wordt toegediend.
Voor de kwantitatieve karakterisering van de hiervoor beschreven preparaten met vertraagde afgifte wordt gebruik gemaakt van de methode van de oppervlakafwijking (AD) van F. Nimmerfall en J. Rosentha-ler; Intem.J.Pharmaceut. 32,1-6 (1986). In het kort worden volgens de AD-methode de oppervlak-30 afwijkingen van het experimentele plasmaprofiel van een ideaal profiel dat een constant gemiddelde plasmaspiegel (=Cp.ideaal) verkregen door omzetting van het experimentele oppervlak onder de plasmaspiegel-tijdkromme (AUC) in een rechthoek met hetzelfde oppervlak berekend. Uit de procentuele oppervlakafwijking (aangeduid met AUC) wordt het percentage vertraging op de volgende wijze berekend: % vertraging = 100 x (1 - AD/AUC).
35 Volgens deze methode wordt het volledige plasmaprofiel bepaald gedurende een van tevoren gekozen tijdsperiode gekenmerkt door een enkele getalindex.
In Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85 (1988) 5688-5692 is in figuur 4 een plasmaspiegelprofiel van het octapeptide analoog aan somatostatine met formule * * 40 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2 bij ratten beschreven.
Een duidelijke vergelijking kan echter niet met de plasmaspiegelwaarden van de preparaten volgens de uitvinding bij ratten, zoals hiervoor vermeld, worden gemaakt, aangezien het beschreven plasmaspiegelprofiel op een andere toedieningsmethode is gebaseerd (intramusculaire injectie) en, hetgeen nog 45 belangrijker is, het beladingsgehalte van de microcapsules (tussen 2 en 6%) en de doseringshoeveelheid voor de toediening (25 tot 50 mg porties microcapsules voor 30 dagen, hoewel voor ten minste gedurende 45 dagen bepalingen werden uitgevoerd) niet nauwkeurig zijn aangegeven. Bovendien is het type gebruikt poly(DI-lactide-co-glycolide) niet nauwkeurig beschreven.
De beschrijvende waarde van de publicatie is dus te gering om deze als een voorpublicatie, die 50 bezwarend voor de uitvinding is, te beschouwen.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Het Mw van de polymeren is het gemiddelde molecuulgewicht bepaald volgens GLPC onder toepassing van polystyreen als standaard.
55 Voorbeeld 1
Men loste 1 g poly(D,L-lactide-co-glycolide)glucose, molecuulgewicht 46.000 (50:50) molair bereid volgens de werkwijze van het Britse octrooischrift 2.145.422 B, polydispergeerbaarheid ongeveer 1,7, bereid 195089 8 uit 0,2% glucose) onder magnetisch roeren op in 10 ml methyleenchloride, waarna men 75 mg octreotide opgelost in 0,133 ml methanol toevoegde. Het mengsel werd 1 min. innig gemengd, bijvoorbeeld met behulp van een Ultra-Turax met 20.000 omwentelingen per min., waardoor een suspensie van zeer kleine kristallen van octreotide in de polymeeroplossing werd verkregen.
5 De suspensie werd met behulp van een met grote snelheid werkende turbine (Niro Atomizer) gesproeid en de kleine druppeltjes werden in een stroom warme lucht gedroogd, waardoor microdeeltjes werden verkregen. Deze microdeeltjes werden verzameld met een “zyklon” en een nacht in een vacuümoven bij kamertemperatuur gedroogd.
De microdeeltjes werden 5 minuten gewassen met 1/15 molair acetaatbuffer, pH 4,0 en werden weer bij 10 kamertemperatuur in een vacuümoven gedroogd, na 72 uur werden de microdeeltjes gezeefd (0,125 mm mesh), waardoor het eindproduct werd verkregen.
De microdeeltjes werden gesuspendeerd in een drager en in een dosis van 5 mg/kg octreotide intramus-culair toegediend aan witte konijnen (chinchilla bastaard) en subcutaan in een dosis van 10 mg/kg aan mannetjesratten. Periodiek werden bloedmonsters genomen, waaruit bleek dat de plasmaspiegels tussen 15 0,3 en 10,0 ng/ml (5 mg dosis) bij konijnen en tussen 0,5 en 7,0 ng/ml gedurende 42 dagen bij ratten lagen, gemeten met radioimmunoassay (RIA) analyse.
Voorbeeld 2
Microdeeltjes werden door sproeidrogen op dezelfde wijze als beschreven voor voorbeeld 1 bereid, met 20 als enige verandering dat octreotide direct in de polymeeroplossing werd gesuspendeerd, zonder toepassing van methanol.
De microdeeltjes werden in een drager gesuspendeerd en subcutaan in een dosis van 10 mg/kg octreotide aan mannetjesratten toegediend. Periodiek werden bloedspiegels genomen waaruit, bleek dat de plasmaspiegels gedurende 42 dagen tussen 0,5 en 10,0 ng/ml lagen, gemeten met radioimmunoassay (RIA) 25 analyses.
Voorbeeld 3
Octreotidepamoaat
Men loste 10,19 g (10 mM) octreotide vrije base en 3,88 g (10 mM) emboninezuur op in 1 I van een 30 mengsel van gelijke delen water en dioxan. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en gelyofitiseerd, waardoor een geel poeder [a]20 = + 7,5°(C = 0,35, in DMF) van octreotidepamoaathydraat werd verkregen. De factor is 1,4, waarin factor het gewicht van lyofilisaat-gewicht van het daarin aanwezige octreotide is.
Het pamoaat kan het octreotideacetaat dat in de microdeeltjes van de voorbeelden 1-2 aanwezig is vervangen en heeft een uitstekende stabiliteit.
35
Voorbeeld 4
Men voegde een oplossing van 1 g poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50) molair, molecuulgewicht 36.100) in 20 ml methyleenchloride onder roeren toe aan een oplossing van 100 mg calcitonine in 1,5 ml methanol. De fasenscheiding werd uitgevoerd door toevoeging van 20 ml siliconenvloeistof (Dow 360 Medical Fluid, 40 1000 cs). Het verkregen mengsel werd toegevoegd aan een geroerde emulsie die bestond uit 100 ml pH 4 fosfaatbuffer, 400 ml n-heptaan, 4 ml Span 80 en 40 ml siliconenvloeistof (Dow 360 Medical Fluid, 1000 cs). Na 10 min. roeren werden de microbolletjes verzameld door filtreren onder verminderde druk en een nacht bij 37°C in een vacuümoven gedroogd. De opbrengst bedroeg 1,1 g microbolletjes die 5,9% calcitonine bevatten.
45
Voorbeeld 5
Men voegde een oplossing van 9,9 g po!y(D,L-!actide-co-glycolide) (50:50) molair), Mw = 44.300) in 140 ml methyleenchloride toe aan 100 mg lypressine. De dispersie werd gedurende een uur magnetisch geroerd, alvorens men 140 ml siliconenvloeistof (Dow 360 Medical Fluid, 1000 cs) en 2,5 ml Span 80 50 toevoegde. Het mengsel werd toegevoegd aan 2000 ml heptaan en 10 min. geroerd. De verkregen microcapsules werden door filtreren onder verminderde druk verzameld, driemaal gewassen met heptaan en 10 min. onder afzuigen gedroogd. De helft van het monster werd gewassen door 10 min. roeren in water en de andere helft werd niet gewassen. Beide monsters werden een nacht in een vacuümoven bij 30°C gedroogd. De totale opbrengst was 10,65 g microcapsules. Analyse van het gewassen monster was 0,5% 55 lypressine en 0,6% voor het monster dat niet met water was gewassen.
Claims (21)
1. Preparaat met vertraagde afgifte dat octreotide of een zout of een derivaat daarvan in een biologisch ontieedbare, biologisch verenigbare polymere drager bevat.
2. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 1, waarbij het polymeer poly-(DL-lactide-co-glycolide)glucose is.
3. Preparaat volgens conclusie 1 in microdeeltjesvorm, waarin het oppervlak vrijwel geen geneesmiddel-verbinding bevat.
4. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 1 bereid door mengen van de geneesmiddel- 10 verbinding of een oplossing ervan in methanol of water of een buffer met pH 3-8 en een oplossing van een polylactide-co-glycolide in methyleenchloride en sproeien van de gevormde suspensieoplossing of emulsie van de geneesmiddelverbinding in de polymeeroplossing in een stroom droge lucht, verzamelen van de microbolletjes en wassen van deze bolletjes in een bufferoplossing met een pH van 3,0 tot 8,0 of gedestilleerd water en drogen van de bolletjes onder verminderde druk bij een temperatuur van 20-40°C.
5. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de octreotideconcentratie tussen 2,0 en 10 gew.% ligt.
6. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 1 in microdeeltjesvorm met een middellijn van 1-250 micrometer.
7. Preparaat met vertraagde afgifte dat een peptidegeneesmiddelverbinding in een tot polylactide-20 co-glycolide-ester van polyol bevat, waarbij de polyol-eenheid wordt gekozen uit de groep van een alcohol of met een koolstofketen met 3-6 koolstofatomen met 3-6 hydroxylgroepen en een mono- of disaccharide en de veresterde polyol ten minste 3-polylactide-co-glycolide-ketens bevat.
8. Preparaat met vertraagde afgifte dat een peptidegeneesmiddelverbinding gekozen uit de groep van een calcitonine, lypressine of een somatostatine in een lineair 40/60 tot 60/40 polylactide-co-glycolide polymeer met 25 ketens met een molecuulgewicht tussen 25.000 en 100.000 en een polydispergeerbaarheid MW/Mn tussen 1,2 en 2 in een concentratie van 0,2 tot 20 gew.% van de peptidegeneesmiddelverbinding daarin bevat.
9. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 7 met een gemiddeld molecuulgewicht Mw van 10.000 tot 200.000 en een polydispergeerbaarheid Mw/Mn van 1,7 tot 3,0.
10. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 7, waarin Mw tussen 35.000 en 60.000 ligt.
11. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 7, waarin Mw/Mn tussen 2,0 en 2,5 ligt.
12. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusies 1, 7 of 8 dat bij subcutane toediening aan een rat in een dosis van 10 mg geneesmiddelverbinding per kg lichaamsgewicht een geneesmiddelverbindingscon-centratie in het bloedplasma van ten minste 0,3 ng/ml en minder dan 20 ng/ml gedurende een periode van 30 dagen geeft.
13. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusies 1, 7 of 8 dat, intramusculair in een dosis van 5 mg geneesmiddelverbinding per kg lichaamsgewicht aan een konijn toegediend, een geneesmiddelverbindings-concentratie van ten minste 0,3 ng/ml en ten hoogste 20 ng/ml gedurende een periode van 50 dagen geeft.
14. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusies 1, 7 of 8, dat, intramusculair in een dosis van 5 mg geneesmiddelverbinding per kg lichaamsgewicht aan een konijn toegediend, een vertraging van ten minste 40 70% gedurende een periode van 0-42 of 43 dagen geeft.
15. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusies 1, 7 of 8, dat, subcutaan in een dosis van 10 mg geneesmiddelverbinding per kg lichaamsgewicht aan een rat toegediend, een gemiddelde plasmaspiegel (Cp.ideaai) van 2,5 tot 6.5 ng/ml gedurende een periode van 0-42 dagen geeft.
16. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusies 1, 7 of 8, dat intramusculair in een dosis van 5 mg 45 geneesmiddelverbinding per kg lichaamsgewicht aan een konijn toegediend, een gemiddelde plasmaspiegel (Cp-ideaai) van 3.5 tot 6,5 ng/ml geeft.
17. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusies 1, 7 of 8, dat, subcutaan in een dosis van 10 mg geneesmiddelverbinding per kg lichaamsgewicht aan een rat toegediend, gedurende een periode van 0-42 of 43 dagen een AVC van 160-230 ng/ml x dagen geeft.
18. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusies 1, 7 of 8 dat, intramusculair in een dosis van 5 mg geneesmiddel verbinding per kg lichaamsgewicht aan een konijn toegediend, gedurende een periode van 0-42 of 43 dagen een AVC van 160-275 ng/ml x dagen geeft.
19. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 1 voor toepassing bij de behandeling of verhindering van acromegalie of van borstkanker.
20. Preparaat met vertraagde afgifte dat een peptidegeneesmiddelverbinding gekozen uit de groep van een calcitonine en lypressine, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, in een biologische ontieedbare, biologisch verenigbare polymeermatrix bevat. 195089 10 *
21. Preparaat met vertraagde afgifte volgens conclusie 8, dat een peptidegeneesmiddelverbinding gekozen uit de groep van een calcitonine en een lypressine bevat. *
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9900038A NL195089C (nl) | 1989-07-07 | 2003-08-19 | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37702389A | 1989-07-07 | 1989-07-07 | |
| US37702389 | 1989-07-07 | ||
| US41134789A | 1989-09-22 | 1989-09-22 | |
| US41134789 | 1989-09-22 | ||
| NL9001537A NL195027C (nl) | 1989-07-07 | 1990-07-05 | Werkwijze voor het bereiden van microdeeltjes voor langzame afgifte van in water oplosbare peptiden en preparaten daarvan. |
| NL9001537 | 1990-07-05 | ||
| NL9900038 | 2003-08-19 | ||
| NL9900038A NL195089C (nl) | 1989-07-07 | 2003-08-19 | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9900038A NL9900038A (nl) | 2003-11-03 |
| NL195089C true NL195089C (nl) | 2003-12-16 |
Family
ID=29255131
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9900037A NL195092C (nl) | 1989-07-07 | 2003-08-19 | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. |
| NL9900038A NL195089C (nl) | 1989-07-07 | 2003-08-19 | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. |
| NL9900039A NL195090C (nl) | 1989-07-07 | 2003-08-19 | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9900037A NL195092C (nl) | 1989-07-07 | 2003-08-19 | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9900039A NL195090C (nl) | 1989-07-07 | 2003-08-19 | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (3) | NL195092C (nl) |
-
2003
- 2003-08-19 NL NL9900037A patent/NL195092C/nl not_active IP Right Cessation
- 2003-08-19 NL NL9900038A patent/NL195089C/nl not_active IP Right Cessation
- 2003-08-19 NL NL9900039A patent/NL195090C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL195090C (nl) | 2003-12-16 |
| NL9900039A (nl) | 2003-11-03 |
| NL195092C (nl) | 2003-12-16 |
| NL9900038A (nl) | 2003-11-03 |
| NL9900037A (nl) | 2003-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2020477C (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US5688530A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US5876761A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| KR100466637B1 (ko) | 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법 | |
| NL195089C (nl) | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. | |
| CA2316052C (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| FI106926B (fi) | Menetelmä pitkäaikaisesti vapautuvan koostumuksen muodostamiseksi | |
| CA2535463A1 (en) | Octreotide-pamoate and its use in sustained release formulations of water soluble peptides | |
| CY1844A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| IL112286A (en) | Process for the production of a microparticle and microparticle obtained thereby | |
| HU217117B (hu) | Eljárás oktreotid-pamoát előállítására | |
| SA90110050B1 (ar) | مستحضرات ممتدة المفعول لببتيدات تذوب في الماء | |
| CH686226A5 (de) | Formulierungen mit verlangsamter Freisetzung wasserloslicher Peptide. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| NP1 | Not automatically granted patents | ||
| V4 | Lapsed because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20100705 |