JPH0523288B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は微孔性の粉末状ポリラクチド、その製
法並びにこの化合物を有効物質の制御下放出に使
用することに関する。

従来の技術 ポリラクチドはかなり以前から公知である。こ
の化合物はホモポリマーとしてもまたコポリマー
としても種々の分野で使用することができる。ポ
リラクチドは一般に生物学的に分解可能であり、
特に人体及び動物の体内でも時間の経過につれて
分解することから、ポリラクチドから成る成形体
及び粉末状粒子の重要性は近年著しく増大してい
る。重要な使用分野の１つは適当な微孔性の流動
可能なポリラクチド粉末に、一層多量の有効物質
を貯留させ、これを長期間に渡つて周りの環境に
放出することである。

従来ポリラクチドを、微孔状でかつ有効物質を
収容することのできる粉末の形で製造する試みは
なされていないわけではない。

ベンゾール又はトルオールのような公知の溶剤
を使用した場合、透明なシートのような成形体に
成形しながら加工することのできるポリラクチド
溶液を製造することができる。しかし微孔性でか
つ有効物質を貯留することのできる有用な粉末は
ベンゾール及びトルオールを使用しては得ること
ができない。

西ドイツ特許出願公開第3218151号明細書には、
ポリラクチドをキシロールに溶かし、生じた透明
な溶液を冷却し、キシロールを除去することによ
り、微孔性の粉末状ポリラクチドを製造する方法
が記載されている。この方法では有効物質を貯留
することのできる微孔性粉末が得られる。しかし
この方法の欠点は、該材料が多くの使用分野では
欠点となる鱗状の葉様構造を有することである。
丸くされた、ほぼ球状の形を有するポリラクチド
粉末が有利である。

発明が解決しようとする問題点 従つて本発明の課題は、上記の欠点を有さずま
た丸味をつけられたほぼ球状の形を有し、簡単に
有効物質で負荷することができ、かつこの有効物
質を一層長い時間に渡つて相応する環境に再放出
することのできる微孔性の粉末状ポリラクチドを
提供することにある。

更に本発明の課題は、僅少量のまた多量の有効
物質で負荷することができ、医薬及び獣医薬に使
用するのに適した、微孔性の粉末状ポリラクチド
粒子を得ることにある。また本発明の課題はこの
種の粉末状粒子を製造する有利な方法を提供する
ことにある。

問題点を解決するための手段 この課題は、ポリラクチドをフタル酸ジエチル
エステルに加熱して溶解させ、生じた透明な溶液
を冷却し、フタル酸ジエチルエステルを除去する
ことによつて特徴づけられる、微孔状の粉末状ポ
リラクチドの製法によつて解決される。有利には
ポリラクチドは150℃以上の温度で溶解する。冷
却後フタル酸ジエチルエステルを吸引濾過し、エ
タノールで抽出することによりポリラクチド粉末
から除去することができる。溶液を製造するため
ポリラクチド15〜60部及びフタル酸ジエチルエス
テル85〜40部を使用するのが有利である。

ポリラクチド溶液をまず毎分20℃〜200℃を速
度で室温に冷却し、混合物を有利には約90分間放
置し、その後生じた懸濁液を濾過するのが有利で
ある。ポリラクチドとしてはdl−乳酸、ｌ（＋）−
乳酸、、ｄ（−）−乳酸のポリマーを単独又は組合
せて使用することができる。上記の乳酸と他のヒ
ドロキシカルボン酸とのコポリマーが極めて適し
ており、この場合他のヒドロキシカルボン酸とし
てはグリコール酸が有利である。

更に本発明の対象は先に記載した方法により得
られるような微孔性の粉末状ポリラクチドであ
る。

本発明により得られる微孔性の粉末状ポリラク
チドは、特に有効物質を体内、皮下及び筋肉放出
させるため、医薬及び獣医薬中の治療有効物質の
制御下放出に適している。

本発明によるポリラクチドとしては常用のすべ
てのポリラクチド、特にｄ（−）−乳酸、ｌ（＋）−
乳酸並びにdl−乳酸として使用することのできる
乳酸のホモ−及びコポリマーを理解することがで
きる。コポリマーを製造するには特にグリコール
酸が適している。

生物学的に分解可能のポリラクチドを使用する
のが有利である。相応するポリラクチドは例えば
「ポリマー」（Polymer）、1979年第20巻、第1459
頁〜第1464頁に記載されている。ポリラクチドの
製造については特許文献にも多数指摘されてい
る。例としては欧州特許出願公開第26599号明細
書、米国特許第4157437号明細書を挙げることが
できる。

フタル酸ジエチルエステルに溶けたポリラクチ
ド溶液の製造は、それ自体簡単な方法で、例えば
各成分を混合し、有利には150℃以上の温度に加
熱することによつて行うことができる。ポリラク
チドを粉砕した形で使用すること及び溶解中撹拌
することが好ましい。短時間後に澄明な溶液が生
じる。不溶性の不純物が存在する場合には、溶液
が冷却する前に混合物を濾過することが有利であ
る。次いで熱溶液を徐々に冷却する。これは例え
ば溶液を室温で単に放置することによつて行うこ
とができる。しかし冷却は毎分約20℃〜200℃の
速度で実施することが好ましい。その後冷却した
混合物をなお１時間、有利には約90分間放置す
る。使用したポリラクチドの濃度及び特性に応じ
て懸濁液又は、フタル酸ジエチルエステルを含む
多少とも粒状の物質が生じる。フタル酸ジエチル
エステルの著量を通常の吸引漏斗で濾過し、吸引
濾過することによつてポリラクチドから除去する
ことができる。フタル酸ジエチルエステルを溶か
すがポリラクチドは溶かさない適当な液体で、残
りの粒状物質を抽出する。これには特にエタノー
ルが適している。他の液体としてはイソプロパノ
ール、メタノール等を挙げることができる。抽出
のためには常用の、特にソツクスレーの抽出装置
が適当である。なお付着性の抽出液は緩かな条件
で簡単に乾燥することによつて除去することがで
きる。次いで得られた粒状物質は簡単な方法で、
例えば篩に通すことによつて適当な粉末に変える
ことができる。物質の粉砕は必要でない。

丸味をつけられたほぼ球状の形を有する粉末粒
子が生じ、これは流動性であり、その主量、即ち
ほぼ75〜80重量％は粒径100〜200μｍを有する。

得られた粉末はその優れた微孔性構造により
種々の有効物質で問題なく充填される。有効物質
を入れるには水溶液、例えば抗生物質の水溶液が
極めて適している、それというのも粉末は親水性
であり、粉末内部で作用する毛管作用により急速
に有効物質溶液を吸収するからである。例えば減
圧下に乾燥することによつて、溶剤として使用す
る水を迅速に除去することができ、これにより粉
末中に固体物質を貯留することができる。

水溶液の濃度を選択することによつて、粉末内
の有効物質量を広い限界範囲で変えることが可能
である。水を除去した後粉末を有効物質水溶液で
１回以上処理する、これにより粉末の中空部にほ
ぼ完全に有効物質で満たすことができる。

有効物質水溶液で何回も処理することによつて
有効物質含有量を著しく高めることができまた本
発明による粉末は60容量％以上まで、最高約85容
量％までの極めて高い中空容量を有し得ることか
ら、本発明によれば固体有効物質約85容量％まで
を含むポリラクチド組成物を得ることができる。
従つてこの粉末はその自己重量の何倍もの有効物
質を含むことが可能である。

もちろん微孔性粉末は有効物質の非水溶液でも
満たすことができる。この場合にも有機溶剤を除
去し、有効物質の量を極めて高く調節することが
できる。

自己流動性の有効物質を、水又は非水性溶剤を
一緒に使用することなく微孔性材料に貯留させる
こともできる。

本発明により微孔性の流動可能なポリラクチド
粉末を製造することができることは予測し得なか
つた。これは薬剤、ポリペプチド、ホルモン、抗
生物質、ビタミン等、並びに病害虫防除剤、除草
剤、微量元素、香料等種々の有効物質を多量に貯
留するのに適しまた長時間に渡つて環境に放出す
ることができる。微孔性ポリラクチド粉末はそれ
自体も分解性であり、例えば人体又は動物体内で
無毒性の物質に分解可能であることから、本発明
による微孔性粉末は極めて有利である。

ポリラクチド粉末は、有効物質で負荷されてい
る場合そのまま使用することができる。これは例
えば錠剤又は薄い棒状のような成形体にプレスす
ることによつて更に加工することができる。もち
ろんポリラクチド粉末からまず相応する成形体を
製造し、次いでこれに有効物質を負荷することも
できる。有利な１実施態様では、固体又は液体有
効物質で負荷された本発明によるポリラクチド粉
末を分解可能のポリマーのマトリツクス中で分配
する。この方法で種々の分解速度及び制御下に放
出可能の特性を有するその他の組合せ体を製造す
ることができる。この種組合せ体の製造は西ドイ
ツ特許出願公開第3218150号明細書に記載されて
いる。

適当な有効物質で負荷されたポリラクチド粉末
は特に医薬及び獣医薬に使用することができ、こ
れは体内、皮下又は筋肉に注射によつて投与する
ことができる。

次いで微孔性のポリラクチド粉末は人体又は動
物の体内で長時間に渡つてその有効物質を放出
し、一定時間の後組織に無毒な生成物に分解され
る。

例えば小棒状の成形体を手術的に身体の特定の
個所例えば皮下、例えば脂肪組織に埋め込むこと
もできる。

国土及に林業における例えば害虫例えば昆虫の
撲滅で本発明によるポリラクチド粉末は特に有利
に使用することができる。

ポリマーの化学組成は広範な限界値で変更可能
であることから、ポリマーの分解性及び分解速度
はその都度存在する媒体に適合させることがで
き、有効物質の量及び種類はほぼ任意の方法で変
えることができることから、本発明による微孔性
ポリラクチド粉末は極めて各方面に使用すること
ができる。もちろん種々の有効物質を組合せるこ
ともできる。

実施例 次に本発明を実施例に基づき詳述する： (1) ポリラクチド粉末の製造 ｌ−ポリラクチド（ｌ−乳酸のホモポリマ
ー）300ｇをフタル酸ジエチルエステル76.3重
量％と160℃で約90分間撹拌下に溶かす。引続
き透明な溶液を薄板上に２〜５mmの厚さの層に
流し込んだ。更に90分後に生じた懸濁液を吸引
濾過し、エタノールで何回も洗浄する。

真空乾燥棚中で50℃で３時間乾燥した後、次
の粒子配分の白色の流動性粉末が得られた：フラクシヨン（μｍ） 量（％） ＞400 ０ 400〜315 ０ 315〜200 14.58 200〜100 78.03 100〜80 5.73 80〜50 ０＜50 1.65 100 有効物質で負荷するためｌ−ポリラクチド粉
末20ｇに室温で撹拌しながら、アセチルサリチ
ル酸800mgを含むエタノール性溶液７mlを加え
る。室温で溶液を10分間加えた後粉末溶剤混合
物を更に30分間撹拌した。次いで乾燥するため
60分間に渡つて30N₂／ｈを粉末上に導入し
た。この工程を５回繰返した後粉末はアセチル
サリチル酸約20％を負荷された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 微孔性の粉末状ポリラクチドを製造する方法
   において、ポリラクチドをフタル酸ジエチルエス
   テルに加熱して溶解させ、生じた透明な溶液を冷
   却し、ポリラクチドからフタル酸ジエチルエステ
   ルを有利に濾過により除去することを特徴とす
   る、微孔性の粉末状ポリラクチドの製法。 ２ ポリラクチドを150℃以上で溶解させる、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ フタル酸ジエチルエステルを吸引濾過し、エ
   タノールで抽出することにより除去する、特許請
   求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 ４ 溶液を製造するためポリラクチド15〜60部お
   よびフタル酸ジエチルエステル85〜40部を使用す
   る、特許請求の範囲第１項から第３項までのいず
   れか１項に記載の方法。 ５ ポリラクチド溶液をまず毎分20℃〜200℃の
   速度で室温に冷却し、その後約90分後に、生じた
   懸濁液を濾過する、特許請求の範囲第１項から第
   ４項までのいずれか１項に記載の方法。 ６ ポリラクチドとしてdl−乳酸、ｌ（＋）−乳
   酸、ｄ（−）−乳酸のポリマーを単独又は組合せて
   使用する、特許請求の範囲第１項から第５項まで
   のいずれか１項に記載の方法。 ７ 乳酸と他のヒドロキシカルボン酸とのコポリ
   マーを使用する、特許請求の範囲第１項から第６
   項までのいずれか１項に記載の方法。 ８ その他のヒドロキシカルボン酸としてグリコ
   ール酸を使用する、特許請求の範囲第７項記載の
   方法。