JPH046167B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリ乳酸または乳酸を50％以上含有し
た乳酸共重合物を基材とした徐放性薬材の製造法
に関する。さらに詳しくは、少くとも１重量部以
上の薬材粉末をこれらのポリ乳酸類に添加混合し
てなるフイルムまたはシート状の徐法性薬材を溶
液キヤスチング法により成形する方法に関する。

ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはこれらの
共重合物などの脂肪族ポリエステル類は、生体吸
収性及び加水分解性重合物であり、その性質を利
用して医療用縫合糸などに加工して使用されてい
る。

また最近の医療分野では、制ガン剤などの副作
用の強い薬剤は、これらの生体吸収性高分子材料
を基材にして錠剤ないしペレツト状やカプセル状
に成形し、薬剤を長期にわたつて継続的に供給す
る投与方法の研究も盛んである。

さらに、投与形態の一つとして患部及びその周
辺に棒状体に成形した薬材を針灸形態で直接人体
内へ刺し込み投与する方法も最近知られるように
なつた。通常、医療用などの成形に用いられてい
るポリ乳酸の中でdl−乳酸は溶融点が58〜60℃、
ｌ−乳酸でも溶融点は185〜190℃と溶融点はポリ
グリコール酸とくらべ比較的低いが、その溶融物
は粘稠である。またガラス転移温度が低く可撓性
であるので、ポリグリコール酸などと違つてポリ
マーの粉末化が困難である。したがつて薬剤粉末
を均一に混合させて例えば棒状体などに成形する
ためには、好ましい方法であるポリ乳酸類を微粉
末化して、薬剤粉末と均一に混合して成形に付す
ことは困難である。また均一な薬剤組成を得るた
めに溶融温度を高くした状態で薬剤粉末を添加混
合すれば、薬剤の分解が生じるだけでなく、得ら
れた成形薬材も着色される。

ポリ乳酸類はある種の溶媒にはよく溶解される
ので、加熱すれば分解するような薬剤粉末を使用
する場合などの徐放性成形薬材を製造するために
溶媒を用いる方法も知られている。

例えば、ポリ乳酸類が溶解するクロロホルム、
塩化メチレンなどの溶媒を用いて−40℃〜−100
℃の超低温中でポリ乳酸類を基材にしてカプセル
化した微小球徐放性薬材の製造法などが知られて
いるが、溶媒を用いた成形薬材の製造法では、溶
媒が残存するので好ましくなく、そのためには成
形物を長時間加熱乾燥させて薬剤成形物から完全
に残存溶媒を脱気する必要がある。特にフイルム
状またはシート状に成形された薬材からの脱気は
困難であるだけでなく、成形物から溶媒の脱気時
に成形物中に気泡を形成し、そのまゝ成形物に巣
となつて残る。

本発明方法により得られるフイルム状またはシ
ート状の成形薬材は、患部に投与する形態として
は、厚み0.05〜0.3mm程度のフイルム状のものは、
これを患部に適当な面積に切つてそのまゝ患部に
添付して用いてもよいが、さらに好ましい投与方
法としては0.7〜1.5mm程度のシート状にして、こ
れを適当な長さの棒状または針状に切断して、体
内の局所に刺込む徐放性成形薬材として用いられ
るので、成形物中に気泡が形成されていれば気泡
を形成している低沸点有機不純物の揮発成分が体
内で溶出したり、成形薬材を保存中抱き込んだ空
気が体内に入り込む。また棒状体にして投与挿入
する時、折れやすくなる。

本発明者らは、上記の問題を解決するため、ポ
リ乳酸類を薬剤の成形基材に用いた徐放性成形薬
材を製造する方法を鋭意検討した結果、溶媒を用
いて比較的簡単な成形で薬剤が均一に混合され、
しかも得られた成形物には、残存溶媒の含有が全
くなく、成形物中には気泡も存在しない方法を見
出し、本発明を完成させたものである。

即ち本発明方法は、ポリ乳酸またはその共重合
物を基材に用いた徐放性成形薬材の製造方法にお
いて、溶媒を用いてポリ乳酸または乳酸共重合物
の濃度が３〜30wt％になるよう溶液を調整し、
これに薬剤粉末を添加、混合し、ついでフイルム
状またはシート状にして取り出された成形薬材
を、溶媒の沸点以下で不活性ガス気流中常圧乾燥
させ、その後減圧乾燥させることにより、実質的
に溶媒が完全に除去されたポリ乳酸またはその共
重合物を基材に用いたフイルム状またはシート状
の成形薬材の製造方法である。

本発明において用いるポリ乳酸またはその共重
合体は、dl−ポリ乳酸、ｌ−ポリ乳酸、乳酸50％
以上のグリコール酸などの生体吸収性モノマーと
の共重合物であり、固有粘度0.3〜1.5を（フエノ
ール10重量部とトリクロロフエノール７重量部の
混合溶媒中30±0.1℃の濃度0.5％で測定）有する
高分子のものが好ましい。

また薬剤粉末としては、常温付近で粉末状でし
かも使用する溶媒に溶解しない薬剤ならすべてよ
いが、特に制ガン剤などの副作用の強い薬剤は本
発明目的に合致する。薬剤は微粉末にして、通
常、ポリ乳酸類100部に対し１〜70部、好ましく
は20〜50重量部含有させるのがよい。

また本発明で用いられる溶媒は、ポリ乳酸類を
溶解するものなら何でも差し支えないが、特に、
塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロル
エタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素はポリ乳
酸類に対し溶解度が大きく特に好ましい溶媒であ
る。そうして溶解されたポリ乳酸類の濃度は３〜
30重量％になるよう溶液を調整後、薬剤粉末を添
加して完全に混合させる。ポリマー濃度が３％以
下の場合は、取り出し成形後の溶媒の除去に長時
間を要するとともに、乾燥中に薬剤粉末の分散が
不均一化して好ましくない。またポリマー濃度が
30％以上に調整されている場合は、粘稠な溶液の
ため撹拌が容易でなく、薬剤を均一に分散させる
ことが難しい。通常20〜50重量％の薬剤が含有さ
れた成形物を得る場合は、10〜15％程度の溶液に
調整したほうがよい。

薬剤粉末が均一に分散された溶液は、ついでそ
のまゝ容器に流し込んで脱溶媒してフイルム状ま
たはシート状にキヤステング成形される。本発明
の特徴は、その際、使用した溶媒の沸点以下、好
ましくは溶媒の沸点より約10℃低い温度範囲で、
不活性雰囲気下、常圧乾燥させながら脱溶媒させ
ることであり、乾燥温度を沸点より高くしたり、
また最初より減圧にして乾燥させれば得られた成
形物中に気泡が発生し、これは乾燥終了後もその
まゝ残存する。また脱溶媒のための常圧乾燥は長
時間、好ましくは20〜24時間乾燥させる必要があ
るので、その間空気中の水分、酸素と接触すると
ポリマー及び薬剤が劣化するので、常圧乾燥中は
窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気下で行い、溶媒
にハロゲン化炭化水素を使用した場合は30〜80℃
付近で常圧乾燥する。

このようにして溶媒がほぼ完全に除去されたと
ころで、温度を若干上げて減圧下加熱して、フイ
ルム状またはシート状成形物からさらに完全に溶
媒を除去する。

このようにして得られた本発明の成形薬材は薬
剤が均一に分散されていて、成形物には気泡は全
く存在せず、例えばシート状にした成形物は、こ
れを適当な棒状体に切断して棒状体成形薬材とし
て使用できる。

本発明方法による効果は、薬剤粉末の混合を溶
媒法で行い、ポリ乳酸類の溶融を全く必要としな
いので、加熱によるポリマーの着色や薬剤の劣化
もない。またシート状にした成形物は、これから
棒状体や針状体などの適当な形状に鋏、ナイフな
どで任意に形成できるので、鋳型を用いたプレス
成形法に位べロスも少なく、脱溶媒時の常圧乾燥
に本発明方法を適用すれば気泡も生ぜず、プレス
成形によるものと同等の品質のものを得ることが
できる。

通常、棒状体に形成されたものは、直径が0.7
mm以上２mm程度で、長さ５cm以下程度の針状のも
のが知られており、これを体内に挿入させるため
には少くとも１cm当り200ｇ以上の強度が必要で
あるが、本発明方法で得られた成形薬材を棒状体
にしたものは、強度も充分満足させることができ
る。

以下実施例を説明する。

実施例 １ ｌ−ポリ乳酸５ｇを200mlのナス型フラスコに
入れ、塩化メチレン65ｇを加えて約７％溶液を調
整した。常温下でテフロン製かくはん羽根を用い
てｌ−ポリ乳酸が完溶するまで、かくはんした。
次に微粉末化した５−フルオロウラシル（制ガン
剤）５ｇを加え更にかくはんして、均一な混合液
を調製した。

このｌ−ポリ乳酸、５−フルオロウラシルの混
合溶液をテフロンコーテイングされたバツト（縦
25cm×横19cm×高５cm）に注ぎ、均一に流し込ん
だ。次にあらかじめ35〜38℃に調節した乾燥機に
入れ水平に静置して窒素ガス気流下で２時間常圧
乾燥した。ほぼ溶媒が除去されたのち温度を60℃
まで上げ減圧下（20〜30mmHg）でさらに２時間
乾燥すると、厚さ0.15mmのフイルムが9.7ｇ得ら
れた。このものを顕微鏡で観察した結果、５−フ
ルオロウラシルは均一に分散されており、また気
泡はほとんど見られなかつた。

実施例 ２ ｌ−ポリ乳酸50ｇを１のナス型フラスコに入
れ塩化メチレン300ｇを加えて約14％溶液を調整
した。常温下でテフロン製かくはん羽根を用いて
ｌ−ポリ乳酸が完溶するまで、かくはんした。次
に微粉末化した５−フルオロウラシル（制ガン
剤）50ｇを加え更にかくはんして、均一な混合液
を調整した。

このｌ−ポリ乳酸、５−フルオロウラシルの混
合溶液をテフロンコーテイングされたバツト（縦
25cm×横19cm×高５cm）に注ぎ、均一に流し込ん
だ。次にあらかじめ35〜38℃に調節した乾燥機に
入れ水平に静置して窒素ガス気流下で20時間常圧
乾燥した。ほぼ溶媒が除去されたのち温度を60℃
まで上げ減圧下（20〜30mmHg）でさらに20時間
乾燥すると、厚さ1.5mmのシートが97ｇ得られた。

得られたシートを切断機を用いて長さ２cm幅
1.5mmに切断し先端をナイフでけずつて針状物に
成形した。このものを顕微鏡で観察した結果、５
−フルオロウラシルは均一に分散されており、ま
た気泡はほとんど見られなかつた。

また、この成形物の長手方向の圧縮強度は１cm
の長さで測定すると830ｇであつた。

比較例 １ ５−フルオロウラシルを混合調整した溶液の常
圧乾燥温度を、45〜50℃で行なう以外は実施１と
全く同様に行なつた結果、厚さ0.15mmのフイルム
が9.7ｇ得られた。このものを顕微鏡で観察した
結果多くの気泡が見られた。

比較例 ２ ５−フルオロウラシルを混合調整した溶液の常
圧乾燥温度を20〜25℃で行う以外は実施例１と全
く同様に行つた結果、厚さ0.16mmのフイルムが
9.7ｇ得られた。このものを顕微鏡で観察した結
果多くの気泡が見られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリ乳酸またはその共重合物を基材に用いた
   徐放性成形薬材の製造方法において、溶媒を用い
   てポリ乳酸または乳酸共重合物の濃度が３〜30重
   量％になるよう溶液を調整し、これに薬剤粉末を
   添加、混合し、溶媒の沸点より10℃以下の温度範
   囲で不活性ガス気流中、常圧乾燥させ、その後加
   熱して減圧乾燥させることにより、実質的に溶媒
   を完全に除去させた、ポリ乳酸またはその共重合
   物を基材に用いたフイルム状またはシート状の成
   形薬材の製造方法。 ２ 溶媒にハロゲン化脂肪族炭化水素を用いる特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 成形薬材が0.7mm以上を有するシート状成形
   薬材である特許請求の範囲第１項記載の方法。