JPS6142531A - 微孔性の粉末状ポリラクチドの製法 - Google Patents
微孔性の粉末状ポリラクチドの製法Info
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- JPS6142531A JPS6142531A JP60169942A JP16994285A JPS6142531A JP S6142531 A JPS6142531 A JP S6142531A JP 60169942 A JP60169942 A JP 60169942A JP 16994285 A JP16994285 A JP 16994285A JP S6142531 A JPS6142531 A JP S6142531A
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
- C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は微孔性の粉末状ポリラクチド、その製法並びに
この化合物を有効物質の制御下放出に使用することに関
する。
この化合物を有効物質の制御下放出に使用することに関
する。
従来の技術
ポリラクチドはかなり以前から公知である。
この化合物はホモポリマーとしてもまたコポリマーとし
ても種々の分野で使用することができる。ポリラクチド
は一般に生物学的に分解可能であり、特に人体及び動物
の体内でも時間の経過につれて分解することから、ポリ
ラクチドから成る成形体及び粉末状粒子の重要性は近年
著しく増大している。重要な使用分野の１つは適当な微
孔性の流動可能なポリラクチド粉末に、一層多量の有効
物質を貯留させ、これを長期間に渡って刷りの環境に放
出することである。
ても種々の分野で使用することができる。ポリラクチド
は一般に生物学的に分解可能であり、特に人体及び動物
の体内でも時間の経過につれて分解することから、ポリ
ラクチドから成る成形体及び粉末状粒子の重要性は近年
著しく増大している。重要な使用分野の１つは適当な微
孔性の流動可能なポリラクチド粉末に、一層多量の有効
物質を貯留させ、これを長期間に渡って刷りの環境に放
出することである。
従来ポリラクチドを、微孔状でかつ有効物質を収容する
ことのできる粉末の形で９造する試みはなされていない
わけではない。
ことのできる粉末の形で９造する試みはなされていない
わけではない。
ペンゾール又はドルオールのような公知の溶剤を使用し
た場合、透明なシートのような成形体に成形しながら加
工することのできるポリラクチド溶液を製造することが
できる。しかし微孔性でかつ有効物質を貯留することの
できる有用な粉末はペンゾール及びドルオールを使用し
ては得ることができない。
た場合、透明なシートのような成形体に成形しながら加
工することのできるポリラクチド溶液を製造することが
できる。しかし微孔性でかつ有効物質を貯留することの
できる有用な粉末はペンゾール及びドルオールを使用し
ては得ることができない。
西ドイツ特許出願公開節３２１８１５１号明細吉には、
ポリラクチドをキジロールに溶かし、生じた澄明な溶液
を冷却し、キジロールを除去することにより、微孔性の
粉末状ポリラクチドを製造する方法が記載されている。
ポリラクチドをキジロールに溶かし、生じた澄明な溶液
を冷却し、キジロールを除去することにより、微孔性の
粉末状ポリラクチドを製造する方法が記載されている。
この方法では有効物質を貯留することのできる微孔性粉
末が得られる。しかしこの方法の欠点は、該材料が多く
の使用分野では欠点となるＤ斗状のＸ’Ｅ ６＋：！
Ｇ’￥造を有することである。丸くされた、はぼ球状の
形を有するポリラクチド粉末が有利である。
末が得られる。しかしこの方法の欠点は、該材料が多く
の使用分野では欠点となるＤ斗状のＸ’Ｅ ６＋：！
Ｇ’￥造を有することである。丸くされた、はぼ球状の
形を有するポリラクチド粉末が有利である。
発明が解決しようとする問題点
従って本発明の課題は、上記の欠点を有さずまた丸味を
つけられたほぼ球状の形を有し、簡単に有効物質で負荷
することができ、かつこの有効物質を一層長い時間に渡
って相応する環境に再放出することのできる微孔性の粉
末状ポリラクチドを提供することにある。
つけられたほぼ球状の形を有し、簡単に有効物質で負荷
することができ、かつこの有効物質を一層長い時間に渡
って相応する環境に再放出することのできる微孔性の粉
末状ポリラクチドを提供することにある。
更に本発明の課題は、僅少量のまた多量の有効物質で負
荷することができ、医薬及び獣医薬に使用するのに適し
た、微孔性の粉末状ポリラクチド粒子を得ることにある
。また本発明の課題はこの種の粉末状粒子を製造する有
利な方法を提供することにある。
荷することができ、医薬及び獣医薬に使用するのに適し
た、微孔性の粉末状ポリラクチド粒子を得ることにある
。また本発明の課題はこの種の粉末状粒子を製造する有
利な方法を提供することにある。
問題点を解決するだめの手段
この課題は、ポリラクチドをフタル酸ジエチルエステル
に加熱して溶解させ、生じた澄明な溶液を冷却し、フタ
ル酸ジエチルエステルを除去することによって特徴づけ
られる、微孔状の粉末状ポリラクチドの製法によって解
決される。
に加熱して溶解させ、生じた澄明な溶液を冷却し、フタ
ル酸ジエチルエステルを除去することによって特徴づけ
られる、微孔状の粉末状ポリラクチドの製法によって解
決される。
有利にはポリラクチドは１５０°Ｃ以上の温度で溶解す
る。冷却後フタル酸ジエチルエステルを吸引濾過し、エ
タノールで抽出することによりポリラクチド粉末から除
去することができる。
る。冷却後フタル酸ジエチルエステルを吸引濾過し、エ
タノールで抽出することによりポリラクチド粉末から除
去することができる。
溶液を製造するためポリラクチド１５〜６０部及びフタ
ル酸ジエチルエステル８５〜４０部を使用するのが有利
である。
ル酸ジエチルエステル８５〜４０部を使用するのが有利
である。
ポリラクチド溶液をまず毎分２０°Ｃ〜２００°Ｃの速
度で室温に冷却し、混合物を有利には約９０分間放置し
、その後生じた懸濁液シフ！８過するのが有利である。
度で室温に冷却し、混合物を有利には約９０分間放置し
、その後生じた懸濁液シフ！８過するのが有利である。
ポリラクチドとしてはｄ７−５酸、 Ａ （＋）−乳酸
、ｄ（−）−乳酸のポリマーを単独又は組合せて使用す
ることができる。上記の乳酸と他のヒドロキシカ／ｌ／
ボン酸とのコポリマーが極めて適しており、この場合他
のヒドロキシカルボン酸としてはグリコール酸が有利で
ある。
、ｄ（−）−乳酸のポリマーを単独又は組合せて使用す
ることができる。上記の乳酸と他のヒドロキシカ／ｌ／
ボン酸とのコポリマーが極めて適しており、この場合他
のヒドロキシカルボン酸としてはグリコール酸が有利で
ある。
更に本発明の対象は先に記載した方法により得られるよ
うな微孔性の粉末状ポリラクチドである。
うな微孔性の粉末状ポリラクチドである。
本発明により得られる微孔性の粉末状ポリラクチドは、
特に有効物質を体内、皮下及び筋力放出させるため、医
薬及び獣医薬中の治療有効物質の制御下放出に適してい
る。
特に有効物質を体内、皮下及び筋力放出させるため、医
薬及び獣医薬中の治療有効物質の制御下放出に適してい
る。
本発明によるポリラクチドとしては常用のすべてのポリ
ラクチＰ１特にｄ（−）−乳酸、ｌ（＋）−乳酸並びに
ｄ７−乳酸として使用することのできる乳０のホモ−及
びコポリマーを理解することができる。コポリマーを製
造するには特にダリフール酸が適している。
ラクチＰ１特にｄ（−）−乳酸、ｌ（＋）−乳酸並びに
ｄ７−乳酸として使用することのできる乳０のホモ−及
びコポリマーを理解することができる。コポリマーを製
造するには特にダリフール酸が適している。
生物学的に分解可能のポリラクチドを使用するのが有利
である。相応するポリラクチドは例えば「ポリマーＪ
（Ｐｏｌｙｍｅｒ ）、１９７９年第２０巻、第１４５
９頁〜第１４６４頁に記載されている。ポリラクチドの
製造については特許文献にも多数指（９ａされている。
である。相応するポリラクチドは例えば「ポリマーＪ
（Ｐｏｌｙｍｅｒ ）、１９７９年第２０巻、第１４５
９頁〜第１４６４頁に記載されている。ポリラクチドの
製造については特許文献にも多数指（９ａされている。
例としては欧州特許出圓公開第２６５９９号明細曾、米
国特許第４１５７４５７号明細書を拳げることかできる
。
国特許第４１５７４５７号明細書を拳げることかできる
。
フタル酸ジエチルエステルに溶けたポリラクチド溶液の
製造は、それ自体簡単な方法で、例えば各成分を混合し
、有利には１６０°Ｃ以上の温度に加熱することによっ
て行うことができる。
製造は、それ自体簡単な方法で、例えば各成分を混合し
、有利には１６０°Ｃ以上の温度に加熱することによっ
て行うことができる。
ポリラクチドを粉砕した形で使用すること及び溶解中攪
拌することが好ましい。短時間後に澄明な溶液が生じる
。不溶性の不純物が存在する場合には、溶液が冷却する
前に混合物を濾過することが有利である。次いで熱溶液
を徐々に冷却する。これは例えば溶液を室温で単に放置
することによって行うことができる。しかし冷却は毎分
約２０’Ｏ〜２００°Ｃの速度で実施することが好まし
い。その後冷却した混合物をなお１時間、有利には約９
０分間放置する。使用したポリラクチドの法度及び特性
に応じて懸濁液又は、フタル酸ジエチルエステルを含む
多少とも粒状の物質が生じる。フタル酸ジエチルエステ
ルの著爪を通常の吸引漏斗で濾過し、吸引濾過すること
によってポリラクチドから除去することができる。フタ
ル酸ジエチルエステルを溶かすがポリラクチドは溶かさ
ない適当な液体で、残りの粒状物質を抽出する。これに
は特にエタノールが適している。他の液体としてはイソ
プロパツール、メタノール等を拳げることかできる。抽
出のためには常用の、特にソックスレーの抽出装置が適
当である。なお付着性の抽出液は緩かな東件でＦｔｌ単
に乾燥することによって除去することができる。次いで
得られた粒状物質はＴ’ｉｉｊ単な方法で、例えば篩に
通すことによって適当な粉末に変えることができる。物
質の粉砕は必要でない。
拌することが好ましい。短時間後に澄明な溶液が生じる
。不溶性の不純物が存在する場合には、溶液が冷却する
前に混合物を濾過することが有利である。次いで熱溶液
を徐々に冷却する。これは例えば溶液を室温で単に放置
することによって行うことができる。しかし冷却は毎分
約２０’Ｏ〜２００°Ｃの速度で実施することが好まし
い。その後冷却した混合物をなお１時間、有利には約９
０分間放置する。使用したポリラクチドの法度及び特性
に応じて懸濁液又は、フタル酸ジエチルエステルを含む
多少とも粒状の物質が生じる。フタル酸ジエチルエステ
ルの著爪を通常の吸引漏斗で濾過し、吸引濾過すること
によってポリラクチドから除去することができる。フタ
ル酸ジエチルエステルを溶かすがポリラクチドは溶かさ
ない適当な液体で、残りの粒状物質を抽出する。これに
は特にエタノールが適している。他の液体としてはイソ
プロパツール、メタノール等を拳げることかできる。抽
出のためには常用の、特にソックスレーの抽出装置が適
当である。なお付着性の抽出液は緩かな東件でＦｔｌ単
に乾燥することによって除去することができる。次いで
得られた粒状物質はＴ’ｉｉｊ単な方法で、例えば篩に
通すことによって適当な粉末に変えることができる。物
質の粉砕は必要でない。
丸味をつけられたほぼ球状の形を有する粉末粒子が生じ
、これは流動性であり、その重量、即ちほぼ７５〜８０
爪量チは粒径１００〜２００μｍを有する。
、これは流動性であり、その重量、即ちほぼ７５〜８０
爪量チは粒径１００〜２００μｍを有する。
得られた粉末はその優れた微孔性描造により種々の有効
物質で問題なく充填される。有効物質を入れるには水溶
液、例えば抗生物質の水溶液が極めて適している、それ
というのも粉末は新水性であり、粉末内部で作用する毛
管作用により急速に有効物質溶液を吸収するからである
。
物質で問題なく充填される。有効物質を入れるには水溶
液、例えば抗生物質の水溶液が極めて適している、それ
というのも粉末は新水性であり、粉末内部で作用する毛
管作用により急速に有効物質溶液を吸収するからである
。
例えば減圧下に乾燥することによって、溶剤として使用
する水を迅速に除去することができ、これにより粉末中
に固体物質を貯留することができる。
する水を迅速に除去することができ、これにより粉末中
に固体物質を貯留することができる。
水溶液の濃度を這訳することによって、粉末内の有効物
質量を広い限界１ｉｌｉ！ＶＪＪで変えることが可能で
ある。水を除去した後粉末を有効物質水溶液で１回以上
処理する、これにより粉末の中空部はほぼ完全に有効物
質で満たすことができる。
質量を広い限界１ｉｌｉ！ＶＪＪで変えることが可能で
ある。水を除去した後粉末を有効物質水溶液で１回以上
処理する、これにより粉末の中空部はほぼ完全に有効物
質で満たすことができる。
有効物質水溶液で何回も処理することによって有効物質
含有量を著しく高めることができまた本発明による粉末
は６０容量％以上まで、最高約８５容１ｕチまでの極め
て高い中空部Ｓ１を有し、得ることから、本発明によれ
ば固体有効物質約８５容Ｂ、％までを含むポリラクチド
組成物を得ることができる。従ってこの粉末はその自己
重量の何倍もの有効物質を含むことが可能である。
含有量を著しく高めることができまた本発明による粉末
は６０容量％以上まで、最高約８５容１ｕチまでの極め
て高い中空部Ｓ１を有し、得ることから、本発明によれ
ば固体有効物質約８５容Ｂ、％までを含むポリラクチド
組成物を得ることができる。従ってこの粉末はその自己
重量の何倍もの有効物質を含むことが可能である。
もちろん微孔徒粉末は有効物質の非水溶液でも満たすこ
とができる。この場合にも有機溶剤を除去し、有効物質
の爪を極めて高く調節することができる。
とができる。この場合にも有機溶剤を除去し、有効物質
の爪を極めて高く調節することができる。
性
自己流動机の有効物質を、水又は非水性溶剤を一緒に使
用することなく微孔性材料に貯留させることもできる。
用することなく微孔性材料に貯留させることもできる。
本発明により微孔性の流動可能なポリラクチド粉末を製
造することができることは予測し得なかった。これは薬
剤、ポリペプチド、ホル硲ン、抗生物質、ビタミン等、
並びに病害虫防除剤、除草剤、微旦元素、香料等種々の
有効物質を多ｎに貯留するのに適しまた長時間に渡って
環境に放出することができる。微孔性ポリラクチド粉末
はそれ自体も分解性であり、例えば人体又は動物体内で
無動性の物質に分解可能であることから、本発明による
微孔性粉末は極めて有利である。
造することができることは予測し得なかった。これは薬
剤、ポリペプチド、ホル硲ン、抗生物質、ビタミン等、
並びに病害虫防除剤、除草剤、微旦元素、香料等種々の
有効物質を多ｎに貯留するのに適しまた長時間に渡って
環境に放出することができる。微孔性ポリラクチド粉末
はそれ自体も分解性であり、例えば人体又は動物体内で
無動性の物質に分解可能であることから、本発明による
微孔性粉末は極めて有利である。
ポリラクチド粉末は、有効物質で負荷されている場合そ
のまま使用することができる。これは例えば錠剤又は薄
い棒状のような成形体にプレスすることによって更に加
工することができる。もちろんポリラクチド粉末からま
ず相応する成形体を製造し、次いでこれに有効物質を負
荷することもできる。有利な１実施態様では、固体又は
液体有効物質で負荷された本発明によるポリラクチド粉
末を分解可能のポリマーのマトリックス中で分配する。
のまま使用することができる。これは例えば錠剤又は薄
い棒状のような成形体にプレスすることによって更に加
工することができる。もちろんポリラクチド粉末からま
ず相応する成形体を製造し、次いでこれに有効物質を負
荷することもできる。有利な１実施態様では、固体又は
液体有効物質で負荷された本発明によるポリラクチド粉
末を分解可能のポリマーのマトリックス中で分配する。
この方法で種々の分解速度及び制御下に放出可能の特性
を有するその他の組合せ体を製造することができる。こ
の種紐合せ体の製造は西ドイツ特許出願公開第３２１８
１５０号明細四に記載されている。
を有するその他の組合せ体を製造することができる。こ
の種紐合せ体の製造は西ドイツ特許出願公開第３２１８
１５０号明細四に記載されている。
適当な有効物質で負荷されたポリラクチド粉末は特に医
薬及び獣医薬に使用することができ、これは体内、皮下
又は筋向に注射によって投与することができる。
薬及び獣医薬に使用することができ、これは体内、皮下
又は筋向に注射によって投与することができる。
次いで微孔性のポリラクチド粉末は人体又は動物の体内
で長時間に渡ってその有効物質を放出し、一定時間の後
組織に無毒な生成物に分解される。
で長時間に渡ってその有効物質を放出し、一定時間の後
組織に無毒な生成物に分解される。
例えば小棒状の成形体を手術的に身体の特定の個所例え
ば皮下、例えば脂肪組＆Ｌに埋め込むこともできる。
ば皮下、例えば脂肪組＆Ｌに埋め込むこともできる。
国土及び林業における例えば害虫例えば昆虫の４：３
減で本発明によるポリラクチド粉末は特に有利に使用す
ることができる。
減で本発明によるポリラクチド粉末は特に有利に使用す
ることができる。
ポリマーの化学組成は広範な限界値で変更可能であるこ
とから、ポリマーの分解性及び分解速度はその都度存在
する媒体に適合させることができ、有効４り質の但及び
種類はほぼ任意の方法で変えることができることから、
本発明による微孔性ポリラクチド粉末は極めて各方面に
使用することができる。もちろん種々の有効物質を組合
せることもできる。
とから、ポリマーの分解性及び分解速度はその都度存在
する媒体に適合させることができ、有効４り質の但及び
種類はほぼ任意の方法で変えることができることから、
本発明による微孔性ポリラクチド粉末は極めて各方面に
使用することができる。もちろん種々の有効物質を組合
せることもできる。
実施例
次に本発明を実施例に基づき詳述する：１）ポリラクチ
ド粉末の製造 ノーポリラクチド（ｌ−乳酸のホモポリマー）３００．
９をフタ／Ｌ’ 酸ジエチルエステル７６．３重量％と
１６０°Ｃで約９０分間攪拌下に溶かす。引続き澄明な
溶液を薄板上に２〜５朋の厚さの層に流し込んだ。更に
９０分後に生じた懸濁液を粉砕し、エタノールで何回も
洗浄する。
ド粉末の製造 ノーポリラクチド（ｌ−乳酸のホモポリマー）３００．
９をフタ／Ｌ’ 酸ジエチルエステル７６．３重量％と
１６０°Ｃで約９０分間攪拌下に溶かす。引続き澄明な
溶液を薄板上に２〜５朋の厚さの層に流し込んだ。更に
９０分後に生じた懸濁液を粉砕し、エタノールで何回も
洗浄する。
真空乾燥棚中で５０°Ｃで６時間乾燥した後、次の粒子
配分の白色の流動性粉末が得られた：フラクション（膵
） 量（％） ＞４００ ０ ４００〜６１５ ０ ６１５〜２０［） １４．５８２００〜１０
０ ７８．０３ １００〜−０ ５．７３ ８０〜５０ ０ ＜５０ １．６５ 有効物質で負荷するため！−ポリラクチド粉末２０９に
室温で攪拌しながら、アセチルサリチル酸８００ｍノを
含むエタノール性溶液７ ｍｌを加える。室温で溶液を
１０分間加えた後粉末溶剤混合物を更に３０分間攪拌し
た。次いで乾燥するため６０分間に渡って３０１Ｎｚ／
ｈを粉末上に導入した。この工程を５回繰返した後粉末
はアセチルサリチル酸約２０係を負荷された。
配分の白色の流動性粉末が得られた：フラクション（膵
） 量（％） ＞４００ ０ ４００〜６１５ ０ ６１５〜２０［） １４．５８２００〜１０
０ ７８．０３ １００〜−０ ５．７３ ８０〜５０ ０ ＜５０ １．６５ 有効物質で負荷するため！−ポリラクチド粉末２０９に
室温で攪拌しながら、アセチルサリチル酸８００ｍノを
含むエタノール性溶液７ ｍｌを加える。室温で溶液を
１０分間加えた後粉末溶剤混合物を更に３０分間攪拌し
た。次いで乾燥するため６０分間に渡って３０１Ｎｚ／
ｈを粉末上に導入した。この工程を５回繰返した後粉末
はアセチルサリチル酸約２０係を負荷された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、微孔性の粉末状ポリラクチドを製造する方法におい
て、ポリラクチドをフタル酸ジエチルエステルに加熱し
て溶解させ、生じた澄明な溶液を冷却し、フタル酸ジエ
チルエステルを除去することを特徴とする、微孔性の粉
末状ポリラクチドの製法。 ２、ポリラクチドを１５０℃以上で溶解させる、特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ３、フタル酸ジエチルエステルを吸引濾過し、エタノー
ルで抽出することにより除去する、特許請求の範囲第１
項又は第２項に記載の方法。 ４、溶液を製造するためポリラクチド１５〜６００部及
びフタル酸ジエチルエステル８５〜４０部を使用する、
特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に
記載の方法。 ５、ポリラクチド溶液をまず毎分２０℃〜２００℃の速
度で室温に冷却し、その後約９０分後に、生じた懸濁液
を濾過する、特許請求の範囲第１項から第４項までのい
ずれか１項に記載の方法。 ６、ポリラクチドとしてｄｌ−乳酸、ｌ（＋）−乳酸、
ｄ（−）−乳酸のポリマーを単独又は組合わせて使用す
る、特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１
項に記載の方法。 ７、乳酸と他のヒドロキシカルボン酸とのコポリマーを
使用する、特許請求の範囲第１項から第６項までのいず
れか１項に記載の方法。 ８、その他のヒドロキシカルボン酸としてグリコール酸
を使用する、特許請求の範囲第７項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3428640A DE3428640A1 (de) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | Mikroporoese, pulverfoermige polylactide |
| DE3428640.3 | 1984-08-03 |
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