SA90110050B1 - مستحضرات ممتدة المفعول لببتيدات تذوب في الماء - Google Patents
مستحضرات ممتدة المفعول لببتيدات تذوب في الماء Download PDFInfo
- Publication number
- SA90110050B1 SA90110050B1 SA90110050A SA90110050A SA90110050B1 SA 90110050 B1 SA90110050 B1 SA 90110050B1 SA 90110050 A SA90110050 A SA 90110050A SA 90110050 A SA90110050 A SA 90110050A SA 90110050 B1 SA90110050 B1 SA 90110050B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- octreotide
- drug
- polymer
- dose
- glycolide
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 51
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 77
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 75
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 56
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 16
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical group C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims 1
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 108700017511 rat Y acceptor Proteins 0.000 claims 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 abstract description 49
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 abstract description 42
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 abstract description 41
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 abstract description 41
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 abstract description 23
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 12
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 6
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- OWAFTBLVZNSIFO-SRVKXCTJSA-N Cys-His-His Chemical compound N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O OWAFTBLVZNSIFO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051425 Enterocutaneous fistula Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000021006 GRFoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920001007 Nylon 4 Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150030170 Paat gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001474791 Proboscis Species 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N Trp-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101100107923 Vitis labrusca AMAT gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000012080 benign lipomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003898 enterocutaneous fistula Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- -1 for example Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص: مستحضر ممتد المفعول sustained) (release لمركب دوائى ببتيدي، ويفضل أوكتريوتيد (octreotide) المشابه لسوماتوستاتين (somatostatin) في صورة ملح الباموات (pamoate salt).يوجد المركب الدوائي في حاملة مضاعفة الأصل (polymer) ، ويفضل لاكتيد متعدد- كو-جليوكوليد (polylactide-co-glycolide). وخاصة جلوكوز متعدد (لاكتيد- كو- جليكوليد) polylactide-co-glycolide) glucose). يفضل أن يكون المستحضر على هيئة مستحضر مختزن في صورة قطعة واحدة من جزئ دقيق monolithic)(microparticle.
Description
ب مستحضرات ممتدة المفعول لببتيدات تذوب في الماء الوصف الكامل خلفية الاختراع يرتبط هذا الاختراع بمستحضرات ممتدة المفعول (مختزنة (depot لأدوية وخاصة ببتيدات تذوب في الماء؛ مثل سوماتوستاتين أو نظائر سوماتوستاتين مثل أوكتريوتيد؛ في حاملة بوليمرية تتحلل حيويا biodegradable ومتوافقة حيويا Jie biocompatible مادة ترابط أو sale تغطية © مثلا. في صورة زرعات (غرس) implant أو يفضل جزئ دقيق (وأيضا توجد في صورة كبسولة دقيقة أو كرة دقيقة). يرتبط هذا الاختراع أيضا بتلك المستحضرات؛ التي لها انطلاق مرضي للببتيد والذي يستمر لفترة محددة من الوقت. م الأدوية الببتيدية غالبا ذات إتاحة حيوية ضعيفة في الدم وذلك بعد إعطائها alll أو عن طريق ٠ الحقن؛ مثلاء بسبب قصر فترات نصف- العمر الحيوي لها biological halfilives وذلك لعدم ثباتها الأيضي. هذا بالإضافة إلى ضعف إعادة امتصاصها resorption من الغشاء المخاطي في Ala إعطائها عن طريق الفم أو الأنف. ومن ثم فمن الصعب الوصول إلى مستوى تركيز دوائى مناسب في الدم لفترة ممتدة من الوقت. لذلك أقترح إعطاء الأدوية الببتيدية بطريق الحقن في صورة مستحضر مختزن في بوليمر ٠ يتحلل حيوياء Mia كجزيئات دقيقة أو كزرعات ليكون من الممكن امتداد مفعولها بعد بقائها لفترة في البوليمر الذي يحمى الببتيد من التأثيرات الأنزيمية والتحللية للأوساط الحيوية. بالرغم من أن بعض المستحضرات المختزنة المعدة للحقن لأدوية ببتيدية في بوليمر في صورة جزيئات دقيقة أو كزرع؛ هي مستحضرات معروفة؛ فإن الانطلاق المرضى للببتيد وجد عمليا في عدد قليل جدا من الحالات. لابد من الأخذ بمقاييس هامة للحصول على انطلاق مستمر الببتيدء © لتصل إلى تركيز من الدواء في الدم فعال علاجيا. وإذا لزم الأمرء يتم تفادى تركيزات عالية جدا من الدواء في مصل الدم والتي تسبب تفاعلات علاجية جانبية غير مرغوبة. يعتمد أسلوب انطلاق الدواء الببتيدى على عوامل عديدة؛ مثل نوع الببتيد؛ ومثلاء هل هو موجود في صورة حرة أو صورة is AT مثلاء صورة ملح والتي من الممكن أن تؤثر في درجة ذوبانه في الماء وكعامل AT مهم هو اختيار البوليمر من القائمة الممتدة من البوليمرات المتاحة ve المذكورة في المراجع.
.
لكل بوليمر معدل تحلل حيوي خاص به. من الممكن تكوين مجموعات كربوكسيل Sa تكون مسئولة عن قيمة الرقم الهيدروجيني للبوليمر ولذا تزيد من ذوبان الببتيد في الماء وبالتالي من انتطلاقه.
العوامل الأخرى التي يمكن أن تزيد من انطلاق المستحضر المختزن؛ هي تحميل الدواء ٠ على حاملته البوليمرية polymeric carrier أسلوب توزيعه distribution في البوليمرء حجم الجزئ وشكل الجزئ في Alla الزرع؛ وأيضا موضع المستحضر في الجسم المتأثر. حتى الآن لم يصل السوق أي مكون لهرمون السوماتوستاتين في صورة ممتدة المفعول؛ ربما لعدم إمكانية الوصول إلى مستحضر له نسبة مقبولة في مصل الدم. مستحضرات البوليمر المستخدمة مع الأدوية المصممة لتعطي مفعولا ممتدا أو متأخرا للدواء هي مستحضرات معروفة في ٠ - هذا المجال.
ِ أوضحت se) الاختزاع الأمريكية رقم 7777919 مستحضرات الانطلاق الدوائي المنظم والتي شتت فيها col gal مثلاء دواء من ببتيد يدوب في الماء؛ في بوليمر لاكتيد متعدد- كو- جليكوليد أو لاكتيد متعدد ذى سلسلة مستقيمة يتحلل حيويا ومتوافق حيويا. لم توصف أي أساليب لانطلاق الدواء ولا يوجد أي مرجع يشير لانطلاق السوماتوستاتين. chal براءة الاختراع
١ الأمريكية رقم 479720749 مستحضرات مضادة للبكتيريا في صورة جزيئات دقيقة.
تصف Sel الاختراع الأمريكية رقم 71781849؛ مستحضرات ممتدة المفعول لنظير الهرمون إل إتش أر إتش (LHRH نافاريلين عشارى الببتيد decapeptide nafareline ومشابهات إل إتش أر إتش في بوليمرات لاكتيد متعدد- كو- جليكوليد ولم يوصف أسلوب الانطلاق. وصف تى. mild في مجلة الهندسة الحيوية؛ جزء ١ ص (T.
Chang, J. . 59756 7-7٠١ Bioeng., Voll, pp 25-32, 1976) v. الانطلاق المستمر لمواد حيوية و clad ولقاحات من جزيئات دقيقة. سجلت Cel yy الاختراع الأمريكية رقم 507797948 و EVVAEY _بوليمرات/ بوليمرات مشاركة لحامض اللاكتيك وبوليمرات مشاركة من لاكتيد/ جليكوليد ومستحضرات متصلة بها للاستخدام في تطبيقات جراحية وللانطلاق الممتد والمتحلل حيويا. Yo وصف طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم ١707071 سلسلة من نظائر ثمانية الببتيد للسوماتوستاتين؛ مثل. مركب 20-160 له الصيغة: x « D- Phe- Cys- Tyr- D- Trp- Lys- Val- Cys- Trp- NH;
, ¢ ا له جسر اتصال بين جزيئات سيس (Cys العمودين ATV ذكرت إمكانية تغليف سوماتوستاتينات في كبسولات Air مع بوليمر MEY متعدد- كو- ad Sila في عنصر الحماية رقم VA ولكن لم تذكر أي تعليمات توضح كيفية الحصول على مستوى فعال علاجيا ومتواصل في مصل الدم. ° وصفت براءة الاختراع الأمريكية رقم 5011717 أنه يمكن الحصول على انطلاق متواصل لدواء مضاد للميكروبات؛ مثل؛ بولي ميكسين بى polymyxin B يذوب في الماء؛ من مادة ترابط غليظة مثل؛ لاكتيد متعدد- كو- جليكوليد لها وزن جزيئي صغير (أقل من )٠٠٠١ ونسبة عالية من محتوى جليكوليد في صورة زرعة؛ عندما يتم إدخال الزرعة في قناة حلمة الثدي لبقرة. ينطلق الدواء في خلال فترة زمنية قصيرة؛ نتيجة لوجود محتوى عال من جليكوليد وبوليمر وزنه الجزيئي ٠ صغيرء Gilly معا يحفزان التحلل الحيوي السريع للبوليمر ويصاحبه انطلاق سريع للدواء. بالإضافة لإسهام محتوى تحميل الدواء العالي نسبيا في الانطلاق السريع للدواء. إلا أنه لم توصف أساليب انطلاق الدواء ولا مركبات السوماتوستاتين. أوضحت Bel yy الاختراع الأوربية رقم 8441© أنه يمكن حفز الانطلاق المستمر لببتيد يذوب ' في الماء من زرعة بوليمر لاكتيد متعدد وذلك بخفض الوزن الجزيئي لجزء على الأقل من جزيئات de البوليمر وإدخال وحدات جليكوليد في جزئ البوليمر وبزيادة خاصية تكتل البوليمر block $l polymer character عند استخدام جزيئات لاكتيد متعدد- كو- جليكوليد؛ وبزيادة محتوى تحميل الدواء لمادة الترابط البوليمرية وبزيادة مساحة سطح الزرعة. على أنه لم توصف أساليب انطلاق سوماتوستاتين بالرغم من ذكر مركبات السوماتوستاتين كببتيدات تذوب في الماء ولم تعط أية إيضاحات عن كيفية تضافر كل هذه المعايير للحصول Sha le مستوى متواصل Ye ً للسوماتوستاتين في مصل الدم لمدة شهر واحد أو أسبوع واحد على الأقل. وصف sel الاختراع الأوربية رقم 97918 أنه يمكن الحصول على انطلاق مستمر للببتيدات؛ ويفضل ببتيدات محبة للماء؛ لفترة ممتدة من الزمن عندما يدخل الببتيد في مادة ترابط ٍّ بوليمرية تقليدية كارهة للماء؛ مثلاء لاكتيد متعدد والذي جعل أكثر قابلية للماء بإدخال وحدة محبة ٍ old في جزيئه؛ Jia جليكول amie الإيثيلين 001760106817001 كحول متعدد الفينيل polyvinylalcohol Ye دكستران «dextran أميد أكريل متعدد الميثيل -polymethacrylamide يكون الإسهام في زيادة قابلية البوليمر الامفيباثى the amphipathic polymer للماء (جعله ماصا للماء) عن طريق إعطائه كل مجموعات أكسيد الإثيلين في Ala وحدة جليكول متعدد الإيثيلين» مجموعات .
الهيدروكسيل الحرة في حالة وحدة كحول متعدد الفينيل أو وحدة دكستران وبمجموعات الأميد في حالة وحدة أميد أكريل متعدد الميثيل. تكتسب الزرعة صفات القوام الهلامى المائي بعد إمتصاص الماء؛ نتيجة لوجود الجزء الماص للماء في جزيئات البوليمر. لقد ذكر سوماتوستاتين كببتيد ماص للماء؛ ولكن لم يوصف أسلوب الانطلاق ولم تعط أي إيضاحات عن نوع البوليمر المناسب لهذا ٠ الببتيد ووزنه الجزيئي وعدد المجموعات الماصة للماء التي يجب أن يحتوي عليها. وصفت براءة_ الاختراع البريطانية GB 7,145,477 3 إنه يمكن الحصول على انطلاق متواصل لفترة ممتدة من الزمن لأنواع متعددة من الأدوية؛ مثل فيتامينات؛ إنزيمات؛ مضادات حيوية؛ مولدات الأجسام المضادة بالدم؛ عند إدخال الدواء في زرعة؛ مثلا؛ لها جزيئات دقيقة الحجم مصنوعة من بوليمر من كحول متعدد الهيدروكسيل؛ مثل جلوكوز اومانيتول؛ لها مجموعة واحدة ءٍ ٠ أو أكثرء ويفضل على الأقل Sle gare إستر متعدد اللاكتيد. يفضل أن تحتوي مجموعات إستر متعدد اللاكتيد مثلا على وحدات جليكوليد. لم تذكر أي ببتيداتء Mie مركبات سوماتوستاتين» كأدوية ولم توضح أي مستويات للدواء في مصل الدم. الوصف العام للاختراع يرتبط هذا الاختراع بالمستحضرات الممتدة المفعول» Ma مستحضرات ذات جزيئات دقيقة ١ ا lsd خاصة سوماتوستاتين sly في Jed celal هرمونيا أو نظير للسوماتوستاتين مثل اوكتريوتيد؛. تعطى مستوى دوائي مرضي في البلازماء Slay في بوليمر يتحلل حيوياء ومتوافق حيويا مثل مادة ترابط بوليمرية كغلاف للكبسولة. قد تكون مادة الترابط البوليمرية طبيعية أو مشيدة. : يمكن تحضير الجزيئات الدقيقة لهذا الاختراع بأي أسلوب تقليدي مثل أسلوب فصل الوسط ٠ |ّ العضوي corganic phase separation أسلوب تجفيف الرذاذ spray drying أو أسلوب المستحلب الثلاثي Cua ctriple emulsion يرسب البوليمر مع الدواء؛ ثم تقسية (تيبس) الناتج المتكون حيث أستخدم أسلوب فصل الوسط أو أسلوب المستحلب الثلاثي. يمكن إذا لزم الأمر أن تكون المستحضرات الممتدة المفعول في صورة زرعة. لقد وجدنا تعديلا مفيدا خاصة في أسلوب فصل الوسط؛ لتحضير جزيئات دقيقة لأي دواء. Yeo يقدم هذا الاختراع أيضا طريقة لإنتاج جزئ دقيقة يشتمل على دواء في مادة حاملة تتحلل حيوياء متوافقة حيوياء وتشتمل الطريقة على الخطوات التالية: أ) إذابة المادة الحاملة البوليمرية في مذيب مناسبء لا يذوب فيه المركب الدوائي.
ب) إضافة و تشتيت محلول من المركب الدوائي في مذيب مناسب؛ مثل؛ كحول الذي لا يذيب ْ البوليمر في المحلول الناتج من الخطوة أ. ا ج) إضافة مادة مستحثة inducing agent للوسط إلى المعلق الناتج من الخطوة ب للحث على تكوين جزيئات دقيقة. 0 د) إضافة مستحلب (مادة زيتية/ ماء) إلى الخليط الناتج من الفقرة ج لتقسية الجزيئات الدقيقة؛ و (a فصل الجزيئات الدقيقة. | : ولقد وجدنا أيضا تعديلا مفيدا خاصة في أسلوب المستحلب الثلاثي لتحضير جزيئات دقيقة لأي دواء. ٍ وتبعا لذلك؛ يقدم هذا الاختراع: ٠ طريقة لإنتاج جزيئات دقيقة؛ تشتمل على: : )١( المزج الشديد لمستحلب (ماء/ مادة زيتية) مكون من وسط مائي ومذيب عضوي غير ممتزج بالماء يحتوى على الدواء في وسط وعلى بوليمر يتحلل حيوياء ومتوافق حيويا في الوسط الآخرء مع المزيد من الوسط المائي المحتوى على مادة استحلاب emulsifying substance أو مادة شبه غروية حافظة protective colloid لينتج مستحلب (ماء/ Ve مادة زيتية)- في- ماء؛ بدون إضافة مادة تحتفظ بالدواء إلى مستحلب (الماء/ المادة الزيتية) أو بدون تطبيق أي خطوة وسيطة لزيادة اللزوجة. )¥( مج desorbing المذيب العضوي من هذه العناصرء () فصل وتجفيف الجزيئات الدقيقة المتكونة. يقدم هذا الاختراع أيضا الجزيئات الدقيقة الناتجة وفقا لهذه الطرق. أيضا يقدم هذا الاختراع:- (IT ْ مستحضر ممتد المفعول يحتوي على مركب دوائي ببتيدي في إستر متعدد اللاكتيد-كو- جليكوليد لكحولات متعددة الهيدروكسيل من ١/460 إلى ١50/6؛ اختيرت وحدة الكحول المتعدد الهيدروكسيل من مجموعة من كحولات تحتوي على سلسلة مكونة من *-6 ذرات كربون بها من * إلى 7 مجموعة هيدروكسيل وسكر أحادي أو ثنائي؛ وإستر كحول متعدد له على الأقل ¥ سلاسل متعدد اللاكتيد- كو- جليكوليد. ب)_مستحضر ممتد المفعول يحتوي على أوكتريوتيد أو ملح مشتق منه في Bla بوليمرية تتحلل حيويا ومقبولة حيويا. :
ل
: لقد وجدنا أن ملح الباموات الجديد لمركب أوكتريوتيدء ثابت جدا في مثل هذه المستحضرات. ويقدم هذا الاختراع تباعا )١( باموات أوكتريوتيد و(7) طريقة لإنتاج باموات أوكتريوتيد تشمل مفاعلة أوكتريوتيد مع حامض امبونيك أو مشتق فعال منه. الوصف التفصيلم :
° يفضل استخدام الأدوية القابلة للذوبان في الماء مثل الببتيدات في طرق تصنيع مستحضرات هذا الاختراع.
من الممكن أن تكون الببتيدات المستخدمة في طرق تصنيع وفي مستحضرات هذا الاختراع
عبارة عن كالسيتونين Jia «calcitonin كالسيتونين السلمون salmon calcitonin ليبرسين clypressin وسوماتوستاتين somatostatin المتكون طبيعيا ونظائره المشيدة. ٍْ
٠ يعتبر السوماتوستاتين المتكون طبيعيا واحدا من المركبات المفضلة هو عبارة عن ببتيد يشتمل
على أربعة عشر حامض أميني له التركيب:- ' Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp ا ا
0 ينتج هذا الهرمون بواسطة غدة الهيبوثلاموس hypothalamus gland بالإضافة إلى أعضاء أخرى Jia القناة الهضمية؛ ويحفز إفرازه بالتضامن مع جي J إف dale) إطلاق هرمون النمو) GRE على التحكم العصبي في إطلاق هرمون النمو من الغدة النخامية pituitary growth hormone يعتبر سوماتوستاتين مثبط فعال لعدد من الأجهزة؛ Jali الجهاز العصبي المركزي والطرفي؛ الجهاز الهضمي والعضلات الملساء في الأوعية الدموية؛ هذا بالإضافة إلى قدرته على تثبيط
© إطلاق هرمون النمو من الغدة النخامية. Lady يثبط إطلاق الانسولين insulin والجلوكاجون .glucagon ّ يشتمل المصطلح "سوماتوستاتين” على مشتقات هذا الهرمون ونظائره. عن طريق المشتقات والنظائر اتضح تركيب الببتيدات المتعددة ذات السلسلة المستقيمة؛ المشتملة على جسور أو الحلقية حيث حذفت وحدة حامض أميني أو أكثر و/أو استبدلت بشق أميني آخر أو أكثر و/أو حيث استبدلت Ye مجموعة Aled أو أكثر بواسطة مجموعة فعالة أخرى أو أكثر و/أو استبدلت مجموعة أو أكثر de gana واحدة أو JST ذات جزيئات متماثلة التوزيع الإلكتروني. عامة؛ يشمل المصطلح كل
A
لذلك فإن النظائر التي تدعم فعالية السوماتوستاتين تكون مفيدة كبدائل لسوماتوستاتين الطبيعي من حيث تأثيره على تنظيم الوظائف الفسيولوجية. مركبات السوماتوستاتين المعروفة المفضلة هي:- * * (D)Phe- Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr- Cys-Thr-ol (1 ٠ * * (D)-Phe-Cys-Tyr—(D)Trp—Lys-Val-Cys-ThrNH, ب) * * (D)Phe- Cys- Tyr- (D)Trp- Lys- Val- Cys- TrpNH,, ج) ٠ po * ١ * (D)Trp- Cys- Phe- (D)Trp- Lys- Thr- Cys- ThiNH, د) * * (D)Phe- Cys- Phe- (D)Trp- Lys- Thr- Cys- TheNH, ) * * Ve 3-(2-naphthyl)-(D)Ala- Cys- Tyr- (D)Trp- Lys- Val- Cys- ThrNH, (s * * (D)Phe- Cys- Tyr- (D)Trp- Lys- Val- Cys-B- Nal- NH, (J * * 3-(2-naphthyl)-Ala- Cys- Tyr- (D)- Trp- Lys- Val- Cys-B-Nal-NH, cc * * (D)Phe- Cys-p-Nal- (D)Trp- Lys- Val- Cys- Thr- NH, ط) حيث في كل مركب من (أ) إلى (ط) يوجد جسر ما بين الأحماض الأمينية ذات العلامة * كما يتضح في الصيغة التالية. مركبات سوماتوستاتين الأخرى المفضلة هي:- Yo
Ho oo اح ات محف مسي سم مل حسم اسم يسم سيم لم عم لم ميد لع سه ل ها يس ا *
H- Cys—Phe—Phe~(D)Trp—Lys—Thr—-Phe~ Cys—OH
ا . (أنظر براءة الاختراع الأوروبية المنشورة رقم ١795 والطلب رقم 445,5 AVA ٠٠١ : * * MeAla—-Tyr—-(D)Trp—Lys—Val— Phe (أنظر فيربر con Aly علوم الحياة 4 ص 1778-1771 Life (Y3A£) مله (Verber et «Sciences, 34, 1371-1378 )1984( وطلب براءة_الاختراع الأوروبي رقم 87105706,6 ٠ . (المنشورة تحث رقم (Vo 7١ ويعرف Lin كمركب حلقي Cyclo Val Phe). - ونآ - (N-Me—Ala—Tyr—-D-Trp * * NMePhe - His —(D)Trp— Lys — Val - Ala (أنظر ار. اف. نت وآخرون؛ كلين. وكينسكر (RF.
Nuttetal,. )١ Gal) 14 (VIAT) Klin.
Wochenschr. (1986) 64 (Suppl.
VII) - * * Cys - His - His - Phe -Phe (D)Trp - Lys - Thr - Phe - Thr - Ser - Cys - OH - 11 (أنظر طلب براءة الاختراع الأوروبي ٠٠١٠8748 ). * * X-Cys-Phe-D- Trp - Lys - Thr - Cys - Thr - NH, 5 * * X-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol حيث تدل X على مثبت كاتيوني cationic anchor وخاصة * * Ac-hArg(Et,)-Gly- Cys—Phe- © -Trp-Lys—Thr—-Cys— NH, ’ 7 (أنظر طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم 17 17584.) . حيث يوجد جسر ما بين الأحماض الأمينية ذات العلامة * المذكورة سابقا. أيضا يشمل المصطلح 'مشتق" المشتقات الملائمة التي تحمل بقايا من سكر عندما يحمل سوماتوستاتين بقية من سكرء يفضل أن يتحد مع المجموعة الأمينية عند -N الطرفية (الأخيرة) و/أو مع مجموعة أمينية واحدة على الأقل موجودة في سلسلة ببتيد pls ويفضل أكثر أن ترتبط مع YO مجموعة أمين عند 17- الطرفية. تم توضيح هذه المركبات وطرق تحضيرهاء مثلا في طلب البراءة الدولي رقم 71787 (WO 88/02756) + AA[+
Ve يشمل المصطلح "مشتقات أوكتريوتيد' تلك المركبات التي تحتوى على الجزء * : * له جسر بين بقايا الحامض الأميني —D-Phe—~ Cys—Phe-DTrp—Lys—Thr— Cys-
Cys المشتقات المفضلة على وجه الخصوص هي:
N*[a-glycosyl(1-4-deoxyfructosyl ]- Dphe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol ٠ 3
N® -[B-deoxyfructosyl] ]- Dphe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol ويفضل في صورة ملح أسيتات (Cys يحتوي كل منها على جسر ما بين أجزاء الحامض الأميني 0 : على الترتيب للتطبيق السابق. ١و ١ ووصف في الأمثلة ٠ يمكن أن توجد مركبات السوماتوستاتين مثلا في صورة حرة أو في صورة ملح أو في صورة مركبات معقدة منه. يمكن الحصول على الأملاح الناتجة من إضافة حامض؛ء باستخدام مثلا أحماض عضوية وأحماض بوليمرية وأحماض غير عضوية. تشمل الأملاح الناتجة بإضافة من مركبات Da أحماض مثلا الهيدروكلوريدات والأسيتات. تتكون المركبات المعقدة ١ سوماتوستاتين بإضافة مواد غير عضوية؛ مثلا أملاح غير عضوية أو هيدروكسيدات مثل أملاح الكالسيوم والزنك و/أو بإضافة مواد عضوية بوليمرية. يفضل ملح الأسيتات لمثل هذه المستحضرات وبخاصة للجزيئات الدقيقة وهو يؤدي إلى تقليل خاصة للزرعات aia ا انطلاق الكمية الأولى من الدواء. أيضا يقدم هذا الاختراع ملح الباموات؛ وطريقة تحضيرها. Ye يمكن الحصول على الباموات بطريقة تقليدية؛ مثل مفاعلة حامض أمبونيك (حامض بامويك) مع أوكتريوتيد مثلاء في صورة قاعدة حرة. يمكن إجراء التفاعل في مذيب قطبي في درجة حرارة الغرفة. يوصى باستعمال مركبات السوماتوستاتين في علاج الاضطرابات التي تحتاج لاستخدام الدواء sal عن أو المرتبطة_بزيادة إفراز هرمون ةجتانلا_تابارطضالا Of Lk ssl ve للاستخدام في علاج اضطرابات acromegaly مثلاء في علاج تعظم الأطراف «GH-harmone قرحات القناة الهضمية والوقاية منها والناسور المعوي gle في Oa الهضمي؛ lal
١ 11 enterocutaneous fistula والبنكرياسي ela pancreaticocutaneous fistula _القولون المضطرب (القولون العصبي) irritable bowel syndrome داء سرعة تفريغ محتويات المعدة في الأمعاء والمصحوب بنقص نسبة الجلوكوز بالدم al Jew! ela «dumping syndrome «watery diarrhea التهاب | (uly Sid) الحاد acute pancreatitis وأورام الغدد الصماء بالجهاز ٠ الهضمي (مثل الأورام الحميدة للنسيج الدهني cvipomas الأورام المصحوبة بزيادة إفراز عامل SU هرمون_النمو dL) GRFomas المصحوبة_بزيادة JA هرمون الجلوكاجون 0005]؛ الأورام المصحوبة بزيادة إفراز الإنسولين 03011000028 الأورام المصحوبة بزيادة إفراز الجسترين cgastrinomas أورام الكرسينويد carcinoid بالإضافة إلى نزيف الجهاز الهيضمي ١ gastro-intestinal bleeding سرطان_الثدي cbreast cancer والمضاعفات ٠ | المصاحبة لداء البول السكري diabetes يمكن تحضير الحاملة البوليمرية من بوليمرات متوافقة حيويا وقابلة للتحلل المائي مثل إسترات متعدد مستقيمة؛ إسترات متعددة متفرعة عبارة عن سلاسل مستقيمة nl من جزء كحول متعددة الهيدروكسيل؛ مثل جلوكوزء إسترات أخرى لحامض لاكتيك متعددء حامض جليكولي caddie حامض بيوتيريك متعدد الهيدروكسيل؛ كابرولاكثون متعدد أوكسالات الكيلين متعدد؛ إسترات جليكول متعدد الالكيلين لأحماض دورة كرب kreb's cycle ٠ مثلا؛ء دورة حامض ستريك ومشابهاته وبوليمرات مشاركة منها. البوليمرات المفضلة من هذا الاختراع هي الإسترات | المتعددة المستقيمة والإسترات المتعددة ذات السلسلة المتفرعة. يمكن تحضير الإسترات المتعددة المستقيمة من ألفا هيدروكسي أحماض كربوكسيلية؛ مثلا حامض لاكتيك وحامض جليكوليك؛ بواسطة تكثيف اللاكتون المزدوج؛ أنظر JE في براءة الاختراع الأمريكية رقم YVAN To | يفضل أن تكون مركبات لاكتيد متعدد- كو-جليكوليد المستخدمة تقليديا وفقا للاختراع ذات وزن Aida ما بين Veer, ree 75,٠055 ودرجة تشتت غروي متعدد polydispersibility Mw/Mn ما بين ٠,١ و7 مثلا. يمكن تحضير الإسترات المتعددة المتفرعة المفضل استخدامها وفقا للاختراع باستخدام مركبات متعددة الهيدروكسيل مثل كحولات متعددة الهيدروكسيل مثل؛ جلوكوز أو مانيتول كمادة بادئة. هذه vo الإسترات_ لكحول متعدد الهيدروكسيل هي مركبات معروفة وموصوفة في ely الاختراع البريطانية .GBY, 1 £0,£YYB يحتوي الكحول المتعدد على الأقل على ¥ مجموعات هيدروكسيل ويصل وزنه الجزيئي إلى Yoyo وتكون على الأقل ١ ويفضل على الأقل oF مثلا في المتوسط
بن ¥ مجموعات هيدروكسي من الكحول المتعدد الهيدروكسيل؛ في صورة مجموعات إسترء تحتوى على سلاسل لاكتيد- متعدد- مشارك أو لاكتيد متعدد ويستخدم الجلوكوز ٠,7 7 كمادة بادئة في عملية البلمرة النموذجية. تركيب الإسترات المتعددة المتفرعة يكون في شكل نجمة. سلاسل الإستر المتعدد المفضلة في مركبات البوليمر المستقيمة أو النجمية الشكل والمفضل استخدامها وفقا ٠ للاختراع هي بوليمرات مشاركة من ألفا حامض كربوكسيلي؛ حامض لاكتيك وحامض جليكوليك؛ أو من اللاكتون المزدوج. النسب المولارية بين لاكتيد: جليكوليد تتراوح ما بين 5:75 إلى Ma 0:08 £0114 إلى 10:46 مع من 45:80 إلى 00:80 Me الأكثر تفضيلا من 0:00§ إلى 6 ! يمكن تحضير البوليمرات النجمية بمفاعلة كحول متعدد الهيدروكسيل مع لاكتيد ويفضل أيضا ض ٠ جليكوليد عند درجة حرارة مرتفعة في وجود عامل حفازء والذي في وجوده تسهل عملية البلمرة بفتح الحلقة. ولقد وجدنا أن هناك ميزة لوجود البوليمر النجمي في مستحضرات هذا الاختراع وهي أنه من الممكن أن يكون وزنه الجزيئي كبير؛ مما يعطى ثباتا طبيعياء a صلابة معينة؛ للزرعات والجزيئات الدقيقة مما يمنع تلاصقهم معاء بالرغم من وجود سلاسل AY متعدد قصيرة بعض ٠ الشيء تؤدى إلى معدل تحلل حيوي للبوليمر. والذي يمكن التحكم فيه ليتراوح ما بين عدة أسابيع إلى شهر أو اثنين؛ وكما تؤدى إلى انطلاق مستمر ومطابق للببتيد والذي dang المستحضر المختزن المصنوع منه مناسب؛ مثلا للانطلاق لمدة شهر. يفضل أن يكون للببتيدات النجمية وزن جزيئي أساسي في مدى يبدأ من ٠٠000 إلى Yaa : يفضل من 19,000 إلى ٠000608 خاصة من 75,060 إلى 0.0060 ودرجة Ye | تشتت متعدد Mia polydispersity من ١7 إلى “ مثلا من 7 إلى 1,0 قيمة اللزوجات الذاتية intrinsic viscosities للبوليمرات النجمية التي لها وزن جزيئي 9,٠005١٠0 ووزن جزيئي 10,0050 هي dlig ١,50١و ١77 في كلوروفورم (حيث dl = ١٠٠مم) على الترتيب. ويكون للبوليمر النجمي الذي له وزن جزيئي أساسي 07,0080 لزوجة قدرها ١476 01/8 في كلوروفورم. تعتبر المصطلحات كرة دقيقة؛ كبسولة Aids وجزئ دقيق ALE للتبادل وتدل على تغليف ve الببتيدات في كبسولات بواسطة البوليمر وتفضل مع الببتيدات الموزعة في البوليمر والذي يعتبر مادة ترابط ial في هذه الحالة يفضل استخدام المصطلحات كرة دقيقة أو جزئ دقيق بصورة iS شمولا.
VY
كما في هذا الاختراع؛ يمكن «phase separation technique باستخدام أسلوب فصل الوسط تحضير مستحضرات هذا الاختراع؛ مثلاء بإذابة المادة الحاملة البوليمرية في مذيب؛ لا يذيب الببتيدء ثم بإضافة وتشتيت محلول من الببتيد في خليط البوليمر-المذيب. أضيفت مادة مستحثة للوسط مثل سائل السليكون؛ لحث عملية تغليف الببتيد في كبسولات بواسطة البوليمر. يمكن تقليل الانطلاق المفاجئ للدواء؛ بالترسيب الموضعي لجزيئات الدواء الدقيقة للغاية؛ بإضافة محلول الدواء © إلى محلول بوليمر قبل عملية فصل الوسط. تشمل الطريقة السابقة إضافة جزيئات جافة بصورة مباشرة لمحلول البوليمر. washing غسيل [hardening ا يمكن إطالة الفترة العلاجية أثناء انطلاق الببتيد بواسطة تقسية هيبتان ©160180. تشتمل الطريقة [buffer الجزيئات الدقيقة بواسطة مستحلب من محلول منظم السابقة على خطوة للتقسية؛ ثم تتبعها خطوة غسيل لاحقة؛ أو تتبعها خطوة غسيل مائي منفصلة. ٠ |ّ ماء لغسيل وتقسية الكرات الدقيقة لإزالة الببتيد غير fu) يمكن استخدام مستحلب من النوع المغلف في كبسولة. يساهم الغسيل في إزالة الببتيد غير المغلف في كبسولات من سطح الكرات initial drug الدقيقة. تقلل إزالة الببتيد الزائد من الكرات الدقيقة؛ من التأثير المفاجئ الأولي للدواء المميز للعديد من المستحضرات التقليدية المغلفة في كبسولات. لذلك من الممكن الوصول burst إلى انطلاق متناسق من الدواء في خلال مدة معينة وذلك بالنسبة لمستحضرات الكرات الدقيقة ve
Sad يساهم المستحلب أيضا في إزالة المتبقي من مذيب البوليمر وسائل السليكون. يمكن إضافة المستحلب إلى خليط البوليمر والببتيدء أو إضافة الخليط إلى المستحلب. يفضل أن يضاف خليط البوليمر والببتيد إلى المستحلب. يمكن تحضير مستحلب الزيت/ الماء باستخدام مادة مستحلبة مثل سوربيتان أحادي- الأوليات Y. ْ وما أشبهه للحصول على (ICT إنتاج شركة اتحاد Span 80 A+ (سبان sorbitan mono-oleate . 200- مستحلب ثابت. يمكن تنظيم المستحلب بواسطة محلول منظم للرقم الهيدروجيني غير مضر للببتيد ومادة الترابط البوليمرية ويفضل استخدام محلول منظم له رقم هيدروجيني ما detrimental تحضير المحلول المنظم من محاليل منظمة (Sa ويفضل الرقم الهيدروجيني ؛. A إلى ١“ بين acetate buffer محاليل أسيتات منظمة cphosphate buffer حامضية مثل محاليل فوسفات منظمة Yo وما أشبهها. يمكن أن يحل الماء وحده محل المحلول المنظم.
1¢ ٍ يمكن استخدام هيبتان؛ هكسان وما أشبهه كوسط عضوي للمحلول المنظم؛ يمكن أن يحتوي المستحلب على مواد مشتتة مثل زيت سليكون. يشتمل المستحلب المفضل على هيبتان؛ محلول فوسفات منظم له الرقم الهيدروجيني ef زيت سليكون وسوربيتان أحادى- الأوليات إذا أردنا الحصول على انطلاق أولي للدواء؛ يمكن استبدال © خطوة للتقسية بدون مذيب؛ بالتقسية بواسطة المستحلب. يمكن استخدام هيبتان وهكسان وما أشبهه كمذيبات. يمكن استخدام بدائل أخرى لمستحلب الزيت/ الماء لتقسية الكبسولات الدقيقة؛ مثل:- استخدام مذيب بالإضافة إلى مادة المستحلب لتقسية الكبسولات الدقيقة دون الغسيل؛ مذيب بالإضافة . . : إلى مادة مستحلبة وذلك للتقسية ثم day خطوة غسيل منفصلة. Ve |ّ يمكن استخدام مستحلب الزيت/ الماء بدون مادة تشتيت. تمنع المادة المشتتة؛ تجميع الجزيئات الجافة للكبسولات الدقيقة نتيجة للكهربية الساكنة electricity 81800 وتساعد في تقليل نسبة المذيب المتبقي. ْ تشمل أمثلة المذيبات لمادة الترابط البوليمرية؛ كلوريد الميثيلين smethylene chloride كلوروفورم «chloroform بنزين benzene أسيتات الإيثيل ethyl acetate وما أشبهه. يفضل إذابة ٠ الببتيد في مذيب كحوليء مثل؛ ميثانول الذي يمتزج مع المذيب البوليمري. of pall | المستحثة للوسط (مواد عنقودية مشاركة Clyde a(coacervation agents تمتزج مع خليط البوليمر والدواء؛ وتسبب تكوين الكبسولات الدقيقة البدائية قبل عملية التقفسية؛ وتفضل زيوت السليكون كمواد مستحثة للوسط. يمكن تحضير مستحلب الزيت/ الماء على نحو تقليدي باستخدام (igs هكسان وما أشبهه ْ © للوسط العضوي. أيضا يمكن تحضير الجزيئات الدقيقة لهذا الاختراع بطريقة تجفيف الرذاذ spray-drying المعروفة وفقا لهذه الطريقة. يخلط تماماء السوماتوستاتين أو محلول من الببتيد في مذيب عضوي؛ Da في ميثانول؛ في ماء أو في محلول منظم Sle له رقم هيدروجيني من 4-7 مع محلول من البوليمر في مذيب عضويء لا يمتزج بالمذيب الأول؛ مثلا كلوريد الميثيلين. © تم رش المحلول المتكون؛ المعلق أو المستحلب على هيئة رذاذ في تيار من الهواء؛ يفضل هواء ساخن. جمعت الجزيئات الدقيقة الناتجة؛ مثلا بواسطة جهاز سيكلون «070100. وغسلت إذا ad الأمرء مثلا. في محلول منظم مثلا له رقم هيدروجيني من 7 إلى A ويفضل أن يكون الرقم
vo | الهيدروجيني ؛ أو sla مقطر وجففت في جو مفرغ من الهواء مثلا. عند درجة حرارة من ٠١ إلى ٠م. يمكن تطبيق خطوة الغسيل؛ إذا ظهر انطلاق مفاجئ لجزيئات الدواء في داخل الجسم بشكل غير مرغوب. يمكن استخدام محلول أسيتات منظم كمحلول منظم. (Sa الحصول على جزيئات دقيقة وفقا لذلك؛ لها انطلاق محسن للسوماتوستاتين في داخل ٠ الجسم. لذلك يرتبط الاختراع بجزيئات دقيقة محضرة بهذه الطريقة. يقدم الاختراع بالإضافة إلى ذلك مستحضر ممتد المفعول محضر عن طريق خلط سوماتوستاتين أو محلول من سوماتوستاتين في ميثانول أو في الماء أو في محلول منظم له رقم هيدروجيني من 4-7 ومحلول_ من اللاكتيد المتعدد- كو- جليكوليد في كلوريد الميثيلين؛ ثم رش المحلول المتكون مستحلب أو معلق من ٠ |ّ سوماتوستاتين في محلول البوليمر في تيار من الهواء الساخن؛ ثم جمع الكرات الدقيقة وغسلها في ٠ محلول منظم له رقم هيدروجيني من “ إلى FA في sla مقطر وتجفيفها في جو مفرغ من الهواء وعند درجة حرارة من ٠١ إلى ٠0 م. بالمقارنة مع جزيئات دقيقة؛ محضرة وفقا لأسلوب فصل الوسط «phase separation فإن الأولى لا تحتوى على زيت سيليكون وحتى لو مقادير ضئيلة منه حيث لم يستخدم أي زيت سيليكون في أسلوب تجفيف الرذاذ. (Kay ve تحضير مستحضرات هذا الاختراع أيضا باستخدام طريقة المستحلب- الثلاثي triple- emulsion procedure في الطريقة النموذجية؛ يذاب ببتيد مثل أوكتريوتيد في محلول مناسب مثل oll ويحول تماما إلى مستحلب في محلول من البوليمرء مثل 50/50 -L D) لاكتيد- كو- جليكوليد) جلوكوز متعدد في مذيب؛ لا يذيب enfin) مثل كلوريد الميثيلين. تشمل أمثلة مذيبات مادة : ترابط البوليمر كلوريد الميثيلين» كلوروفورم؛ بنزين أسيتات الإيثيل وما أشبهه. أيضا علاوة على Ye |ّ ذلك أستحلب؛ مستحلب ماء/ Wo Cu) الناتج في مزيد excess من الماء؛ يحتوى على مادة استحلاب؛ مثلا مادة خافضة للتوتر السطحي أنيونية أو غير anionic or non-anionic igs surfactant أو ليسيثين lecithin أو مادة غروانية حامية «Jie protective colloid جيلاتين» دكسترين cdextrin كربوكسي ميثيل سليولوز «carboxymethylcellulose بيروليدون متعدد dl JsaS cpolyvinylpyrrolidone متعدد الفينيل؛ التي توفر إنتاج المستحلب الثلاثي )ماء/زيتماء( YO باستمرار. تكونت الجزيئات الدقيقة بالترسيب الطبيعي للبوليمر وتيبست بتبخير المذيب العضوي. يسهم الجيلاتين في منع تكتل الكرات الدقيقة. تم صفق decanted المادة الطافية (تحويلها من إناء
إلى آخر لتصفو) بعد ترسب الجزيئات الدقيقة وغسلت الجزيئات الدقيقة بالماء ثم بمحلول أسيتات منظم. رشحت الجزيئات الدقيقة ثم جففت. يمكن تشتيت الببتيد مباشرة في محلول البوليمرء وبعد ذلك يخلط المعلق الناتج مع الوسط المائي المحتوي على جيلاثين. ° عرفت طريقة المستحلب الثلاثي من Bel الاختراع الأمريكية رقم4707187. وفقا لهذه البراءة في خطوة أولية مزج بالكامل محلول الدواء )1( في مذيب؛ مثل سوماتوستاتين في slo (عمود oF الأسطر (PYF) مع مزيد من محلول لاكتيد متعدد- كو- جليكوليد (7) في مذيب aT لا يذوب في المذيب الأول مثل كلوريد الميثيلين لينتج مستحلب )1( من نوع ماء/ زيت W/o مكون من قطرات صغيرة جدا تحتوي على الدواء من )١( في محلول AY) ل" ١ بالإضافة إلى ذلك أذيب في المحلول )١( ما يسمى بمادة مستبقية للدراء drug-retaining , substance (عمود ٠ سطر )¥( «oils Jia زلال albumin بكتين 00ه06 أو -agar Jal في خطوة Ali زيدت لزوجة الوسط الداخلي )١( بطرق مناسبة مثل التسخين؛ التبريد؛ تغير : الرقم الهيدروجيني ؛ إضافة أيونات فلزية أو بالترابط التصالبي مثلا جيلاتين مع ألدهيد. في خطوة cE مزج مزيد من الماء تماما مع مستحلب ماء/زيت (7) (عمود ا سطر من (06-0Y vo لينتج مستحلب ماء/زيت/ماء ثلاثي- الطبقة. من الممكن إذا لزم الأمرء تواجد ما يسمى بمادة استحلاب في المزيد من ماء (عمود 7؛ سطر 0(« مختارة من المجموعة المحتوية على مادة خافضة للتوتر السطحي أنيونية أو غير أنيونية؛ أو Ma بيروليدون متعدد الفينيل polyvinyl «pyrrolidone كحول متعدد الفينيل polyvinyl alcohol أو جيلاتين. في خطوة Aad عرض مستحلب ماء/زيت/ماء إلى "تجفيف- في الماء"» (oF haw) هذا ا © يعني مزج المذيب العضوي في طبقة الزيت لتنتج الجزيئات الدقيقة. تمت عملية المزج desorption على نحو معروف بذاته (عمود (A أسطر من (0=F مثلا. بتقليل الضغط أثناء التقليب (عمود A أسطر من (Y=0 أو Wa بضخ غاز نيتروجين خلال طبقة الزيت (مثل كلوريد الميثيلين) (سطر ؟١). تم استعادة الجزيئات الدقيقة المتكوئة بواسطة الطرد المركزي أو الترشيح (أسطر (YY=Y1 vo وأزيلت المكونات غير المحتواة في البوليمر بالغسيل بالماء (سطر (YS إذا لزم الأمر Bs الجزيئات الدقيقة تحت ضغط منخفض للوصول إلى إزالة dual للماء Jie) cuddly كلوريد الميثيلين من جدار الجزئ الدقيق) (أسطر AFF
ل بينما تعتبر الطريقة السابقة مقبولة لإنتاج مستحضرات Wy لهذا الاختراع؛ فمع ذلك فإن ما تسمى بمادة مستبقية للدواء والمذكورة سابقاء Sie جيلاتين؛ زلال؛ بكتين أو آجار لازالت موجودة في الجزيئات الدقيقة الناتجة. لقد وجدنا الآن أنه عند تجنب إضافة المادة المستبقية للدواء )= في محلول ))١( وخطوة زيادة © اللزوجة للوسط الداخلي؛ وفي وجود المزيد من الماء لمستحلب ماء/زيت/ماء والإبقاء على إجراء إضافة مادة استحلاب أو مادة غروانية حافظة Jie جيلاتين؛ WHY UE نحصل على جزيئات دقيقة مقبولة. هذا بالإضافة إلى أن الجزيئات الدقيقة لا تحتوي على أي مادة مستبقية col pall وتحتوي فقط على كمية صغيرة من كلوريد الميثيلين. لذلك فإن الاختراع يقدم طريقة لإنتاج جزيئات دقيقة محضرة بالمزج التام لما يلي:- ٠ | أ) _محلول من دواء؛ يفضل سوماتوستاتين وبخاصة أوكتريوتيد في وسط مائي؛ يفضل ماء أو محلول منظم؛ يفضل أن تكون نسبة (وزن/ حجم) من ١8 إلى ؛جم/ ١ إلى AMAT وبخاصة V0 fY,0 وفي محلول منظم له رقم هيدروجيني من AY وخاصة محلول أسيتات منظم؛ و ب)_محلول من بوليمرء؛ يفضل لاكتيد متعدد- كو-جليكوليد؛ مثل المذكور سابقاء في مذيب عضوي لا يمتزج بالوسط المائي؛ Bia كلوريد الميثيلين؛ يفضل بنسبة (وزن/ حجم) من ٠؛مجم/ 0 إلى ٠ ؛ملليلتر وخاصة ٠٠١/560 يفضل في هذا النحو أن تكون نسبة (وزن/ وزن) الدواء إلى البوليمر من ٠١/١ إلى 00 وخاصة VU) ونسبة (حجم/ حجم) الوسط المائي/ المذيب العضوي من )1,00 إلى Fe وخاصة ٠١/١ يمزج تماما المستحلب : ماء/زيت من )( في (ب) مع ّ| “ ج)_مزيد من الوسط المائي؛ يفضل ماء أو محلول منظم مثل محلول أسيتات أو فوسفات منظم؛ يفضل رقم هيدروجيني من AY يحتوي على مادة استحلاب أو مادة غروانية حافظة يفضل عند تركيز من ١.01 إلى 775 على الأخص جيلاتين؛ وخاصة بتركيز من ١.١ إلى TY وبخاصة 70,5 من الوزن؛ يفضل عند نسبة حجم/ حجم de pd خلط أ ب)/ =( من ٠١ 1 إلى ٠٠١ وخاصة oY Yo بدون إضافة أي مادة مستبقية للدواء إلى المستحلب ماء/ زيت أو تطبيق أي خطوة وسيطة لزيادة اللزوجة؛ فإنه من الممكن تقسية الجزيئات المجهرية البدائية في المستحلب ماء/زيت/ماء
YA
يفضل بتبخير المذيب العضوي؛ يفضل كلوريد الميثيلين؛ وبالفصل؛ اختياريا بالغسيل call بواسطة وتجفيف الجزيئات المجهرية الناتجة. مباشرة في محلول البوليمر؛ وبعد of gall يقدم هذا الاختراع أيضاء طريقة مختلفة؛ فيها شتت ذلك خلط المحلول المشتت مع الوسط المائي المحتوي على الجيلاتين. الجزيئات الدقيقة المنتجة بهذه الطرق. مثل الجزيئات الدقيقة المحضرة Lad يقدم الاختراع > فهي لا تحتوي على زيت سيليكون؛ بالمقارنة مع spray drying وفقا لأسلوب تجفيف الرذاذ الجزيئات الدقيقة المحضرة وفقا لطريقة المستحلب الثلاثي؛ فهي لا تحتوى على أي كمية من المادة : الغروانية الحافظة. ٍ يمكن أيضا تصنيع المستحضرات ممتدة المفعول بطرق أخرى معروفة بذاتها مثلا في حالة كون الببتيد ثابتا بدرجة كافية لإنتاج زرعة؛ بتسخين الجزيئات الدقيقة المحتوية على الببتيدء مثل ٠ سوماتوستاتين في لاكتيد متعدد- كو-جليكوليد. بخاصة كالموصوف سابقا أو مخلوط منها ناتج إلى ١٠٠م وبالتشكيل بالاستخراج ثم 7١ بإضافة الببتيد والبوليمر؛ عند درجة حرارة مثلا. من . تبريد الكتلة المدمجة؛ بعد ذلك تقطع الكتلة المشكلة بالاستخراج وتغسل اختياريا وتجفف. بسهولة؛ تنتج هذه المستحضرات وفقا لهذا الاختراع في أجواء معقمة. زرعات أو كرات Jie يمكن استخدام المستحضرات وفقا لهذا الاختراع في صورة مختزئة Vo دقيقة للحقن. يمكن إعطائها بطريقة تقليدية مثلا بالحقن تحت الجلد أو في العضل مثلا لدواعي الاستعمال المعروفة للدواء المحتوى فيها. َ يمكن إعطاء المستحضرات ممتدة المفعول المحتوية على أوكتريوتيد لكل الحالات التي تستدعى
ATA ص 03719948745 A إستعمال الأوكتريوتيد أو مشتقاته؛ مثل تلك الموضحة في ٠ -breast cancer بالإضافة إلى حالات تعظم الأطراف وسرطان الثدي إلى ١ من الممكن أن يتراوح قطر الجزيئات الدقيقة وفقا لهذا . الاختراع من حوالي .نوركيم٠١0 إلى ٠١ من JAY إلى ٠١ وخاصة من Feo إلى ٠١ ويفضل من نوركيم1٠٠ إلى ١٠سم". تعتمد كمية الدواء الموجودة في الصيغة على الجرعة ١ يكون حجم الزرعات مثلا من اللازم انطلاقها طوال اليوم وعلى معدل التحلل الحيويٍ للبوليمر الموجود في غلاف الكبسولة. Yo يمكن تعيين كمية الببتيد بدقة باستخدام اختبارات الإتاحة الحيوية. من الممكن أن تحتوى
المستحضرات على ببتيد بكمية على الأقل oY يفضل v0 إلى 77١0 بالوزن بالنسبة إلى مادة الترابط البوليمرية؛ يفضل من * إلى ٠١ وخاصة IY 77 بالوزن. تتراوح فترات انطلاق الببتيد من الجزئ الدقيق ما بين أسبوع واحد أو اثنين إلى حوالي
° عند إعطاء المستحضر الممتد المفعول المشتمل على سوماتوستاتين مثلا أوكتريتوتيد في مادة حاملة بوليمرية ذات تحلل وتوافق حيوي؛ بصورة ملائمة إلى فأر بالحقن تحت الجلد وبجرعة من سوماتوستاتين ١٠مجم لكل كجم من وزن الحيوان؛ فإن تركيز سوماتوستاتين في بلازما الدم يكون على الأقل “,٠نانوجرام/ ملليلتر ويفضل أقل من ١٠نانوجرام/ ملليلتر في خلال فترة caste أو بصورة ملائمة لمدة Caste
ve | وبصورة ملائمة أخرى بديلة فإنه عند إعطاء المستحضر الممتد المفعول المشتمل على :
سوماتوستاتين؛ مثلا أوكتريوتيد في مادة حاملة بوليمرية تتحلل حيويا ومتوافقة حيويا إلى أرنب عن طريق الحقن بالعضل وبجرعة *مجم لكل كجم من وزن الحيوان؛ فإن تركيز سوماتوستاتين يكون على الأقل 7,٠نانوجرام/ ملليلتر في خلال مدة 00 يوم وبصورة ملائمة ٠ *نانوجرام/ ملليلتر على الأكثر. :
vo تعتمد الصفات المفضلة أيضا للسوماتوستاتين الناتج؛ مثلا مستحضرات مختزنة تحتوي على أوكتريوتيد؛ على طرق التصنيع المستخدمة:- أسلوب فصل Phase separation technique Jaws ofl أرنب: #مجم من سوماتوستاتين/ كجم,؛ بالحقن بالعضل تباطؤ الانطلاق (صفر-7؛ يوم) 771
Y | متوسط نسبة الدواء في البلازما (صفر-؟؟ يوم) ؟ نانوجرام/ ملليلتر
(بالمقارنة بالحالة النموذجية) المساحة تحت المنحنى AUC (صفر-؟؟؛ يوم) fal ja gE Ve ملليلتر x الأيام أسلوب تجفيف الرذاذ :Spray drying technique فأر: ١٠مجم من سوماتوستاتين/ cpa بالحقن تحت الجلد
Ives (ag تباطو الانطلاق (صفر-7؛ ve نانوجرام/ ملليلتر 1-4 (ng متوسط نسبة الدواء في البلازما (صفر-7؛ (بالمقارنة بالحالة النموذجية) 7نانوجرام/ ملليلتر» الأيام ٠١-١١7١ المساحة تحت المنحنى (صفر-؟؟؛ يوم)
Xo أرنب: *مجم من سوماتوستاتين/ كجم؛ بالحقن بالعضل
Ives تباطؤ الانطلاق (صفر-؟؛ يوم) ؛-1 نانوجرام/ ملليلتر» الأيام (ag £7 iia) متوسط نسبة الدواء في البلازما (بالمقارنة بالحالة النموذجية) ملليلتر* الأيام fal pa SY 50-7٠١ (ag المساحة تحت المنحنى (صفر-؛ 0
Triple emulsion technique طريقة المستحلب الثلاثي ْ بالحقن تحت الجلد pas أرنب: ١٠مجم من سوماتوستاتين/ : Ives (as تباطؤ الانطلاق (صفر-'7؛ ؛-1,5 نانوجرام/ ملليلتر (ag متوسط نسبة الدواء في البلازما (صفر-7؛ : (المقارنة مع الحالة النموذجية) ٠ ملليلتر” الأيام /مارجونان77١-١١7١ (ag EY ia) المنحنى 2a المساحة 0" بالحقن بالعضل cpa أرنب: *مجم من سوماتوستاتين/
IVES (as تباطؤ الانطلاق (صفر-47/؛ ملليلتر fo) ja gili1,0-¥,0 (ass متوسط نسبة الدواء في البلازما (صفر-47/؛ (بالمقارنة مع الحالة النموذجية) ٠ ملليلتر” الأيام /مارجونان770-١٠١ (ag المساحة تحت المنحنى (صفر-47/؛ بذلك يقدم الاختراع أيضا مستحضرات سوماتوستاتين يفضل أكتريوتيد ونظائر الأوكتريوتيد؛ لها الخصائص التالية:
IAs تباطو الدواء على الأقل 7976 يفضل 7974 على الأقل مثلاء على الأقل 275 أو dus —) في خلال مدة من صفر إلى 47 أو 57 يوما و/أو AA أو على الأقل TAA أو Y. -4 متوسط نسبة الدواء في البلازما (بالمقارنة مع الحالة النموذجية) من 1,0-7,0 ويفضل .-" عند إعطائه Jl نانوجرام/ ملليلتر في خلال مدة تتراوح بين صفر إلى ؛ يوم؛ في 2 من سوماتوستاتين بالحقن تحت الجلد و/أو متوسط نسبة الدواء في البلازما من #,؟- مجم٠ يوم في BY SEY مثلا-؛-9, نانوجرام/ ملليلتر خلال مدة تتراوح بين صفر إلى 5 : الأرنب عند إعطائه مجم من سوماتوستاتين بالحقن بالعضل و/أو Yo
OTe *-_المساحة تحت المنحنى لمدة تتراوح بين صفر إلى 47 يوم تكون قيمتها على الأقل أيام؛ بالنسبة للفأر. عند إعطائه ١٠مجم من x alle fala gl 790-١١70 من Jia 47 سوماتوستاتين بالحقن تحت الجلد و/أو المساحة تحت المنحنى لمدة تتراوح بين صفر إلى
: YA إلى ٠٠١ إلى 975 مثلا. من VAL يفضل من Te أو ؛ يوم تكون قيمتها على الأقل ©7نانوجرام/ ملليلتر أيام بالنسبة للأرنب. عند إعطائه مجم من سوماتوستاتين بالحقن المستمر الموصوفة سابقاء تستخدم طريقة انحراف (BDU للوصف الكمي لمستحضرات
FY للناشر اف. نيمرفال و جاي روزيتثالر؛ في المجلة العالمية لعلم الصيدلانيات جزء AD المساحة ٠ (F. Nimmerfall and J. Rosenthaler; Intern. J. Pharmaceut. 32, 1-6 (YaAT) 2-١ -(1986) لنسب الدواء المختبرة في area deviations تحسب هذه الطريقة باختصار انحرافات المساحة البلازما عن النسب النموذجية التي هي متوسط ثابت لنسب البلازما (- بالمقارنة مع الحالة ا _النموذجية) الناتجة من تحويل المساحة المختبرة تحت متحنى العلاقة بين نسبة الدواء في البلازما- ٠١ ٠ إلى مستطيل له نفس المساحة. يمكن حساب النسبة المتوية7 لتباطؤ الانطلاق AUC الزمن كما يلي:- (AUC من النسبة المثوية للانحراف (بالنسبة إلى % retardation % retardation = 100x (1-AD/AUC) يمكن بهذه الطريقة وصف نسبة الدواء في. البلازما والمقاسة في خلال فترة زمنية مختارة سابقا عن صطريق دلالة عددية واحدة. ١٠ -0188 ص )19448( Ao وصفت مجلة أحداث الأكاديمية الوطنية الأمريكية للعلوم الجزء of في الرسم التوضيحي رقم (Proc. natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 5688-5692) 7 النسبة المحتواة في البلازما لنظير الببتيد الثماني من سوماتوستاتين في الفأر والذي له الصيغة: * % i 3 10-18- Cys-Tyr-D-Trp—-Lys—Val- Cys-Trp—NH, في الفأر. ٠ وعلى كل؛ فإنه لا يمكن إجراء مقارنة واضحة باستخدام معطيات نسبة الدواء في الدم المذكورة سابقاء لأن النسبة الموضحة للدواء في البلازماء lal لمستحضرات هذا الاختراع في مبنية على طريقة أخرى لإعطاء الدواء (الحقن بالعضل) و- والأكثر أهمية- نسبة تحميل إلى ٠٠مجم أجزاء من الكبسولات الدقيقة YO) والجرعة المعطاة (475 Y الكبسولات الدقيقة (بين يوم ويمكن إجراء الحسابات حتى على الأقل لمدة £0 يوم) لم توضح على نحو دقيق. هذا Ye Bad YO لاكتيد-كو-جليكوليد المتعدد لم يوصف بدقة. LD بالإضافة لأن نوع
: YY لذلك فإن قيمة الكشف عن هذا الاختراع بنشره ضئيلة للغاية بالنسبة للنتيجة المتوقعة قبل : التشرء مما يتعارض مع هذا الاختراع. ٍ توضح الأمثلة التالية هذا الاختراع. متوسط الوزن الجزيئي المعين بواسطة 061.00 باستخدام ستيارين dad للبوليمر هي M, كمعيار. polystyrene متعدد ه٠ :١ Je. = M, لاكتيد-- كو- جليكوليد) متعدد )00/00 جزئ جرامي؛ -L أذيب جرام واحد من (©؛ في © ١ملليلتر من كلوريد الميثيلين بالتقليب المغناطيسي )٠7 درجة تشتت متعدد حوالي £0, 0 0 مذاب في ©,٠ملليلتر من ميثاتول. Octreotide acetate ثم أضنيف 0/امجم من أسيتات أوكتريتوتيد )رتليللم٠٠٠١ الطبيء 7٠١ “Dow سيليكون (من نوع سائل Cay أضيف خمسة عشرة ملليلتر من ٠ ٠ يحتوي على lie (سائل سيليكون) إلى خليط البوليمر- الببتيد. أضيف الخليط الناتج إلى مستحلب © 6 منظم رقمه الهيدروجيني Cling من هيبتان-عادى» ١٠٠مليلتر من محلول let (مادة Span 80 A+ (fas الطبي؛ ٠*“ملليلتر و؟ملليلتر من 7٠0 Dow من سائل رتليللم“٠ مستحلبة). استمر التقليب لمدة ١٠دقائق على الأقل؛ فصلت الجزيئات الدقيقة الناتجة بالترشيح في من جزيثات 79٠5 .جو مفرغ من الهواء؛ وجففت طوال الليل في فرن مفرغ من الهواء. نتج تقريبا ١ ؛ميكرون. ٠ إلى ٠١ دقيقة لها متوسط أحجام من paat (تذوب فيه) وأعطيت بالحقن في العضل بجرعة dala علقت الجزيئات الدقيقة في سائل من أوكتريوتيد إلى أرانب بيضاء نيوزلاندية. أوضحت عينات من الدم مأخوذة دوريا نسبة من يوم كما قيس بواسطة 7١ نانوجرام/ ملليلتر لمدة ١ إلى ٠,5 الدواء في البلازما تتراوح ما بين -Radioimmunoassay (RIA) التحليل الصناعي الإشعاعي ٠ 46/56 45,٠ لاكتيد-- كو - جليكوليد) مآلا -1, D) أذيب جرام واحد من جلوكوز متعدد (GB YV£0£YY B جزيئي جرامي الناتج وفقا للطريقة الموصوفة في براءة الاختراع البريطانية ناتج من جلوكوز 60,7 7) في 5 ؟ملليلتر من أسيتات الإيثيل بواسطة VY درجة تشتت متعدد حوالي ميثائول. أضيف خمسة SLY التقليب المغناطيسي ثم أضيف "لمجم من أوكتريوتيد مذاب في Yo الطبيء ١٠٠٠ملليلتر) إلى خليط 7٠0-00» وعشرون ملليلتر من زيت سيليكون (من نوع سائل : استمر التقليب على .١ إلى المستحلب الموصوف في مثال atl البوليمر-الببتيد. أضيف الخليط
YY
الأقل لمدة ١٠دقائق. فصلت الجزيئات الدقيقة المتكونة بواسطة الترشيح في جو مفرغ من الهواء وجففت طوال الليل في فرن مفرغ من الهواء. وجد أكثر من 780 من الجزيئات الدقيقة الناتجة. لها ؛ميكرون. ٠ إلى ٠١ متوسط أحجام من علقت الجزيئات الدقيقة في سائل حامل وأعطيت بالحقن في العضل وبجرعة ؛مجم من أوكتريوتيد إلى أرانب بيضاء نيوزيلاندية. أوضحت عينات الدم المأخوذة دورياء نسب من الدواء ٠
RIA يوم كما قيس بواسطة 7١ في البلازما تتراوح ما بين 4,0 إلى "نانوجرام/ ملليلتر لمدة مثال ©؟: أضيف محلول من *,٠جم من خلات أوكتريوتيد في ٠؟ملليلتر من ميثانول مع التقليب إلى لاكتيد- كو٠ جليكوليد) )00100 جزيئي جرامي؛ -1. «D) من جلوكوز متعدد pal AC محلول من ّ:
Ore من كلوريد الميثيلين. تمت عملية؛ فصل الوسط بإضافة lll ٠٠٠١ في )45,0060 14. ٠ الطبي "١ Dow الطبي؛ (١٠٠٠ملليلتر) و١800 ملليلتر من سائل 1٠0 Dow ملليلتر من سائل إلى معلق الببتيد-البوليمر. أضيف الخليط الناتج إلى مستحلب مقلب مكون من (Lillo) جمعت Av ملليلتر من ماء معقم و56 ملليلتر من سبان ٠٠٠١ ملليلتر من هيبتان عادي؛ ٠ الجزيئات الدقيقة المتكونة بواسطة الترشيح في جو مفرغ من الهواء؛ وذلك بعد التقليب لمدة |ّ .قئاقد٠١ ve وكانت نسبة كلوريد TY جفف نصف الناتج طوال الليل في فرن مفرغ من الهواء عند
JY الميثيلين المتبقية هي ملليلتر من ايثانول محتوي على ١ملليلتر من ٠٠٠١ غسل النصف الآخر من الناتج بالتقليب مع صفق الايثانول بعد التقليب لمدة ساعة واحدة وتم تقليب الجزيئات الدقيقة الناتجة مع Ae سبان جمعت الجزيئات الدقيقة Ar من هيبتان عادي يحتوي على ١مليلتر من سبان رتليلم٠٠٠١ Y بواسطة الترشيح في جو مفرغ؛ بعد التقليب لمدة ساعة واحدة وجففت طوال الليل في فرن مفرغ من الهواء عند 7" م. قلت نسبة كلوريد الميثيلين المتبقية في الجزيئات الدقيقة المغسولة بهذا من جزيئات مجهرية تحتوى )791( pl AY كان الناتج المتجمع TY الأسلوب من 21,7 إلى .71,8 على 75,1 أوكتريوتيد» متوسط قطرها ؛ "ميكرون وهيبتان متبقي علقت الجزيئات الدقيقة في سائل حامل وحقنت في العضل بجرعة من أوكتريوتيد ©مجم/ كجم Yo في أرانب بيضاء. أوضحت عينات الدم المأخوذة دورياء نسب من الدواء في البلازما تتراوح ما
RIA لمدة 59 يوم كما قيس بواسطة ALL نانوجرام/ VY بين “,0 إلى
ٍِ Ye جرام واحد من جلوكوز متعدد (©؛ .1- لاكتيد-كو-جليكوليد) وزنه الجزيئي cud
B جزئ جرامي ناتج وفقا للطريقة الموصوفة في براءة الاختراع البريطانية )2 5 ناتج من جلوكوز 70.7) في ١٠ملليلتر من OY ؛ درجة تشتت حوالي GB 71077 8 المغناطيسي ثم بإضافة #لامجم_ من أوكتريوتيد مذّاب في cul كلوريد الميثيلين بواسطة ٠ لمدة Ultra-Turax ملليلتر ميثانول. خلط المخلوط بشدة مثلا بواسطة جهاز الطرد المركزي ١,٠77 دقيقة واحدة عند 70.005 دورة لكل دقيقة ليتكون معلق من بلورات صغيرة جدا من أوكتريوتيد في محلول البوليمر. وجففت القطيرات الصغيرة في Niro Atomizer السرعة Jo ثم رش المعلق بواسطة تربين تيار من هواء ساخن لتنتج جزيئات دقيقة. جمعت الجزيئات الدقيقة بواسطة 271008 وجففت طوال ٠ الليل عند درجة حرارة الغرفة في فرن مفرغ من الهواء. جرامي رقمه الهيدروجيني Jat of) غسلت الجزيئات الدقيقة بواسطة محلول أسيتات منظم ؛ في خلال 0 دقائق وجفف مرة ثانية في درجة حرارة الغرفة في فرن مفرغ من الهواء. وبعد مقاس ©17,٠سم) لنحصل على المنتج النهائي. mesh "لاساعة نخلت الجزيئات الدقيقة (شبكة كجم من /مجم٠ ٠ علقت الجزيئات الدقيقة في سائل حامل وأعطيت بالحقن في العضل. بجرعة Vo وبالحقن تحت الجلد (chinchilla-bastard أوكتريوتيد إلى أرانب بيضاء (نوع شينشيلا باستارد بجرعة ١٠مجم/ كجم إلى ذكور الفئران. أوضحت عينات الدم المأخوذة دورياء نسب من الدواء في إلى ١59 إلى ١٠نانوجرام/ ملليلتر (جرعة *مجم) في الأرانب وما بين ٠١,7 البلازما تتراوح ما بين
RIA نانوجرام/ ملليلتر في الفثران لمدة 7؛ يوم كما قيس بواسطة التحليل المناعي الإشعاعي V © dv £ حضرث الجزيئات الدقيقة بواسطة طريقة تجفيف- الرذاذ بنفس الطريقة كما وصف في مثال مع تغيير واحد فقط وهو تعليق الأوكتريوتيد مباشرة في محلول البوليمر؛ بدون استخدام ميثانول. علقت الجزيئات الدقيقة في سائل حامل وأعطيت بالحقن تحث الجلد بجرعة ١٠مجم/ كجم من أوكتريوتيد في ذكور الفئران. أوضحت عينات الدم المأخوذة دورياء نسب من الدواء في البلازما إلى ١٠نانوجرام/ ملليلتر في الفثران لمدة 7؛ يوم كما قيس بواسطة التحليل ١,5 تتراوح ما بين Yo
RIA المناعي الإشحاعي
Ye :1 مثل 27,000 لاكتيد- كو- جليكوليد)؛ وزنه الجزيئي LD) جرام واحد من جلوكوز متعدد dl الاختراع البريطانية Bel للطريقة الموضحة_ في Wy منتج alga sgn 00:04) ناتج من جلوكوز 750,7) في ©,؟ملليلتر من كلوريد VY تشتت متعدد حوالي «GB 77 من أوكتريوتيد مذاب في ©7١,٠ملليلتر من ماء غير متأين. paaVO ميثيلين ثم أضيف ٠ لمدة دقيقة واحدة وعند Ultra-Turax خلط الخليط بشدة مثلا بواسطة جهاز الترا- تيوراكس دورة لكل دقيقة (وسط ماء/زيت داخلي). 5 0 من ماء غير متأين عند ٠م وبرد المحلول ALLY أنيب جرام واحد من جيلاتين أ في حتى ١7م (وسطماء- خارجي). خلط الوسط ماء/زيت والوسط ماء بشدة. بذلك فصل الوسط .! صورة قطيرات صغيرة والتي شتتت بصورة متجانسة في الوسط ماء bi BI ماء/زيت_ ٠ المستحلب الثلاثي الناتج لمدة ساعة واحدة. وبذلك بخر كلوريد الميثيلين وتم play الخارجي قلب تقسية الجزيئات الدقيقة من قطيرات الوسط الداخلي. بعد ترسيب الجزيئات الدقيقة تم امتصاص الجزء الطافي وفصلت الجزيئات الدقيقة الناتجة بواسطة الترشيح في جو مفرغ من الهواء وشطفت ْ بالماء لإزالة الجيلاتين. .4 تم التجفيف و النخل والغسيل والتجفيف الثانوي كما وصف في مثال vo علقت الجزيئات الدقيقة في سائل حامل وأعطيت بالحقن في العضل بجرعة #مجم/ كجم من أوكتريوتيد إلى أرانب بيضاء (شينشيلا باستارد) وبالحقن تحت الجلد بجرعة ١٠مجم/ كجم إلى ذكور الفتثران أوضحت عينات الدم المأخوذة دورياء نسب من الدواء في البلازما تتراوح ما بين نانوجرام/ ملليلتر A إلى ١.5 ملليلتر (جرعة #*مجم) في الأرانب وما بين folate إلى
RIA يوم كما قيس بواسطة التحليل المناعي الإشعاعي £Y في الفثران لمدة © |ّ مثال لا: ض حضرت جزيئات دقيقة بواسطة أسلوب المستحلب- الثلاثي بنفس الطريقة الموصوفة في مثال مع ثلاثة تغييرات: + ملليلتر ١,976 بدلا من fag jue أستخدم ©7,١ملليلتر من محلول أسيتات منظم رقمه -١ وذلك لتحضير الوسط ماء/زيت الداخلي. coll من Yo شطفت الجزيئات الدقيقة بعد جمعها بواسطة محلول أسيتات منظم ١/©؛؟جزيئى جرامي رقمه -" الهيدروجيني ؛ وذلك بدلا من الماء.
-# حذفت خطوة غسيل الجزيئات الدقيقة لمرة أخرى. مثل A ض حضرت الجزيئات الدقيقة بواسطة أسلوب المستحلب الثلاثي بنفس الطريقة الموصوفة في مثال V مع تغيير واحد فقطء وهو تحضير الوسط ماء/زيت الداخلي باستخدام ماء يحتوى على Lo ٠ (وزن/ حجم) من كلوريد الصوديوم بدلا من محلول خلات منظم. مثال 4: حضرت الجزيئات الدقيقة على نحو كالموصوف في مثال + مع تغيير واحد فقطه وهو CE المركب الدوائي مباشرة في محلول البوليمر؛ وبعد ذلك خلط المحلول المشتت الناتج مع وسط مائي باموات الأوكتريوتيد أنيب pad eV من قاعدة ذات أوكتريوتيد حر (١٠مللي جزئ جرامي) وحامض إمبونيك embonoic acid ,2 (١٠مللي جزئ جرامي) في ١لتر من ماء/ أوكسان ثنائي .)١:١( رشح خليط (Jeli جفف بالتجميد لينتج مسحوق أصفر 0*[»] = aV,0+ (©- 0,305 في ثنائي مثيل ١ فورماميد كمذيب) من هيدرات باموات الأوكتريوتيد؛ العامل-< ٠١,4 حيث العامل< وزن ناتج التجفيف بالتبريد/وزن الأوكتريوتيد الذي يحتويه. يمكن أن تحل الباموات محل خلات الأوكتريوتيد الموجودة في الجزيئات الدقيقة في الأمثلة 9-١ ولها ثبات ممتاز.
Claims (1)
- ل ا عناصر الحماية -١ ١ صيغة إطلاق مستمر sustained release تتضمن أوكتريوتيد octreotide أو أملاحها أو أحد Y مشتقاتها في Jala بوليمري قابل للتجزئة الحيوية AD, biodegradable الحيوية 1و .biocompatible ١ 7؟- صيغة طبقا لعنصر الحماية رقم )١( حيث الأوكتريوتيد octreotide هو أسيتات الأوكتريوتيد.octreotide acetate Y ١ 7- صيغة طبقا لعنصر الحماية رقم )١( حيث الأوكتريوتيد octreotide هو باموات الأوكتريوتيد.octreotide pamoate Y ١ : ؛- صيغة طبقا لعنصر الحماية رقم )0( أو (7) أو )¥( حيث الحامل البوليمري هو متعدد الإستر x | -polyester ¥ |ّ ٠١ 0— صيغة إطلاق مستمر sustained release لعنصر الحماية رقم )١( حيث البوليمر هو متعدد -DL) Y لاكتيد-- مشترك- جليكوليد) الجلوكوز .poly-( DL-lactide-co-glycolide) glucose -١ ١ صيغة طبقا لعنصر الحماية رقم )£( في شكل جزئ صغير حيث يكون السطح خالي فعليا من ¥ مركب عقار. ١ 7- صيغة إطلاق مستمر طبقا لأي من العناصر السابقة يتم تحضيره عن طريق خلط مركب العقار Y أو محلول له في الميثانول أو الماء أو محلول منظم له رقم هيدروجيني من A=Y ومحلول : 7 لمتعدد اللاكتيد- مشترك- جليكوليد polylactide-co-glycolide polymer 4 كلوريد 4 الميثيلين ورش محلول التعليق المشكل أو مستحلب لمركبات عقار في محلول adsl تيار a ٠ الهواء ill وجمع الكرات الصغيرة وغسلها في محلول منظم له رقم هيدروجيني ١ | > يتراوح من AY أو ماء مقطر وتجفيفها في فراغ تتراوح درجة حرارته من ٠0 إلى fr v مئوية. ١ +- صيغة إطلاق مستمر طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة تكون نسبة تركيز الأوكتريوتيد octreotide ¥ من ؟ إلى 7٠١ من الوزن. ١ 4- صيغة إطلاق مستمر طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة في شكل جزيئات صغيرة لها قطر Y يتراوح بين ١ إلى ٠*٠؟ميكرون. -٠١ ١ صيغة إطلاق مستمر تتضمن مركب عقار ببتيد في ٠0/48 إلى 50/70 إستر متعدد Y اللاكتيد-- مشترك- جليكوليد للبوليول polylactide-co-glycolide ester of polyol ويتمYA ذرات كربون والتي TY اختيار وحدة البوليول من مجموعة السلسلة الكربونية المكونة من ِ تحوي على كحول له من 7 إلى 7 مجموعات هيدروكسيل وسكر أحادي أو ثنائي؛ ويحتوى البوليول المأستر على الأقل على ¥ سلاسل متعدد اللاكتيد- مشترك- جليكوليد ° .polylactide-co-glycolide 1 لها وزن جزيئي رئيسي يتراوح بين )٠١( صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصر الحماية رقم -١١ ١ MM, ١ إلى ٠١١7 يتراوح بين polydispersity وتعدد تشتت ٠٠٠.٠٠٠ إلى ٠٠ y :١ ؟١- صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصر الحماية رقم (VY) حيث يتراوح الوزن الجزيئي بين een ¥ إلى ,دا-١“ ١ | صيغة إطلاق مستمر طبقا لعناصر الحماية )٠١( A أو )١١( أو (VY) حيث يتراوحMM, Y | بين 7 إلى Xoo : —VE ١ صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصري الحماية رقم )١( أو (Ve) والتي عندما يتم حقنها للفارvo تحت الجلد بجرعة تبلغ ١٠مجم من مركب العقار لكل كجم وزناء فإن ذلك يظهر تركيزا r لمركب العقار في بلازما الدم نسبتها على الأقل ١,7 نانوجرام/ ملليلتر وأقل من ٠١ نانوجرام/ 1 ملليلتر أثناء فترة مقدارها 7١ يوما. =V0 ١ صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصري الحماية رقم )١( أو )٠١( والتي عندما يتم حقنها للأرنب Y في العضل بجرعة تبلغ © مجم من مركب العقار لكل كجم وزناء فإن ذلك يظهر تركيزا v لمركب العقار نسبته على الأقل oY نانوجرام/ ملليلتر وعلى الأكثر ٠١ نانوجرام/ ملليلتر أثناء فترة مقدارها ٠٠ يوما. -١١ ١ صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصري الحماية رقم )١( أو )٠١( والتي عندما يتم حقنها للأرنب في العضل بجرعة تبلغ © مجم من مركب العقار لكل كجم وزناء فإن ذلك يظهر Ble) retardation 1 نسبتها على الأقل 77٠ في فترة تتراوح بين صفر إلى © أو 47 يوما. -١7 ١ صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصري الحماية رقم )١( أو )٠١( والتي عندما يتم حقنها للفأر Y تحت الجلد بجرعة تبلغ ١٠مجم من مركب العقار لكل كجم وزناء فإن ذلك يظهر أن متوسط v مستوى البلازما Cp) المثالي) من *,7 إلى 0 نانوجرام/ ملليلتر في فترة تتراوح بين صفر ¢ إلى Lag £YYe-١٠8* ١ صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصري الحماية رقم )١( أو )٠١( والتي عندما يتم حقنها للأرنب Y في العضل بجرعة تبلغ مجم من مركب العقار لكل كجم وزناء فإن ذلك يظهر أن متوسط ¥ مستوى البلازما Cp) المثالي) من 2,8 إلى *, نانوجرام/ ملليلتر. -١١ ١ صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصري الحماية رقم )١( أو )٠١( والتي عندما يتم حقنها للفأر| 0 تحت الجلد بجرعة تبلغ ١٠مجم من مركب العقار لكل كجم وزناء فإن ذلك يظهر أن المساحة v تحث المنحنى AUC تتراوح بين ٠٠١ إلى 77٠0 نانوجرام/ ملليلتر لفترة تتراوح بين صفر إلى £Y أو 7 يوما. -٠0 ١ صيغة إطلاق مستمر طبقا لعنصري الحماية رقم )١( أو )٠١( والتي عندما يتم حقنها للأرنبY | في العضل بجرعة تبلغ مجم من مركب العقار لكل كجم وزناء فإن ذلك يظهر أن المساحة:r تحت المنحنى AUC تتراوح بين ٠6١ إلى 770 نانوجرام/ ملليلتر لفترة تتراوح بين صفر إلى Vf 7 يوما. -”7١ ١ صيغة إطلاق مستمر طبقا لأي من العناصر السابقة تتضمن الأوكتريوتيد لاستعمالها في Y العلاج أو الوقاية من مرض تضخم الأطراف acromegaly أو سرطان الثدي .berast cancer ١ ؟؟- الأوكتريوتيد- باموات .Octreotide- pamoate ١ 7؟- عملية لتحضير الأوكتريوتيد- باموات Cua Octreotide-pamoate يتم تفاعل الأوكتريوتيد Octreotide Y مع حامض الامبوتك embonic acid أو أحد مشتقاته التفاعلية.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37702389A | 1989-07-07 | 1989-07-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA90110050B1 true SA90110050B1 (ar) | 2002-11-23 |
Family
ID=23487449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA90110050A SA90110050B1 (ar) | 1989-07-07 | 1990-09-01 | مستحضرات ممتدة المفعول لببتيدات تذوب في الماء |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (2) | AU662825B2 (ar) |
| SA (1) | SA90110050B1 (ar) |
| ZA (1) | ZA905327B (ar) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| JPH023631Y2 (ar) * | 1984-12-28 | 1990-01-29 |
-
1990
- 1990-07-06 ZA ZA905327A patent/ZA905327B/xx unknown
- 1990-09-01 SA SA90110050A patent/SA90110050B1/ar unknown
-
1993
- 1993-07-15 AU AU41985/93A patent/AU662825B2/en not_active Expired
- 1993-07-15 AU AU41986/93A patent/AU663388B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4198593A (en) | 1993-09-23 |
| AU4198693A (en) | 1993-09-23 |
| AU662825B2 (en) | 1995-09-14 |
| AU663388B2 (en) | 1995-10-05 |
| ZA905327B (en) | 1992-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2020477C (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US5639480A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US5538739A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| Ansary et al. | Biodegradable poly (D, L-lactic-co-glycolic acid)-based micro/nanoparticles for sustained release of protein drugs-A review | |
| US6572894B2 (en) | Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules that are produced according to this process | |
| NL195056C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van preparaten die zouten van peptiden met op carboxy eindigende polyesters bevatten. | |
| AU710347B2 (en) | Composition for sustained release of an agent | |
| US7662408B2 (en) | Sustained-release preparations | |
| JPH11269094A (ja) | 徐放性組成物、その製造法および用途 | |
| JPH11116499A (ja) | 生理活性ペプチドを含有した経口投与用ナノスフェア | |
| CA2316052C (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| SA90110050B1 (ar) | مستحضرات ممتدة المفعول لببتيدات تذوب في الماء | |
| KR100452752B1 (ko) | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 | |
| FI106926B (fi) | Menetelmä pitkäaikaisesti vapautuvan koostumuksen muodostamiseksi | |
| CA2535463A1 (en) | Octreotide-pamoate and its use in sustained release formulations of water soluble peptides | |
| NL195090C (nl) | Preparaten van in water oplosbare peptiden met een langzame afgifte. | |
| IL112286A (en) | Process for the production of a microparticle and microparticle obtained thereby |