DE602005003514T2 - Bioabsorbierbares granulöses, poröses Polymerknochenfüllmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Bioabsorbierbares granulöses, poröses Polymerknochenfüllmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein bioabsorbierbares granuläres poröses Knochenfüllmaterial und ein Herstellungsverfahren hierfür. Dieses Material wird zum Füllen einer schadhaften Stelle nach Entfernung einer Läsion aufgrund eines Osteoms, Osteomyelitis oder dergleichen und dem Transplantieren von Eigenknochen, und auch zum Verstärken, Füllen oder dergleichen eines Kieferknochens beim Einbetten eines Zahnimplantats verwendet.
  • Als ein künstliches Knochenmaterial ist herkömmlicherweise ein anorganisches Material wie Hydroxyapatit-Keramiken, Tricalciumphosphat-Keramiken, Calciumphosphat-basierendes Glas oder dergleichen verwendet worden. Als eine Form des künstlichen Knochenmaterials ist die Stab- oder Blockform üblich, aber auch die granuläre Form wird verbreitet zum Füllen der schadhaften Stelle verwendet, da diese granuläre Form in die kleinsten Ausschnitte der schadhaften Stelle gefüllt und auf eine willkürlich geformte schadhafte Stelle aufgetragen werden kann.
  • Als ein Knochenfüllmaterial zum Füllen der schadhaften Stelle ist ein granuläres Material, erhalten durch Pulverisieren des oben erwähnten anorganischen Materials (siehe beispielsweise das offengelegte japanische Patent Nr. 1994-339519 , 2002-58735 , 2004-24319 ) verwendet worden. Obgleich jedoch das anorganische Material wie die Hydroxyapatit-Keramiken oder dergleichen eine ähnliche Komponente des Knochens ist, besteht das Problem, daß eine Fremdsubstanz im Körper zurückbleibt, da es in bezug auf den lebenden Körper ein nicht-absorbierbares Material ist.
  • Zusätzlich zu dem anorganischen Material wird ein Knochenfüllmaterial, das von einem Tier stammt, wie ein demineralisiertes gefriergetrocknetes Kuhknochen-Allotransplantat oder dergleichen, verwendet. Obgleich jedoch das von einem Tier stammende Knochenfüllmaterial über eine hervorragende Biokompatibilität verfügt, besteht ein Sicherheitsproblem in bezug auf ein unbekanntes Pathogen, wenn es als ein medizinischer Ersatz in bezug auf den menschlichen Körper verwendet wird. Ein solches unbekanntes Pathogen wird von BSE (boviner spongiformer Enzephalopathie) verkörpert.
  • Zur Lösung dieser Probleme kann die Verwendung eines bioabsorbierbaren (hierin nachstehend auch als biologisch abbaubar bezeichnet) Polymermaterials in Betracht gezogen werden, das den Knochen füllt bis das Knochengewebe reproduziert ist, und vom lebenden Körper absorbiert wird, so daß es nach der Reproduktion der Knochengewebe verschwindet. Aber selbst wenn ein biologisch abbaubarer Polymerblock nur zur Herstellung des granulären Knochenfüllmaterials pulverisiert wird, dauert die Absorption vom lebenden Körper in vielen Fällen sehr lang, und dieses Problem kann einzig durch die Veränderung des Durchmessers des Granulums nicht gelöst werden.
  • Ferner wurde zur Erhöhung der Absorptionseffizienz im lebenden Körper auch ein Material mit einer porösen Struktur, bezeichnet als schaumartig, schwammartig oder dergleichen, ausgestattet mit zahlreichen Löchern mit einem Durchmesser von etwa 180 bis 500 μm, in dem biologisch abbaubaren Polymermaterial verwendet (siehe zum Beispiel das offengelegte japanische Patent Nr. 2002-20523 , 2002-146084 ). Das herkömmliche Herstellungsverfahren des biologisch abbaubaren Polymermaterials mit der porösen Struktur produziert das Material jedoch in einer Form mit einer bestimmten Größe, so daß es Probleme dahingehend gibt, daß nur ein Block vom Schaumtyp, Schwammtyp oder dergleichen produziert wird und so kein granuläres Material erhalten werden kann. Das heißt, da das blockförmige Material ein weiches Material mit einer porösen Struktur ist, besteht eine technische Einschränkung dahingehend, es am medizinischen Behandlungsort fein zu machen, und auch die Infektionswahrscheinlichkeit ist erhöht. Ferner ist es unwahrscheinlich schwer das biologisch abbaubare Polymermaterial, welches das weiche Material mit poröser Struktur ist, industriell zu pulverisieren, und die Ausbeute beim Pulverisieren ist merklich gering.
  • Da diese biologisch abbaubaren Polymermaterialien ferner beim Tissue Engineering verwendet werden, indem meistens eine lebende Zelle geimpft wird, besteht ein Problem dahingehend, daß diese Materialien als Füllmaterial zu weich sind und nur über mittelmäßige Formungseigenschaften verfügen, weil diese Materialien poröse Schäume oder Schwämme mit Löchern eines Durchmessers von etwa 180 bis 500 μm, die größer sind als die Zelle, sind.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials und des Herstellungsverfahrens hierfür zur Lösung der Probleme in den oben erwähnten herkömmlichen Techniken. Das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial umfaßt das bioabsorbierbare Polymermaterial, das eine Struktur kleiner Löcher mit einem Lochdurchmesser von 5 bis 50 μm und einen Teilchendurchmesser von 100 bis 3000 μm aufweist, damit der Füllvorgang in die schadhafte Stelle eines Patienten leicht durchgeführt werden kann.
  • Die gewissenhafte Arbeit wurde zur Lösung der oben erwähnten Probleme durchgeführt, und im Ergebnis wurde folgendes zur Lösung der oben erwähnten Probleme herausgefunden. Das bioabsorbierbare Polymermaterial mit dem Lochdurchmesser von 5 bis 50 μm kann effektiv durch ein Verfahren, umfassend das Einfrieren einer Lösung, worin das bioabsorbierbare Polymer mit einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, und Trocknen dieser zur Entfernung des organischen Lösungsmittels erhalten werden. Ferner kann das bioabsorbierbare Polymermaterial, welches das weiche Material mit einer porösen Struktur ist, industriell auf einen Teilchendurchmesser von 100 bis 3000 μm effektiv pulverisiert werden, indem ein teilchenförmiges Material mit dem gewünschten Durchmesser, das in der Flüssigkeit, die das bioabsorbierbare Polymer mit der Lösung nicht löst, gelöst werden kann, wobei das bioabsorbierbare Polymer mit einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, annähernd einheitlich gemischt wird und das so erzeugte Polymermaterial durch Einfrieren und Trocknen und anschließendes Pulverisieren, um so das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 3000 μm zu erzeugen, zu dem im Vergleich zu dem bioabsorbierbaren Polymermaterial mit der herkömmlichen porösen Struktur harten Material zu machen. Dann ist die vorliegende Erfindung komplett.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial, umfassend das bioabsorbierbare Polymermaterial, welches die Struktur kleiner Löcher, wobei der Lochdurchmesser 5 bis 50 μm beträgt, und einen Teilchendurchmesser von 100 bis 3000 μm aufweist, und das Herstellungsverfahren für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 3000 μm, umfassend
    das annähernd einheitliche Mischen eines teilchenförmigen Materials mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 2000 μm mit der Lösung, wobei das bioabsorbierbare Polymer mit einem organischen Lösungsmittel gelöst wird,
    Einfrieren dieses,
    Trocknen dieses, um das organische Lösungsmittel zu entfernen, unter Herstellung des Polymermaterials, welches die Struktur kleiner Löcher aufweist, wobei der Lochdurchmesser 5 bis 50 μm beträgt, und das teilchenförmige Material enthält, Pulverisieren dieses,
    Lösen dieses in einer Flüssigkeit zur Entfernung des teilchenförmigen Materials, und Leiten dieses durch einen Teilchendurchmessersortierapparat wie ein Sieb, wobei das teilchenförmige Material nicht mit dem organischen Lösungsmittel gelöst wird, aber mit der Flüssigkeit, die nicht das bioabsorbierbare Polymer löst, gelöst werden kann.
  • In dem bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterial und dem Herstellungsverfahren hierfür wird, wie bei dem bioabsorbierbaren Polymer für das Polymermaterial, bevorzugt mindestens eine Art von Polyglycolsäure, Polymilchsäure, einem Copolymer von Milchsäure und Glycolsäure, Poly-ε-caprolacton, einem Copolymer von Milchsäure und ε-Caprolacton, Polyaminosäure, Polyorthoester und einem Copolymer von diesen ausgewählt. Ferner beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht des bioabsorbierbaren Polymers bevorzugt 5.000 bis 2.000.000.
  • Ferner ist herausgefunden worden, daß in dem Herstellungsverfahren des bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials bevorzugt mindestens eine Art, ausgewählt aus Chloroform, Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran, als die organischen Lösungsmittel verwendet wird, daß bevorzugt ein wasserlösliches organisches und/oder anorganisches Salz als das teilchen förmige Material verwendet wird, daß bevorzugt Wasser als die Flüssigkeit, die das teilchenförmige Material löst und das bioabsorbierbare Polymer nicht löst, verwendet wird, und daß zum Zeitpunkt der Herstellung des Polymermaterials die Konzentration des bioabsorbierbaren Polymers zu dem organischen Lösungsmittel bevorzugt 1 bis 20 Gew.-% und die Konzentration des teilchenförmigen Materials zu dem organischen Lösungsmittel bevorzugt 1,0 bis 1,5 g/cm3 beträgt.
  • Das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt das weiche Material mit poröser Struktur, das im allgemeinen schwer zu pulverisieren ist, jedoch ein neues bioabsorbierbares granuläres poröses Knochenfüllmaterial ist, das einen Teilchendurchmesser aufweist, durch den der Füllvorgang in die schadhafte Stelle eines Patienten leicht durchgeführt werden kann.
  • Ferner ist das Herstellungsverfahren für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial gemäß der vorliegenden Erfindung das Verfahren zur effizienten Herstellung des bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials, worin das herkömmliche Polymermaterial mit der porösen Struktur unmöglich pulverisiert werden kann, da es ein weiches Material ist. Überdies ist das hergestellte bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial sehr gut biologisch absorbierbar, da es im Vergleich zu einem herkömmlichen Knochenfüllmaterial, welches durch das Pulverisieren des Blocks aus dem bioabsorbierbaren Polymermaterial ohne Loch, zur Herstellung des granulären Materials eine kleinlöchrige Struktur aufweist.
  • 1 ist eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme eines bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials, hergestellt in Beispiel 1.
  • 2 ist eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme eines bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials, hergestellt in Beispiel 4.
  • In der vorliegenden Erfindung ist das bioabsorbierbare Polymer für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial sicher für den lebenden Körper, und kann seine Form im Körper über einen festgelegten Zeitraum beibehalten. Wenn überdies die Lösung, die das teilchenförmige Material löst, die nachstehend genannt wird, das Polymer nicht löst, kann das Polymer ohne spezielle Einschränkung verwendet werden. Zum Beispiel kann mindestens eine Art, ausgewählt aus Polyglycolsäure, Polymilchsäure, einem Copolymer von Milchsäure und Glycolsäure, Poly-ε-caprolacton, einem Copolymer von Milchsäure und ε-Caprolacton, Polyaminosäure, Polyorthoester und einem Copolymer von diesen verwendet werden. In diesen Materialien sind Polyglycolsäure, Polymilchsäure und das Copolymer von Milchsäure und Glycolsäure am stärksten bevorzugt, da diese von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) als für einen menschlichen Körper ungefährliches Polymer anerkannt sind und über tatsächliche Ergebnisse verfügen. Bevorzugt beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht des bioabsorbierbaren Polymers 5.000 bis 2.000.000 und stärker bevorzugt 10.000 bis 500.000.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das bioabsorbierbare Polymer mit dem organischen Lösungsmittel im Herstellungsverfahren gelöst. Während das organische Lösungsmittel angemessen ausgewählt mit dem zu verwendenden Polymermaterial verwendet wird, wird bevorzugt im allgemeinen mindestens eine Art, ausgewählt aus Chloroform, Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran verwendet. In dem Lösungsverfahren können eine Wärmebehandlung oder eine Ultraschallbehandlung gemeinsam verwendet werden. Während die Konzentration des bioabsorbierbaren Polymers nicht besonders eingeschränkt ist, wenn dieses Polymer einheitlich in dem organischen Lösungsmittel gelöst werden kann, beträgt die Konzentration in dem organischen Lösungsmittel bevorzugt 1 bis 20 Gew.-%.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das teilchenförmige Material mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 2000 μm annähernd einheitlich mit dem organischen Lösungsmittel, in dem das bioabsorbierbare Polymer gelöst wird, im Herstellungsverfahren gemischt. Dieses teilchenförmige Material wird nicht mit dem organischen Lösungsmittel, in dem das bioabsorbierbare Polymer gelöst wird, gelöst und wird mit der Flüssigkeit, die das bioabsorbierbare Polymer nicht löst, gelöst. Das teilchenförmige Material kann in dem Polymermaterial in festem Zustand vorliegen, bis das Polymermaterial zu einem granulären Material pulverisiert wird. Das Poly mermaterial wird durch annähernd einheitliches Mischen des teilchenförmigen Materials mit der Lösung, in der das bioabsorbierbare Polymer gelöst wird, Einfrieren dieses, Trocknen dieses und Entfernen des organischen Lösungsmittels hergestellt. Daher enthält das Polymermaterial das teilchenförmige Material und weist eine Struktur kleiner Löcher mit einem Lochdurchmesser von 5 bis 50 μm auf. Überdies kann das teilchenförmige Material mit der Flüssigkeit, die nicht das bioabsorbierbare Polymer löst, nach dem Pulverisieren schnell gelöst und entfernt werden. Das Polymermaterial wird hart, da das teilchenförmige Material in dem Polymermaterial in festem Zustand (dem Teilchenzustand) vorliegt, so daß das Pulverisieren leicht ist, und so leicht ein Granulum mit beliebigem Teilchendurchmesser hergestellt werden kann.
  • Als ein Verfahren zum annähernd einheitlichen Mischen des teilchenförmigen Materials mit dem organischen Lösungsmittel, in dem das bioabsorbierbare Polymer gelöst wird, existiert ein Verfahren der Zugabe des teilchenförmigen Materials zu dem organischen Lösungsmittel, in dem das bioabsorbierbare Polymere gelöst wird, Rühren und Mischen dieses, sofern notwendig, und Übernehmen dieses in eine Form, ein Verfahren des Giessens des organischen Lösungsmittels, in dem das bioabsorbierbare Polymer gelöst wird, in eine Form, in die das teilchenförmige Material bereits gegeben wurde, oder ein Verfahren des Giessens des teilchenförmigen Materials in eine Form, in die das organische Lösungsmittel, in dem das bioabsorbierbare Polymer gelöst wird, bereits gegeben wurde.
  • Der Teilchendurchmesser des teilchenförmigen Materials muß 100 bis 2000 μm betragen und es kann ein aggregiertes granuläres kristallines Teilchen verwendet werden, wenn es ein kristallines Material ist. Ist der Teilchendurchmesser des teilchenförmigen Materials kleiner als 100 μm, wird die Größe des Polymers unter den teilchenförmigen Materialien in dem hergestellten Polymermaterial klein, so daß die Ausbeute beim Pulverisieren des Polymermaterials mit dem angestrebten Teilchendurchmesser von 100 μm oder mehr sinken kann. Ist der Teilchendurchmesser größer als 2000 μm, erhöht sich die Menge an teilchenförmigen Materialien in dem hergestellten Polymermaterial, so daß die Ausbeute beim Pulverisieren sinken kann.
  • Stärker bevorzugt beträgt der Teilchendurchmesser des teilchenförmigen Materials 200 bis 1000 μm.
  • Überdies beträgt die Mischmenge des teilchenförmigen Materials zu dem organischen Lösungsmittel, in dem das bioabsorbierbare Polymer gelöst wird, bevorzugt 1,0 bis 1,5 g/cm3. Ist die Mischmenge kleiner als 1,0 g/cm3, wird kaum ein Härtungseffekt des hergestellten Polymermaterials erhalten. Ist die Menge größer als 1,5 g/cm3, verringert sich das Verhältnis des Polymers in dem hergestellten Polymermaterial, so daß sich möglicherweise die Produktionsausbeute verringert. Stärker bevorzugt beträgt die Mischmenge 1,0 bis 1,25 g/cm3.
  • Wie bei dem teilchenförmigen Material, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, gibt es keine besondere Einschränkung dahingehend, ob das Material über die Eigenschaft verfügt, daß es mit dem organischen Lösungsmittel, in dem das bioabsorbierbare Polymer gelöst wird, und mit der Flüssigkeit, die das bioabsorbierbare Polymer nicht löst, gelöst wird. Die bevorzugten teilchenförmigen Materialien sind jedoch wasserlösliche organische und/oder anorganische Salze wie ein anorganisches Salz wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid oder dergleichen, ein Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid oder dergleichen oder ein organisches Salz wie Zitronensäuretrinatrium oder dergleichen, da diese Materialien billiges Wasser als die Flüssigkeit, die das bioabsorbierbare Polymer nicht löst, verwenden können. Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Zitronensäuretrinatrium sind besonders bevorzugt, da diese teilchenförmigen Materialien leicht erhältlich sind und dem menschlichen Körper nur wenig schaden.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Polymermaterial, das das teilchenförmige Material enthält und eine Struktur kleiner Löcher mit einem Lochdurchmesser von 5 bis 50 μm aufweist, durch annähernd einheitliches Mischen des teilchenförmigen Materials mit der Lösung des bioabsorbierbaren Polymers, das mit dem organischen Lösungsmittel gelöst wird, Einfrieren dieses unter Verwendung eines Gefrierapparats oder flüssigen Stickstoffs, Trocknen dieses und Entfernen des organischen Lösungsmittels hergestellt. Der Vorgang zur Entfernung des organischen Lösungsmittels verändert sich jedoch mit dem organischen Lösungsmittel.
  • Wenn das Lösungsmittel zum Beispiel ein organisches Lösungsmittel mit hoher Flüchtigkeit ist, wird das Lösungsmittel nur bei Raumtemperatur gehalten, das Lösungsmittel wird im allgemeinen jedoch unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Vakuumtrockners getrocknet.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 3000 μm durch das Pulverisieren des Polymermaterials, Entfernen des teilchenförmigen Materials durch Auflösen dieses mit der Flüssigkeit, die das bioabsorbierbare Polymer nicht löst, und Leiten dieses durch ein Sieb erhalten. Zu diesem Zeitpunkt kann das Material, obgleich sich das Verfahren zum Entfernen des teilchenförmigen Materials mit dem Material ändert, leicht und sicher mit Wasser entfernt werden, wenn das wasserlösliche organische und/oder anorganische Salz wie das Natriumchlorid, das Kaliumchlorid, das Calciumchlorid, das Ammoniumchlorid, das Zitronensäuretrinatrium oder dergleichen, wie oben erwähnt, verwendet werden.
  • In diesem Fall ist der Grund, warum der Teilchendurchmesser des bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials 100 bis 3000 μm beträgt, folgender. Ist der Teilchendurchmesser kleiner als 100 μm, ist der Teilchendurchmesser zu klein, so daß die Knochenbildung durch eine leichte Bewegung, verursacht, weil das Füllmaterial nicht stabil ist und nicht an der zu füllenden Stelle fixiert wird, verhindert wird. Ferner frißt ein Phagozyt wie eine Fremdkörperriesenzelle oder dergleichen das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial mit dem kleinen Durchmesser, was zu einer Entzündungsreaktion führt. Dies ist daher nicht bevorzugt. Ist der Teilchendurchmesser größer als 3000 μm, wird der Raum unter den bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterialien groß, so daß eine Epithelzelle oder dergleichen vor der Knochenreproduktion in den Raum in dem bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterial eindringt. Dies ist daher nicht bevorzugt.
  • Beispiel 1
  • Das Polymermaterial, das das Natriumchlorid enthält, wurde annähern einheitlich durch die Zugabe des Copolymers von Milchsäure und Glycolsäure (Milchsaure:Glycolsäure = 75:25, das gewichtsmittlere Molekulargewicht betrug etwa 250.000) in Dioxan für eine Konzentration von 12 Gew.-%, Rühren mit einem Rührer, um es aufzulösen, annähern einheitliches Mischen eines Natriumchloridpulvers (Teilchendurchmesser betrug 300 bis 700 μm) mit der Dioxanlösung des Copolymers von Milchsäure und Glycolsäure, das auf eine Natriumchloridkonzentration von etwa 1,18 g/cm3 gelöst wird, Giessen in eine Form, Einfrieren unter einer Bedingung von –30°C mit einem Gefrierapparat (MDf-0281AT, hergestellt von Sanyo Electric Corporation) und Trocknen unter vermindertem Druck für 48 Stunden mit einem Vakuumtrockner (DP43, hergestellt von Yamato Scientific Corporation), um das Dioxan zu entfernten, erhalten. Dann wurde das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial mit einer Ausbeute von etwa 86% erhalten, indem das Polymermaterial in kleine Stücke geschnitten wurde, die kleinen Stücke mit einer Planetenkugelmühle 50 Minuten pulverisiert wurden, das pulverisierte Polymermaterial in einen Kolben gegeben wurde, destilliertes Wasser in den Kolben gegeben wurde, eine Stunde zur Entfernung von Natriumchlorid gerührt wurde, das ganze in eine Petrischale überführt wurde, alles mit einem Vakuumtrockner 48 Stunden getrocknet und durch ein Sieb geleitet wurde. Das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial hatte einen Teilchendurchmesser von 300 bis 700 μm und einen durchschnittlichen Lochdurchmesser von etwa 5 μm. Die Rasterelektronenmikroskopaufnahme dieses bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials wird in 1 gezeigt.
  • Beispiel 2
  • Das Polymermaterial, das das Natriumchlorid enthält, wurde annähern einheitlich durch die Zugabe der Polyglycolsäure (das gewichtsmittlere Molekulargewicht betrug etwa 200.000) in Dichlormethan für eine Konzentration von 9 Gew.-%, Rühren mit einem Rührer, um es aufzulösen, Giessen der Dichlormethanlösung aus gelöster Polyglycolsäure in eine Form, in die bereits das Natriumchloridpulver (Teilchendurchmesser betrug 300 bis 700 μm) gegeben wurde, für eine Natriumchloridkonzentration von etwa 1,18 g/cm3, Einfrieren unter einer Bedingung von –30°C mit einem Gefrierapparat (MDf-0281AT, hergestellt von Sanyo Electric Corporation) und Trocknen unter vermindertem Druck für 48 Stunden mit einem Vakuumtrockner (DP43, hergestellt von Yamato Scientific Corporation), um das Dichlormethan zu entfernten, erhalten. Dann wurde das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial mit einer Ausbeute von etwa 80% erhalten, indem das Polymermaterial in kleine Stücke geschnitten wurde, die kleinen Stücke mit einer Planetenkugelmühle 20 Minuten pulverisiert wurden, das pulverisierte Polymermaterial in einen Kolben gegeben wurde, destilliertes Wasser in den Kolben gegeben wurde, zur Entfernung von Natriumchlorid gerührt wurde, das ganze in eine Petrischale überführt wurde, alles mit einem Vakuumtrockner 48 Stunden getrocknet und durch ein Sieb geleitet wurde. Das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial hatte einen Teilchendurchmesser von 700 bis 1400 μm und einen durchschnittlichen Lochdurchmesser von etwa 20 μm.
  • Beispiel 3
  • Das Polymermaterial, das das Kaliumchlorid enthält, wurde annähern einheitlich durch die Zugabe des Copolymers von Milchsäure und Glycolsäure (Milchsaure:Glycolsäure = 75:25, das gewichtsmittlere Molekulargewicht betrug etwa 250.000) in Dioxan für eine Konzentration von 12 Gew.-%, Rühren mit einem Rührer, um es aufzulösen, Giessen der gelösten Dioxanlösung des Copolymesr von Milchsäure und Glycolsäure in die Form, in die bereits ein Natriumchloridpulver (Teilchendurchmesser betrug etwa 400 μm) gegeben wurde, für eine Kaliumchloridkonzentration von etwa 1,08 g/cm3, Einfrieren unter einer Bedingung von –30°C mit einem Gefrierapparat (MDf-0281AT, hergestellt von Sanyo Electric Corporation) und Trocknen unter vermindertem Druck für 48 Stunden mit einem Vakuumtrockner (DP43, hergestellt von Yamato Scientific Corporation), um das Dioxan zu entfernten, erhalten. Dann wurde das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial mit einer Ausbeute von etwa 86% erhalten, indem das Polymermaterial in kleine Stücke geschnitten wurde, die kleinen Stücke mit einer Planetenkugelmühle 50 Minuten pulverisiert wurden, das pulverisierte Polymermaterial in einen Kolben gegeben wurde, destilliertes Wasser in den Kolben gegeben wurde, zur Entfernung von Kaliumchlorid gerührt wurde, das ganze in eine Petrischale überführt wurde, alles mit einem Vakuumtrockner 48 Stunden getrocknet und durch ein Sieb geleitet wurde. Das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial hatte einen Teilchendurchmesser von 300 bis 700 μm und einen durchschnittlichen Lochdurchmesser von etwa 20 μm.
  • Beispiel 4
  • Das Polymermaterial, das das Zitronensäuretrinatrium enthält, wurde zur die Zugabe der Poly-(L)-Milchsäure (das gewichtsmittlere Molekulargewicht betrug etwa 250.000) in Dichlormethan für eine Konzentration von 6 Gew.-%, Rühren mit einem Rührer, um es aufzulösen, annähernd einheitliches Mischen eines Zitronensäuretrinatriumpulvers (der Teilchendurchmesser betrug etwa 200 bis 500 μm) mit der Dichlormethanlösung aus der gelösten Poly-(L)-Milchsäure für eine Konzentration von etwa 1,02 g/cm3, Giessen in eine Form, Einfrieren unter einer Bedingung von –30°C mit einem Gefrierapparat (MDf-0281AT, hergestellt von Sanyo Electric Corporation) und Trocknen unter vermindertem Druck für 48 Stunden mit einem Vakuumtrockner (DP43, hergestellt von Yamato Scientific Corporation), um das Dichlormethan zu entfernen, erhalten. Dann wurde das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial mit einer Ausbeute von etwa 84% erhalten, indem das Polymermaterial in kleine Stücke geschnitten wurde, die kleinen Stücke mit einer Planetenkugelmühle 20 Minuten pulverisiert wurden, das pulverisierte Polymermaterial in einen Kolben gegeben wurde, destilliertes Wasser in den Kolben gegeben wurde, zur Entfernung von Zitronensäuretrinatrium gerührt wurde, das ganze in eine Petrischale überführt wurde, alles mit einem Vakuumtrockner 48 Stunden getrocknet und durch ein Sieb geleitet wurde. Das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial hatte einen Teilchendurchmesser von 700 bis 1400 μm und einen durchschnittlichen Lochdurchmesser von etwa 25 μm. Die Rasterelektronenmikroskopaufnahme dieses bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials ist in 2 gezeigt.

Claims (9)

  1. Bioabsorbierbares granuläres poröses Knochenfüllmaterial, umfassend ein bioabsorbierbares Polymermaterial, das eine Struktur kleiner Löcher aufweist, wobei ein Lochdurchmesser 5 bis 50 μm beträgt, und das einen Teilchendurchmesser von 100 bis 3.000 μm aufweist.
  2. Bioabsorbierbares granuläres poröses Knochenfüllmaterial, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei ein bioabsorbierbares Polymer für das Polymermaterial mindestens eines ist, ausgewählt aus Polyglykolsäure, Polymilchsäure, einem Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure, Poly-ε-caprolacton, einem Copolymer von Milchsäure und ε-Caprolacton, Polyaminosäure, Polyorthoester und einem Copolymer von diesen.
  3. Bioabsorbierbares granuläres poröses Knochenfüllmaterial, wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei ein gewichtsmittleres Molekulargewicht des bioabsorbierbaren Polymers 5.000 bis 2.000.000 beträgt.
  4. Herstellungsverfahren für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial, wobei das Verfahren umfaßt: das annähernd einheitliche Mischen eines teilchenförmigen Materials mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 2.000 μm mit einer Lösung, wobei das bioabsorbierbare Polymer durch ein organisches Lösungsmittel gelöst wird, wobei das teilchenförmige Material nicht durch das organische Lösungsmittel gelöst wird, aber durch eine Flüssigkeit lösbar ist, welche nicht das bioabsorbierbare Polymer löst, das Einfrieren dieses, das Trocknen dieses, um das organische Lösungsmittel zu entfernen, unter Herstellung des Polymermaterials, welches das teilchenförmige Material ent- bis 50 μm beträgt, das Pulverisieren des hergestellten Polymermaterials, das Lösen des teilchenförmigen Materials durch die Flüssigkeit, die entfernt wird, wobei die Flüssigkeit nicht das bioabsorbierbare Polymer löst, und das Leiten dieses durch einen Sieb unter Herstellung des bioabsorbierbaren granulären porösen Knochenfüllmaterials mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 3.000 μm.
  5. Herstellungsverfahren für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterials, wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei mindestens eine, ausgewählt aus Polyglykolsäure, Polymilchsäure, einem Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure, Poly-ε-caprolacton, einem Copolymer von Milchsäure und ε-Caprolacton, Polyaminosäure, Polyorthoester und einem Copolymer von diesen, als das bioabsorbierbare Polymer verwendet wird.
  6. Herstellungsverfahren für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial, wie in Anspruch 4 oder 5 beansprucht, worin ein Polymer mit dem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 5.000 bis 2.000.000 als das bioabsorbierbare Polymer verwendet wird.
  7. Herstellungsverfahren für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial, wie in Anspruch 4, 5 oder 6 beansprucht, wobei mindestens eines, ausgewählt aus Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran, als das organische Lösungsmittel verwendet wird.
  8. Herstellungsverfahren für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochenfüllmaterial, wie in einem der Ansprüche 4 bis 7 beansprucht, wobei ein wasserlösliches organisches und/oder anorganisches Salz als das teilchenförmige Material verwendet wird, und Wasser als die Flüssigkeit verwendet wird, welche das teilchenförmige Material löst und das bioabsorbierbare Polymer nicht löst.
  9. Herstellungsverfahren für das bioabsorbierbare granuläre poröse Knochen füllmaterial, wie in einem der Ansprüche 4 bis 8 beansprucht, wobei das Polymermaterial durch Einstellen der Konzentration des bioabsorbierbaren Polymers auf 1 bis 20 Gew.-% und der Konzentration des teilchenförmigen Materials auf 1,0 bis 1,5 g/cm3, bezogen auf das organische Lösungsmittel, hergestellt wird.
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