CN1903383B - 生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的制备方法 - Google Patents

生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了粒径为100-3000μm的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料，其用于填充损伤切除后或自体骨移植后的缺损部以及植入牙齿时用于加固或填充牙床，该骨填充材料通过将直径100-2000μm的粒子状物质与其中生物吸收性聚合物溶于有机溶剂中的溶液混合，该粒子状物质不溶于有机溶剂而溶于不溶解生物吸收性聚合物的液体，冷冻、干燥以除去有机溶剂，将所得到的材料粉碎，使粒子状物质溶于液体中而被除去，并过筛制得包括粒子状物质并具有孔径为5-50μm的小孔构造的聚合物材料。

Description

生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的制备方法
技术领域
本发明涉及生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料及其制备方法。这种材料用于填充由于骨瘤、骨髓炎等疾病造成的损伤切除后以及自体骨移植后的缺损部，还用于在牙齿植入时加固、填充牙床等等。 
背景技术
作为人工骨材料，通常采用无机材料，例如羟基磷灰石陶瓷，磷酸三钙陶瓷，磷酸钙基玻璃等等。作为用于填充缺损部的人工骨材料的形状通常为杆状或块状，但是颗粒状也广泛采用，因为颗粒状能够填充缺损部的各个部分从而应用于任何形状的缺损部。 
目前已经使用将上述无机材料(例如参考日本专利公开号1994-339519，2002-58735，2004-24319)粉碎得到的颗粒物作为填充缺损部的骨填充材料。然而，尽管无机材料如羟基磷灰石陶瓷等等与骨的构成相似，还是存在异物残留于体内的问题，因为对于活体来说这种材料无法被吸收。 
此外，除了无机材料还使用来自动物的骨填充材料如牛去矿化冻干骨异体移植物等等。然而，尽管来自动物体的骨填充材料具有优良的生物相容性，但是当作为医药施用于人体时存在有关未知致病菌的安全性问题。BSE(牛海绵状脑病)便是这种未知致病菌的代表。 
为了解决这些问题，可以考虑使用生物吸收性(下文中，也称生物降解性)的聚合物材料，这种材料在骨组织再生的同时一直填充于骨中，并当骨组织再生完成时被活体吸收消失。然而，在很多情况下，如果只对生物降解性聚合物块进行粉碎来制造颗粒骨填充材料，活体对其吸收的时间超出必要的时间，且这个问题仅仅通过改变颗粒的直径是无法解决的。 
于是，在生物降解性聚合物材料中，还使用了具有很多粒径大约为180-500μm的孔、被称之为泡沫型、海绵型等等的多孔构造的材料来提高活体的吸收效率(例如，参考日本专利公开号2002-20523，2002-146084)。然而具有多孔构造的生物降解性聚合物材料的传统生产方法在具有固定尺寸的模具中生产材料，从而存在只能生产出泡沫型、海绵型块等等的问题，无法得到颗粒状材料。也就是说，因为块状材料为具有多孔构造的软物质，在医药处理的患处将其细化存在技术限制，也增加了感染的可能性。另外，将具有多孔构造的生物降解性软物质聚合物材料工业化粉碎也很困难，而且粉碎效率相当低。 
此外，由于这些生物降解性聚合物材料大部分通过其中播种活细胞来应用于组织工程中，这样就存在这些材料作为填充材料太软且成型性差的问题，因为这些材料的泡沫型或海绵型多孔构造的孔的孔径大约为180-500μm，远大于细胞的大小。 
发明内容
本发明的目的是提供生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料及其制备方法以解决上述传统技术中存在的问题。该生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料包括孔径为5-50μm的小孔构造、粒径为100-3000μm的生物吸收性聚合物材料，从而易于对病人的缺损部进行填充操作。 
为了解决上述问题，已经进行了认真的工作，得到如下结果来解决上述问题。孔径为5-50μm的生物吸收性聚合物可以通过以下方法有效获得，包括：冷冻其中生物吸收性聚合物溶于有机溶剂中的溶液，并干燥除去有机溶剂。进一步地，通过以下过程，生物吸收性聚合物(其是具有多孔构造的软物质)能够有效地经过工业化粉碎成为具有100-3000μm的粒径：将所需粒径的、能够溶于不溶解生物吸 收性聚合物的液体的粒子状物质近似均一地与溶液混合，在该溶液中生物吸收性聚合物溶于有机溶剂中，经冷冻和干燥并在粉碎后生产出粒径为100-3000μm的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料，使这样生产出来的聚合物材料成为与具有常规的多孔性构造的生物吸收性聚合物材料相比的硬物质。这样本发明就完成了。 
也就是说，本发明涉及包括具有孔径5-50μm的小孔构造、粒径为100-3000μm的生物吸收性聚合材料的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料，及具有100-3000μm的粒径的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的制备方法，该方法包括将粒径为100-2000μm的粒子状物质与溶解在机溶剂中的生物吸收性聚合物的溶液近似均一地混合，经冷冻、干燥，从而除去有机溶剂，这样就得到具有孔径为5-50μm的小孔构造且含有粒子状物质的聚合物材料，将其粉碎、溶于液体中以除去粒子状物质，并使其通过粒径筛选装置如筛子，其中粒子状物质不溶于有机溶剂但是溶于不溶解生物吸收性聚合物材料的液体中。 
在生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料及其制备方法中，作为聚合材料的生物降解性聚合物，优选选自聚羟基乙酸、聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物，聚-ε-己内酯、乳酸与ε-己内酯的共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、及其共聚物中的至少一种。此外，优选生物吸收性聚合物的重量平均分子量为5000-2000000。 
此外，在生物吸收性颗颗粒状多孔材料的制备方法中，发现在制备聚合物时优选使用氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二氧杂环己烷和四氢呋喃中的至少一种作为有机溶剂，优选水溶性有机盐和/或无机盐作为粒子状物质，优选水作为溶解粒子状物质而不溶解生物吸收性聚合物的液体，生物吸收性聚合物相对于有机溶剂的浓度优选为1-20重量％，粒子状物质相对于有机溶剂的浓度优选为1.0-1.5g/cm3。 
本发明的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料包括通常粉碎困难的多孔构造的软物质，但其是新的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料，具有对病人的缺损部易于进行填充操作的粒径。 
此外，本发明的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的制备方法是制备生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的有效方法，其中具有多孔构造的传统聚合物材料因其是软物质而不可能进行粉碎。另外，制得的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料具有很高的生物吸收性能，因为其与常规的骨填充材料相比具有小孔构造，所述常规的骨填充材料通过将没有孔的生物吸收性聚合物材料块粉碎制造颗粒状材料而获得。 
附图说明
图1为实施例1制得的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的电子显微扫描照片。 
图2为实施例4制得的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的电子显微扫描照片。 
具体实施方式
本发明中的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料对活体是安全的，且在一定时期内可以在体内保持其形态。此外，下面提到的溶解粒子状物质的溶液对聚合物并没有溶解性，因此对该聚合物的应用没有特殊限制。例如能使用选自聚羟基乙酸、聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物，聚-ε-己内酯、乳酸和ε-己内酯的共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯及其共聚物中的至少一种。在这些物质中最优选聚羟基乙酸、聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物，因为这些物质已被美国食品和药品监督管理局(FDA)认证为是对人体无害的聚合物，具有现实意义。优选生物吸收性聚合物的重量平均分子量为5000-2000000，更优选为10000-500000。 
在本发明的方法中，在制备过程中将生物吸收性聚合物溶于有机溶剂中。而该有机溶剂根据使用的聚合物材料来进行合理选择，通常优选使用选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二氧杂环己烷和四氢呋喃中的至少一种。在溶解过程中，可能需要同时使用热处理或超声处理。如果聚合物可以均一地溶于有机溶剂中，则生物吸收性聚合物的浓度将不受特别限制，优选其在有机溶剂中的浓度为1-20重量％。 
本发明的方法中，在生产过程中，将粒径为100-2000μm的粒子状物质与溶解了生物吸收性聚合物的溶剂近似均一地混合。该粒子状物质不溶于其中溶解有生物吸收性聚合物的有机溶剂而溶于不溶解生物吸收性聚合物的液体。该粒子状物质可以以固体状态存在于聚合物材料中，直至聚合物材料被粉碎成颗粒状材料。通过以下方法制得聚合物材料：将粒子状物质与溶解了生物吸收性聚合物的溶液近似均一地混合、冷冻、干燥并除去有机溶剂。这样，聚合物材料就包含了粒子状物质并具有孔径为5-50μm的小孔构造。此外，在粉碎后，粒子状物质能被不溶解生物吸收性聚合物的液体迅速溶解并除去。因为粒子状物质以固体状态(粒子状)存在于聚合物材料中使得聚合物材料变硬，这样就可以容易粉碎，因此易于制备出具有任意粒径的颗粒。 
作为将粒子状物质与其中溶解了生物吸收性聚合物的有机溶剂近似均一混合的方法，有将粒子状物质加入到其中溶解了生物吸收性聚合物的有机溶剂中、必要时搅拌并混合，并将其置于模具中的方法；有将其中溶解了生物吸收性聚合物的有机溶剂倾倒入其中已经加入了粒子状物质的模具中的方法；或将粒子状物质倾倒入其中已经加入了溶解有生物吸收性聚合物的有机溶剂的模具中的方法。 
粒子状物质的粒径为100-2000μm是必要的，如果其为晶体材料可能需要使用粒块状结晶粒子。如果粒子状物质的粒径小于100 μm，则在制得的聚合物材料中粒子状物质间的聚合物的尺寸变小，从而在粉碎获得目标粒径为至少100μm的聚合物材料的产率降低。如果粒径大于2000μm，则在得到的聚合物材料中粒子状物质间的量将增加，从而使粉碎产率降低。更优选粒子状物质的粒径为200-1000μm。 
此外，优选粒子状物质与其中溶解了生物吸收性聚合物的有机溶剂的混合量为1.0一1.5g/cm3。如果混合量少于1.0g/cm3，则难以获得使制得的聚合物材料硬化的效果。如果混合量大于1.5g/cm3，则聚合物在制得的聚合物材料中的比将减少，从而可能降低产率。更优选混合量为1.0-1.25g/cm3。 
作为本发明中使用的粒子状物质，如果该物质具有不溶于其中溶解了生物吸收性聚合物的有机溶剂、而溶于不溶解生物吸收性聚合物的液体中的特性，将不作特殊限制。因此，优选的粒子状物质为水溶性的有机盐和/或无机盐，如无机盐如氯化钠、氯化钾、氯化钙等，铵盐如氯化铵等，或者是有机盐如柠檬酸三钠等等，因为这些物质可以使用不溶解生物吸收性聚合物的廉价的水作为液体。特别优选氯化钠、氯化钾和柠檬酸三钠，因为这些粒子状物质易于获得，且对人体几乎无害。 
在本发明地方法中，含有粒子状物质并具有孔径为5-50μm的小孔构造的聚合物材料可以通过以下方法制得：将粒子状物质与在有机溶剂中溶解的生物吸收性聚合物的溶液近似均一地混合、使用制冷机或液氮冷冻、干燥并除去有机溶剂。然而，除去溶剂的操作随有机溶剂的不同而不同。例如，如果溶剂为挥发性高的有机溶剂，则溶剂只能在室温下放置，但是通常通过真空干燥机在减压下干燥溶剂。 
在本发明的方法中，粒径为100-3000μm的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料可以通过以下方法制得：将聚合物材料粉碎、使用不 溶解生物吸收性聚合物的液体溶解粒子状物质，并过筛。此时尽管除去粒子状物质的方法随着该物质的不同而不同，但是如果使用上述的水溶性有机/或无机盐如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化铵、柠檬酸三钠等，这些物质能容易且安全地用水除去。 
在此情况下，生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的粒径为100-3000μm的原因如下。如果粒径小于100μm，则粒径太小，作为由于填充材料不稳定而无法固定于填充部位而引起的微小的移动现象阻碍了骨形成。此外，吞噬细胞如异物巨细胞等吞噬小粒径的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料从而引起炎症反应。所以不优选此粒径。如果粒径大于3000μm，则生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料之间的空隙增加，从而导致骨再生前上皮细胞等入侵到生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的空隙中。因此不优选此粒径。 
实施例1 
通过以下方法得到含有近似均一混合的氯化钠的聚合物材料：将乳酸和羟基乙酸的共聚物(乳酸∶羟基乙酸＝75∶25，重量平均分子量约为250000)加入到二氧杂环己烷中至浓度为12重量％，使用搅拌器搅拌使之溶解，将氯化钠粉末(粒径为300-700μm)与溶解了乳酸和羟基乙酸共聚物的二氧杂环己烷溶液近似均一混合至氯化钠的浓度为约1.18g/cm3，将其倒入模具中，使用制冷机(Sanyo ElectricCorporation生产的MDf-0281AT)在-30℃条件下冷冻，然后使用真空干燥机(Yamato Scientific Corporation生产的DP43)减压干燥48小时，除去二氧杂环己烷。然后，通过将聚合物切成小片，使用行星式球磨机将小片粉碎50分钟，将粉碎的聚合物加入烧瓶中，将蒸馏水加入烧瓶中，搅拌1小时以除去氯化钠，然后将其转移到培养皿中，使用真空干燥机干燥48小时，然后过筛，得到的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的产率为86％。该生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的粒径为300-700μm，平均孔径约为5μm。该生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的电子显微扫描镜照片如图1所示。 
实施例2 
通过以下方法得到含有近似均一混合的氯化钠的聚合物材料：将聚羟基乙酸(重量平均分子量约为200000)加入二氯甲烷中至浓度为9重量％，使用搅拌器搅拌使之溶解，将聚羟基乙酸的二氯甲烷溶液倾倒入已经加有氯化钠粉末(粒径300-700μm)的模具中至氯化钠浓度约1.18g/cm3，使用制冷机(Sanyo Electric Corporation生产的MDf-0281AT)在-30℃条件下冷冻，然后使用真空干燥机(Yamato ScientificCorporation生产的DP43)减压干燥48小时，除去二氯甲烷。然后，通过将聚合物切至小片，使用行星式球磨机将小片粉碎20分钟，将粉碎的聚合物加入烧瓶中，将蒸馏水加入烧瓶中，搅拌以除去氯化钠，然后转移到培养皿中，使用真空干燥机将其干燥48小时，过筛，得到的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的产率为80％。得到的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的粒径为700-1400μm，平均孔径约为20μm 。 
实施例3 
通过以下的方法得到含有均一混合的氯化钾的聚合物材料：将乳酸和羟基乙酸的共聚物(乳酸∶羟基乙酸＝75∶25，重量平均分子量约为250000)加入到二氧杂环己烷中至浓度为12重量％，使用搅拌器搅拌使之溶解，将乳酸和羟基乙酸共聚物的二氧杂环己烷溶液倒入已经加有氯化钾粉末(粒径约为400μm)的模具中至氯化钾浓度约1.08g/cm3，使用制冷机(Sanyo Electric Corporation生产的MDf-0281AT)在-30℃条件下冻，然后使用真空干燥机(Yamato Scientific Corporation生产的DP43)减压干燥48小时以除去二氧杂环己烷。然后，将聚合物切至小片，使用行星式球磨机将小片粉碎50分钟，将粉碎的聚合物加入烧瓶中，将蒸馏水加入烧瓶中，搅拌以除去氯化钾，将其转移到培养皿中，使用真空干燥机干燥48小时，然后过筛，得到的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的产率为86％。该生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的粒径为300-700μm，平均孔径约为20μm。 
实施例4 
通过以下的方法得到含有柠檬酸三钠的聚合物材料：将聚-(L)-乳酸(重量平均分子量约为250000)加入到二氯甲烷中至浓度为6重量％，使用搅拌器搅拌使之溶解，将柠檬酸三钠粉末(粒径约200-500μm)与溶解了聚-(L)-乳酸的二氯甲烷溶液近似均一混合至浓度约1.02g/cm3，将其倒入模具中，使用制冷机(Sanyo Electric Corporation生产的MDf-0281AT)在-30℃条件下冷冻，然后使用真空干燥机(YamatoScientific Corporation生产的DP43)减压干燥48小时以除去二氯甲烷。然后，将聚合物切至小片，使用行星式球磨机将小片粉碎20分钟，将粉碎的聚合物加入烧瓶中，将蒸馏水加入烧瓶中，搅拌以除去柠檬酸三钠，然后将其转移到培养皿中，使用真空干燥机干燥48小时，然后过筛，得到的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的产率为84％。该生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的粒径为700-1400μm，平均孔径约为25μm。该生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的电子显微扫描镜照片如图2所示。 

Claims (3)

1.生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的制备方法，该方法包括：将粒径为100-2000μm的粒子状物质与其中生物吸收性聚合物溶于有机溶剂中的溶液近似均一地混合，粒子状物质不溶于所述有机溶剂而溶于不溶解生物吸收性聚合物的液体，冷冻，干燥除去所述有机溶剂，制备含有粒子状物质并具有其中孔径为5-50μm的小孔构造的聚合物材料；
将上述制备的聚合物材料粉碎；
使所述粒子状物质溶于液体中被除去，其中液体不溶解生物吸收性聚合物，和
使其过筛制备粒径为100-3000μm的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料，
其中使用选自聚羟基乙酸、聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚-ε-己内酯、乳酸和ε-己内酯的共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、及其共聚物中的至少一种作为生物吸收性聚合物，且
其中使用选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二氧杂环己烷和四氢呋喃中的至少一种作为有机溶剂，且
其中使用水溶性的有机盐和/或无机盐作为粒子状物质，使用水作为溶解粒子状物质但不溶解生物吸收性聚合物的液体，且
其中粒子状物质相对于有机溶剂的浓度为1.0-1.5g/cm3。
2.权利要求1的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的制备方法，其中使用重量平均分子量为5000-2000000的聚合物作为生物吸收性聚合物。
3.权利要求1的生物吸收性颗粒状多孔骨填充材料的制备方法，其中通过使生物吸收性聚合物相对于有机溶剂的浓度为1-20重量％来制备聚合物材料。 
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