LU85514A1

LU85514A1 - Nouveaux esters de polyols,leur preparation et leur utilisation

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Publication number: LU85514A1
Application number: LU85514A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1983-08-26
Filing date: 1984-08-24
Publication date: 1985-04-24
Also published as: PT79129B; AU575066B2; NZ209335A; GB8421273D0; DK407284D0; HUT38265A; IT1176629B; SE8404225L; AU3234884A; JPH0819226B2; HK67390A; NL8402547A; IT8422413A0; AT395584B; JPS6076531A; GB2145422A; IL72763A0; NL960014I1; BE900406A; SE8404225D0

Description

* »

La présente invention a pour objet de nouveaux esters de polyols avec des acides hydroxy-carboxyliques polymérisës , leur préparation et leur utilisation , par exemple pour la préparation 5 de formes galéniques à libération prolongée de substances pharmacologiquement actives.

* Une large classe d'esters de polyols contenant des restes d'acides hydroxycarboxyliques polymérisës a été décrite dans le brevet allemand n° 1 020 034; les esters de polyols qui y 10 sont décrits spécifiquement sont des esters du glycêrol et de l'acide lactique qui contiennent au total 30 motifs d'acide lactique ou des esters du pentaérythritoi et de ' l'acide lactique qui contiennent au total 16 motifs d'acide lactique. Le brevet ne décrit pas spécifiquement des 15 esters de polyols ayant au moins 3 groupes hydroxy, comportant une chaîne polymère plus longue.Ces produits sont utilisés comme solvants, par exemple pour l'usage pharmaceutique , comme émulsifiants ou comme additifs pour des matières synthétiques ou des matières plastiques. 20 Le brevet ne décrit aucune utilisation de ces esters pour la préparation de formes gaiéniques à libération prolongée, notamment de matrices renfermant un principe pharmacologiquement actif.

Des esters d' acides poly-£-hydroxycaproîques * 25 avec des alcools dérivés des sucres, par exemple l'éry- -¾ thritol, le xylitol, le ribitol et le sorbitol, sont décrits dans Journal of Polymer Science, Polymer Chemis-- try Edition, Vol. 20, 319-326, (1982). Le poids molé culaire de ces esters dépend du degré d'estérification 30 des groupes hydroxy du polyol et de la longueur de la chaîne d'acide poly- £-hydroxycaproîque, et est d'un ordre de grandeur d'environ 26000 à 65000. Ces esters présentent une structure en étoile, les chaînes » 2 d'acide polymère étant fixées sur l'unique reste polyol qui constitue la partie centrale. Aucune utilisation de ces esters n'est mentionnée dans ce document.

La vitesse de diffusion de pri ncipes pharma-5 cologiquement actifs dans les matrices constituées par de tels esters et la vitesse de dégradation de ces esters en tant que constituants d'une matrice pour principes pharmacologiquement actifs, sont trop faibles * pour une utilisation pratique comme implants ou comme 10 microcapsules.Etant donné le caractère hydrophobe des ^ restes d'acide poly-£.- hydroxycaprofque, ces esters ne sont pas appropriés pour être utilisés comme constituants .. d'une matrice pour des formes à libération prolongée de substances pharmacologiquement actives.

15 De nombreuses formes à libération prolongée de substances pharmacologiquement actives ont été proposées dans la littérature. La demande de brevet européen n° 92918 décrit des polypeptides dans une matrice constituée par un ester, par exemple un ester de l'alcool polyvinylique (poids 20 moléculaire 14000)ou du polyéthylèneglycol (poids moléculaire 6000 ou 20000) avec un acide hydroxycarboxy-1 ique polymérisë, par exemple l'acide lactique (poids moléculaire de 26000 à 114000 ) éventuellement avec 1 'acide .glycolique (poids moléculaire 10000 ).

25 Les matrices à base de tels esters sont cependant trop hydrophiles en raison d'une proportion élevée dans la molécule de motifs polyols et sont dégradés trop rapidement sous les conditions d'utilisation.

5 Par ailleurs, le caractère fortement hydrophile du 30 constituant de la matrice et le fait que cette matrice soit molle rendent difficile la préparation de ces matrices de même que leur élaboration ultérieure et leur utilisation pour * 3 des formes à libération prolongée, spécialement des microcapsules. Comme esters de polyols, cette demande de brevet mentionne également ceux du dextrane, mais étant donné le poids 5 moléculaire élevé des dextranes, la formation de tels esters est pratiquement impossible.

- Des formes à libération prolongée de substancespharmacologiquement actives dans une matrice ^ constituée par un ester de polyol avec des acides 10 hydroxycarboxyl iques polymérisés, ont été également proposées 3 dans la demande internationale n° W0 78/00011 (demande PCT). Cependant, cette demande -¾ internationale ne donne aucun exemple d'ester de polyol contenant un reste d'acide hydroxymonocarboxylique polymérisé, 15 les seules formes à libération prolongée exemplifiées étant celles obtenues à partir d'un ester de polyol contenant un reste d'acide dicarboxylique polymérisé, par exemple l'acide tartrique. Ces esters de polyols ont une structure différente des produits décrits 20 plus haut. Ils ont une chaîne linéaire et contiennent des motifs alternés de polyol et d'acide dicar-boxylique. Ces esters ont une solubilité si faible qu'il est nécessaire de former d'abord des prëcondensats solubles pour incorporer le principe 25 pharmacologiquement actif,et ce n'est qu'après cette formation que l'on peut condenser ultérieurement la matrice prêcondensée contenant le principe actif.

Lorsque des acides dicarboxyliques saturés sont utilisés, tels que l'acide tartrique, il est précisé que la 30 condensation ultérieure finale doit être effectuée à une température élevée (environ 170-200°C) , ce qui ne convient pas pour des principes actifs sensibles à la chaleur. Par ailleurs, lorsqu'on utilise le pentaérythritol comme polyol, il se forme des produits 4 fortement réticulés qui ne sont pas appropriés pour incorporer des substances pharmacologiquement actives " et qui ne se dégradent pas suffisamment rapidement in vivo.La vitesse de dégradation de la masse est trop lente pour des 5 formes à libération prolongée préparées à partir de ces produits.

Les polymères connus utilisés comme constituants d'une matrice ont généralement le désavantage de possë-^ der un temps de dégradation trop long ou trop court 10 sous les conditions d'utilisation, par exemple dans l'orga-3 nisme, comparé au temps de libération requis pour le principe pharmacologiquement actif. Il s'ensuit ur.o libCra-tion prématurée du principe actif avec disparition simultanée du constituant de la matrice ou bien une libération complète du prin-15 cipe actif alors que la matière polymère constituant la matrice n'est pas dégradée ou ne l'est que partiellement et une dose supplémentaire de la forme à libération prolongée ne peut être administrée ultérieurement sans qu'il se produise une accumulation indésirable et dangereuse de produits 20 polymères constituant la matrice.

La présente invention a pour but d'éviter ces désavantages et de fournir une forme pharmaceutique à libération prolongée utilisable pour l'emploi en thérapeutique.

- De plus, les formes à libération prolongée 25 préparées à partir des esters de polyolsselon l'invention ont T'avantage d'avoir une durée de libération du principe actif qui est longue de façon satisfaisante , par exemple ^ environ un mois, et un temps de dégradation ultérieure de la masse qui est court. Elles sont appropriées pour 30 incorporer par exemple une grande variété de principes actifs hydrosolubles ou hydrophobes.

En outre, les esters de polyols de l'invention peuvent être facilement manipulés et être facilement travaillés pour incorporer des principes actifs 5 et pour produire des formes pharmaceutiques à libération prolongée, par exemple des microcapsules'et des implants. \ Ces microcapsules ne sont pas molles et peuvent par conséquent être administrées facilement à travers les 5 aiguilles pour injection.

La présente invention concerne donc un ester d'un polyol, ledit polyol contenant au moins 3 groupes hydroxy et ayant un poids mol êcul ai re pouvant aller jusqu'à 20 000, au moins un groupe hydroxy dans ledit polyol 10 étant sous forme d'ester avec un reste d'acide polylactique ou co-polylactique ayant chacun un poids moléculaire d'au moins 5000,par exemple jusqu'à 85 000.L'invention comprend s. également le produit de réaction d'un polyol contenant au moins 3 groupes hydroxy et ayant un poids moléculaire 15 pouvant aller jusqu'à 20000,ou un dérivé réactif de ce polyol, avec l'acide lactique ou l'un de ses dérivés réactifs et éventuellement avec au moins un second acide hydroxy-carboxylique ou l'un de ces dérivés fonctionnels, le produit ayant une chaîne polymère d'un poids molécu-20 laire d'au moins 5000. Ces produits seront désignés dans la présente description , les esters de polyols de 1 ' invention.

Les restes polyols sont en particulier ceux d.'un polyol contenant une chaîne d'atomes de 25 carbone. Une forme spéciale de polyol est celle ayant * une structure linéaire et contenant de 3 à 6 groupes hydroxy, en particulier 6 groupes hydroxy. Comme polyols appropriés ayant une structure linéaire, on peut citer par exemple le mannitol, le pentaërythritoi, 30 le sorbitol, le ribitol et le xylitol. Une autre forme préférée de polyol est celle ayant une structure cyclique et contenant de 4 à 30 groupes hydroxy.

Les polyols de structure cyclique contiennent en particulier un ou plusieurs motifs d'un monosaccharide avec 6 â au moins 3 groupes hydroxy par motif. Des exemples de tels polyols sont ceux ayant la structure du fructose, ~ par exemple le fructose lui-même. Des polyols parti culiers ayant une structure cyclique sont ceux ayant 5 la structure du glucose, par exemple le glucose lui-même, ou ayant de 2 à 8 motifs de glucose. Ces motifs sont de préférence reliés en position 1,4 et/ou 1,6, spécialement en position 1,4. Un polyol contenant plusieurs motifs de glucose relié en position 1,4 est 10 par exemple la ß-cyclodextrine. Le polyol préféré est 5 le glucose .

Les esters de polyols peuvent avoir par t % exemple un reste polyol avec au moins 2 ou 3 groupes hydroxy sous forme d'esters qui contiennent des chaînes 15 polylactide ou copolylactide . Leur structure peut donc être ramifiée , c'est-à-dire avoir la forme d'une étoile. De préférence, chacune de ces chaînes a le même reste d'acide hydroxycarboxylique.

Les chaînes peuvent contenir uniquement 20 des restes lactide ou bien contenir en plus par exemple un, deux , trois ou plusieurs restes d'acides hydroxycarbo-xyliques spécifiques, par exemple jusqu'à 70 moles %, par exemple de 30à 70 moles %.

Les restes supplémentaires préférés sont 25 les restes de l'acide glycolique. De préférence, jusqu'à * 70 moles % de motifs d'acide glycolique, par exemple de à- 30 à 70%, spécialement 50 moles %, sont présents. A " la place des motifs d'acide glycolique ou en plus des motifs d'acide glycolique, d'autres motifs différents 30 peuvent être présents, par exemple des motifs d'acide £ -hydroxycaproique, de préférence jusqu'à 20 moles %.

Les motifs d'acide lactique peuvent être présents sous forme optiquement pure (D- ou L-lactide) ou sous forme de leursmélanges, par exemple sous forme 7 racémique (D,L-lactide).

L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention , caractérisé en ce qu'on estérifie un polyol ayant un poids 5 moléculaire pouvant aller jusqu'à 20 000 et ayant au moins 3 groupes hydroxy , ou l'un de ses dérivés réactifs, avec l'acide lactique ou l'un de ses dérivés réactifs éventuellement avec au moins un second acide hydroxy-carboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels 10 réactifs.

* De préférence, le procédé est caractérisé -v· en ce qu'on fait réagir un polyol de poids moléculaire pou- î- vant aller jusqu'à 20 000 et ayant au moins 3 groupes hydroxy, avec l'acide lactique éventuellement avec au moins 15 un second acide hydroxycarboxylique,sous forme de lactone ou sous forme d'ester cyclique dimère, en présence d'un catalyseur qui permet la polymérisation par ouverture du cycle.

Le catalyseur est de préférence l'octanoate 20 d'étain.

Les produits de la réaction sont par exemple mélangés ensemble avec le catalyseur et mis à réagir à'une température élevée. Si un solvant est présent, par exemple le toluène, les produits parti-25 cipant à la réaction peuvent être mis à réagir à la température de reflux'du solvant. Sans solvant, la température de réaction peut être plus élevée, par exemple si le glucose est utilisé comme polyol, et peut aller jusqu'à environ 17 0 °C; si l'on utilise la 30 ß-cyclodextrine, la température de réaction peut aller jusqu'à 180°C. La réaction est effectuée de préférence en 1'absence d'eau.

L'ester de polyol résultant peut être purifié et isolé selon les méthodes habituelles.

8

Le poids moléculaire du produit purifié peut être déterminé en utilisant les méthodes habituelles, t» de préférence par chromatographie d'exclusion (GPC) en utilisant le polystyrène comme substance de référence

O O

5 (Mw),Ultrastyragel 500 A et 1000 A de Du Pont comme colonne,et le té-trahydrofuranne comme solvant. Les poids moléculaires Mw des esters de polyols selon l'invention sont de préférence compris entre 20 000 et 200 000,par exemple entre 20 000 et 80 000. Les poids moléculaires de ces esters dépendent des rapports pondéraux 10 des composants participant à la réaction et des condi- * tions de la réaction , par exemple de la température de réaction (voir exemple 8). Une température de réaction * inférieure peut conduire ä des chaînes polymères plus courtes et ainsi à des esters de polyols à poids molé- 15 cul a ire plus faible.

L'isolement et la purification peuvent influencer le poids moléculaire de l'ester de polyol purifié. Un changement des conditions d'isolement et de purification conduit à un changement du poids molë-20 culaire (voir l'exemple 2). Etant donné que l'ester de polyol existe généralement sous forme d'un mélange de molécules ayant des chaînes de longueurs différentes, la composition de ce mélange peut être influencée par les méthodes d'isolement et de purification , * 25 telles que l'extraction, la filtration et les liquides s d'isolement et de purification et leursquantités, et / la température d'isolement et de purification.

iar

Le poids moléculaire du polymère purifié peut être augmenté par élimination des composés à faible 30 poids moléculaire, par exemple par une précipitation appropriée du polymère, par exemple dans le mëthanol, ou par filtration sur membrane.

La proportion de produitsayant des poids 9 â moléculaires plus faibles peut être réduite par filtra tion sur membrane à un degré tel que dans le chroma-^ togramme déterminé par chromatographie d1exclusion,1'en semble de leurs pics représente une hauteur de jusqu'à 10%,de prëfë-5 rence de jusqu'à 7% de la hauteur du pic Mw du polymère.

L'invention concerne également un ester de polyol dans lequel l'ensemble de tous les pics à bas poids moléculaire dëterminés par chromatographie d ' excl usi on, représentent jusqu ' à 10% de la hauteur du pic 10 Mw de l'ester de polyol.

5 Les esters de polyols de l'invention sont particulièrement appropriés pour l'incorporation de î. principes actifs et pour produire des effets de libé ration prolongée des principes actifs dans l'organisme.

15 La balance des propriétés hydrophobes et hydrophiles, le reste polyol représentant le facteur hydrophile et le reste polylactide ou co-polylactide le facteur hydrophobe, peut être rëglëepar remplacement du polyol ou modification du degré d'estérification 20 des groupes hydroxy, de la longueur des chaînes polymères et du type et des quantités relatives des mo- . tifs d'acideshydroxycarboxyliques spécifiques dans la chaîne.

Les esters de polyols selon l'invention 25 sont donc particulièrement appropriés pour la préparation de formes gaiëniquesà libération prolongée de Ξ substancespharmacologiquement actives.De telles formes à libération prolongée peuvent se présenter sous forme d'une matrice constituée par l'ester de polyol contenant 30 le principe actif. Les formes à libération prolongée préférées sont les implants, par exemple pour l'administration sous-cutanée,et les microcapsules, par exemple pour l'administration par voie orale ou en particulier par voie parentérale, par exemple par voie 10 îr intra-musculaire.

La présente invention concerne également une forme pharmaceutique à libération prolongée ayant une matrice constituée d'un ester de polyol de l'invention, conte-5 nant une substance pharmacologiquement active.

Les formes à libération prolongée peuvent être préparées selon les méthodes habituelles, les esters de polyols selon l'invention étant faciles ä manipuler et incorporant souvent une concentration 10 élevée de principe actif.

Pour préparer des microcapsules, on dissout ? le principe actif dans un solvant volatil, tel que ' le chlorure de méthylène, on dissout l'ester de polyol dans un solvant, par exemple dans le même solvant, 15 et on réunit les deux solutions. On pulvérise dans l'air le mélange homogène obtenu et, pendant la pulvérisation, on le sèche sous forme de microcapsules tout en réglant avec précaution la température.

Selon une autre méthode, on dissout ou on 20 met en suspension le principe actif , par exemple dans du chlorure de méthylène, on dissout l'ester de polyol dans un solvant volatil non miscible dans l'eau, tel que le chlorure de méthylène, et on mélange vigoureusement la phase organique avec une solution aqueuse 25 maintenue sous agitation, par exemple tamponnée à pH 7, ^ qui contient éventuellement par exemple de la gélatine comme émulsifiant. Le solvant organique est ensuite ^ éliminé de l'émulsion résultante, les microcapsules obtenues sont séparées par filtration ou par centri-30 fugation, lavées, par exemple dans un tampon, et ensuite séchées.

Pour produire des implants, on mélange le principe actif avec l'ester de polyol et on dissout le tout dans un solvant volatil. Le solvant est ensuite η 4 évaporé et le résidu est broyé. Le produit broyé peut.

ensuite être transformé selon les méthodes habituelles en extrudat que l'on presse ensuite à 75°C et sous 80 bar pendant 10 à 20 minutes, par exemple sous forme 5 de comprimés d'environ 5 à 15 mm de diamètre par exemple 7 mm de diamètre, et pesant de 20 à 80 mg, par exemple de 20 à 25 mg.

Suivant le principe actif, les microcapsules - peuvent incorporer une moyenne de jusqu'à 60% ën poids de 10 principe actif. Les implants sont préparés de préférence de manière qu'ils contiennent jusqu'à 60% en poids de principe actif, par exemple de 1 à 20% en poids.

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Pour le principe actif connu sous la dénomination internationale bromocriptine, on peut préparer 15 des microcapsules contenant jusqu'à 25% en poids de principe actif, spécialement jusqu'à 18%, et des implants contenant jusqu'à 18% en poids de principe actif.

Les microcapsules peuvent avoir un diamètre compris entre quelques microns et quelques millimètres.

20 Le diamètre des microcapsules pharmaceutiques sera au maximum d'environ 250 microns, par exemple 10 à 60 microns, de manière I faciliter leur passage à travers les aiguilles pour injection.

Les formes à libération retardée selon 11in-25 vention peuvent être utilisées pour administrer une large classe de principes actifs, par exemple des principes pharmacologiquement actifs tels que des * contraceptifs, des sédatifs, des stéroïdes, des Sulfo namides, des vaccins, des vitamines, des produits 30 anti-migraineux , des enzymes, des bronchodilatateurs, des agents cardiovasculaires, des analgésiques, des antibiotiques, des antigènes, des anti-convulsivants, des anti-inflammatoires, des anti-parkinsoniens, des inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, des 12 anti-h'istami ni ques et des anti-paludiques .

Les formes à libération retardée peuvent être utilisées pour les indications connues des principes actifs concernés qui y sont incorporés..

5 Les quantités exactes de principe actif et de forme à libération retardée ä administrer dépend de nombreux facteurs , par exemple de la maladie à traiter , de la durée désirée du traitement, de la vitesse de libération du principe actif et de la bio-10 dégradabi1ité de la matrice polymère. y Les compositions désirées peuvent être i préparées selon les méthodes connues. La quantité néces saire de. substance pharmacol ogiquement active et la vitesse de libération de la substance peuvent être déterminées par 15 des techniques in vitro ou in vivo connues, par exemple celles décrites aux exemples 26 à 29, par exemple par la durée pendant laquelle une concentration déterminée de principe actif dans le plasma sanguin demeure à un niveau acceptable.La dégradabi1ité de la matrice peut 20 également être déterminée par des techniques in vitro ou spécialement in vivo, par exemple en pesant la quantité de matière constituant la matrice dans le muscle après certains intervalles de temps.

Les formes à libération prolongée- de 25 l'invention peuvent être administrées sous forme de microcapsules, par exemple par voie orale ou de ? préférence par voie sous-cutanée ou intramusculaire, * de préférence sous forme d'une suspension dans un véhicule liquide approprié, ou sous forme d'implants, 30 par exemple par voie sous-cutanée.

On peut procéder à une nouvelle administration des formes à libération prolongée de l'invention lorsque l'ester de polyol constituant la matrice 13 a été suffisamment dégradé, par exemple après un mois.

Des exemples de doses pour les composés préférés sont les suivantes:

Pour l'inhibition de la sécrétion de la prolactine à 5 l'aide de la bromocriptine,on peut préparer par exemple une forme à libération prolongée administrable par voie intramusculaire qui libère quotidiennement de 2,5 à 7,5 mg de bromocriptine sur environ 30 jours, et qui contient par exemple 70 à 230 mg de mësylate de bromocriptine.

10 Pour le traitement de l'asthme bronchique *· à l'aide du kétotifène, on peut préparer par exemple / une forme à libération prolongée administrable par voie intramusculaire qui délivre quotidiennement de 0,5 à 0,8 mg de kétotifène sur environ 30 jours, 15 et qui contient par exemple 15 à 25 mg de kétotifène.

Pour la réactivation du métabolisme cérébral à l'aide de la codergocrine, on peut préparer par exemple une forme à libération prolongée administrable par voie intramusculaire qui délivre quotidiennement 20 de 0,1 à 0,4 mg de codergocrine sur environ 30 jours, et qui contient environ de 3 à 12 mg de codergocrine.

Les formes à libération prolongée pour d'autres principes actifs peuvent être préparées de manière analogue, par exemple pour délivrer la concentra-25 tion appropriée en thérapeutique de principe actif pour l'administration parentérale sur une période de temps - prolongée, par exemple 30 jours.

Comme il a été indiqué plus haut, la dégradation du polymère peut être suivie dans des essais 30 in vivo et in vitro, décrits aux exemples 24 et 25 ci-après.

On a < constaté que les esters de polyols de l'invention se dégradent plus rapidement que les polylactides et les polylactides/glycolides connus correspondants, 14 en particulier dans la première phase, par exemple jusqu'à environ 30 jours, spécialement dans le cas des chaînes polymères polylactide/glycolide.

La filtration sur membrane fournit des 5 produits polymères ayant en général dans la première phase, spécialement jusqu'à environ 30 jours, une vitesse de dégradation plus faible que celle des produits non-filtrës correspondants. Dans le cas d'esters de polyols de l'invention filtrés sur membrane, 10 le taux de dégradation peut être supérieur à 50¾ pour une ! période allant jusqu'à environ 30 jours, et d'environ 70¾ dans le / cas du résidu de l'exemple 6 obtenu après filtration sur membrane comme décrit ci-après. Après 40 à 50 jours, la dégradation peut être considérée comme pratiquement 15 complète.

Dans les essais de vitessede libération in vivo et in vitro, les esters de polyols de l'invention peuvent libérer le principe actif à la même vitesse que les polylactides ou co-polylactides connus, par 20 exemple en 30 jours.

Les principes actifs sont libérés principalement par diffusion à partir de la matrice et seulement dans une faible mesure par dégradation de la matière-constituant la matrice. Ceci produit une vitesse 25 de libération plus régulière en principe actif.

Un avantage des matrices en esters de polyols , de l'invention réside dans le fait qu'après une libéra tion pratiquement complète du principe actif,elle peuvent être dégradées rapidement à une dimension accep-30 table qui peut être véhiculée,à partir du ΐieu d'administration , par les liquides de l'organisme.

La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique à libération prolongée administrable par voie parentérale, destinée à être 15 c utilisée comme implant ou comme micro-capsules conte nant un principe pharmacologiquement actif enrobé ou incorporé dans une matrice polymère, ladite composition étant adaptée pour libérer la totalité ou sensiblement la 5 totalité de principe actif sur une période de temps prolongée et le polymère étant adapté pour se dégrader suffisamment en 20 jours après libération de la totalité ou sensiblement la totalité du principe actif, pour être véhiculé à partir du lieu d'administration.

10 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les ' températures sont indiquées en degrés Celsius et sont ά données non corrigées.

» 16

Ester de polyol à partir de ( + )-D-g1 ucose, de DL-di 1 actide et de diglycolide

Exemple 1

Dans un ballon de 1,5 litre on introduit, 5 sous atmosphère d'argon, 79,4 g (0,684 mole) de diglyco-lide, 120,6 g (0,838 mole) de DL-dilactide et 0,4 g (2,2 mmoles) de (+)-D-glucose(soit 0,2% mis en jeu).Sous agitation, on réchauffe le mélange jusqu'à 135° et on ajoute ensuite 1 ml d'octanoate d'étain. La réaction est exothermique 10 et la température s'élève à 172°. Après 5 minutes, t on arrête l'agitation et on laisse réagir le mélange 3 visqueux brun pendant 17 heures à 130-140°. Après re froidissement, on ajoute 500 ml de chlorure de méthylène, on dissout aussi bien que possible Te mélange à la tempé-15 rature d'ébullition et on sépare la solution par décantation. On répète l'opération encore une fois et on extrait le résidu encore une fois avec 500 ml de chlorure de méthylène. On réunit les solutions brun foncé, on purifie la phase globale (au total 1500 ml) sur 50 g 20 de Hyflo, on la concentre à 500 ml par évaporation et on l'extrait avec 500 ml de HCl à 10% afin d'éliminer le catalyseur.

On lave la phase organique encore 5 fois avec 500 ml d'eau jusqu'à ce que le pH soit de 4,5 et on la dilue jusqurà 1 litre avec du chlorure de méthylène.

25 On sèche la solution sur MgSO^ et sur Hyflo, j on la concentre à nouveau à 500 ml par évaporation et, à -60°, on ajoute goutte à goutte 3 litres de mëthanol „ en l'espace d'une heure. On maintient sous agitation pendant 3 heures à cette température puis on sépare le 30 produit par filtration et on le sèche sous pression réduite a 40°.

Le poids moléculaire a été déterminé par chromatographie d'exclusion (GPC) : ' . 17 * Mw = 34 800, Μη = 19 600, Mw/Mn = 1,77 Indice d'acide : 6,8.

Lactide n'ayant pas réagi : 1,7%

Glycolide n'ayant pas réagi : /J),4% 5 Rapport moléculaire glycolide/1actide dans les chaînes polymères : 45/55.

Spectre RMN : (360 MHz , CDC1^) cfpPm : 5,20 (m, 0,55 H, -CH-acide lactique), 4,82 (m, 0,9 H, -CH^-acide glycolique), 10 1,58 (m, 3H, -CH,-acide lactique).

v, Spectre IR : (CH2C12) en cm : * 2950 (faible, CH3); 1760 (fort, -C00R); 1390 et 1420 (faible, CH3); 1160 (fort, -0-); 1090 (fort, -0-).

En procédant de manière analogue à celle 15 décrite à l'exemple 1, on peut préparer des esters de pol yols décri ts dans le tableau I

20 (Tableau I voir page suivante) 18 >>4-> i— C • 03 (β .

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Commentaire sur l'exemple 2 :

On a effectué des analyses pour vérifier si le glucose a été incorporé et si, par conséquent, il s'est formé réellement un ester de polyol .

5 Dans ce but, on a cherché à intensifier le signal RMN du glucose présent, en prenant comme glucose de départ un glucose marqué uniformément au C13 et ayant 98,3 % d'atomesC13 (LOT No. 2358-4 MSD ISOTOPES, Merck, Canada).

10 Le signal RMN du glucose de départ marqué 13 ^ au C a été comparé avec le signal de l'ester du 3 13 ~ glucose marqué au C : 1 3

" Glucose marqué au C

RMN C13 ppm 97,13 (d, C-l ß. ) ; 93,32 (d,C-la); 77 ,63 (t ,C-5ß); 15 76,92 (t,C-3ß); 75,57 (t,C-2ß); 43,84 (t,C-3a); 72,92 ( t, C-2ct) ; 72,24 (t,C-5a); 71,07 (t,C-4a); 70,63 (t,C-4ß); 61,95 (dxd, C-6aß).

13

Ester du glucose marqué au C de l'exemple 2 : RMN Cl3 ppm 91,80 (m, C-l) ; 89,84 (m,C-la); 72,51 -66,73 20 (m,C-2,3,4,5a,ß); 62,90 (m, C-6) .

Etant donné que les signaux du glucose sont tous des multiplets larges, on peut admettre que le glucose a été pratiquement incorporé .en totalité. Rapport molaire : lactide/glycolide / glucose = 32,3 / 66,7 /0,2.

25 Commentaire sur l'exemple 3 : 4 Lorsque pour l'analyse de ce produit on -3 utilise dans un essai en chromatographie d'exclusion un détecteur de radioactivité et un détecteur UV incorporés en série, on constate que la radioactivité 30 de l'échantillon est répartie de façon proportionnelle sur la totalité de l'intervalle de poids moléculaire.

La radioactivité de l'échantillon s'élève à environ 30% de la valeur théorique, ce qui signifie que environ 20 0,06% du glucose a été i ncorporë (0,2% mis en jeu).

Exemple 6

Le produit de l'exemple 4 a été dissous dans du chlorure de méthylène et soumis ä une filtra-5 tion sur membrane nucléopore sous une pression de 2 atmosphères.

Appareil Amicon Membrane : DDS 6000 MWC0 Type FS 81 PP

10 Débit : 2,2 ml/minute * Volume final : 2000 ml.

' Résidu : D'après les spectres RMN :

Mw = 42 200 Mw _ .j 35 Lactide _ £3 (rapport 15 Mn = 31 300 Mn Glycolide 47 molaire)

Indice d'acide : 3,4

Lactide n'ayant pas réagi <0,2%

Glycolide n'ayant pas réagi <0,4% 20

Filtrat: D'après les spectres RMN:

Mw = 21 600 — = Ί ,58 liçtide = ^ (rapport

Mn = 13 600 Mn Glycolide 46 molaire) 25 Indice d'acide : 10,1

Lactide n'ayant pas réagi 1,2%

T

5 Glycolide n'ayant pas réagi (0,4%

Exemple 7 30 Dans un ballon de 750 ml on introduit, sous atmosphère d'argon, 39,7 g (0,342 mole) de diglyco- lide, 60,3 g (0,419 mole) de dilactide et 0,2 g (1,1 mmole) de ( + )-D-glucose (0,2% mis en jeu)dans 40 ml de 21 toluène. Sous agitation, on réchauffe le mélange jusqu'à la température d'ébullition (108°), et on ajoute 0,5 ml d'octanoate d'étain. La réaction est légèrement exothermique et la température s'élève 5 jusqu'à 112°. Après 3 heures, on arrête l'agitation et on laisse réagir le mélange visqueux brun pendant ; 3 jours à 110°. Après refroidissement, on ajoute 500 ml de chlorure de méthylène , on dilue le mélange à la température d'ébullition , on le purifie sur 10 Hyflo et on le filtre.

On évapore complètement la solution, on ? dissout le résidu dans 400 ml de chlorure de méthylène , et on l'extrait avec 400 ml d'acide chlorhydrique à 5¾. On lave la phase organique à 5 reprises avec 15 400 ml d'eau jusqu'à ce que le pH soit de 5,5 et on la dilue à 1 litre avec du chlorure de méthylène.

On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on l'évapore à 40° et sous pression réduite dans un êvaporateur rotatif. Le résidu ainsi obtenu est séché 20 à 40° sous pression réduite.

Poids moléculaire :

Mw = 32 200 , Mn = 18 400 , Mw/Mn = 1,75.

Spectres RMN et IR : Identiques à l'exemple 1. Exemple 8 25 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, on prépare l'ester de polyol s suivant dans 345 ml de toluène.

Polyol de départ : 0,6 g de ( + )-D-glucose (0,2¾ mis en jeu) DL-Dilactide : 180,9 g 30 Diglycolide : 119,1 g

Octanoate d'étain : 1,5 ml Température de réaction : 114,1°

Mw = 20 000,

Mn = 12 000, • . 22

Mw -J /- /- Mïï ~ 1>66

Indice d'acide : 7,2

Lactide n'ayant pas réagi : <,0,1 %

Glycolide n'ayant pas réagi: <.0,4 % 5 Exemple 9

De manière analogue à celle décrite â l'exemple 6, on a préparé le produit suivant à partir du produit de l'exemple 8, par filtration sur membrane nucléopore : , 10 Débit : 1 ml/min

Volume final : 2 200 ml Résidu : D'après les spectres RMN:

Hw = 26 200 Mw = ,,45 Lactide = „ (rapport 15 Mn = 18 000 Mn Glycolide 37 molaire)

Indice d'acide : 4,0

Lactide n'ayant pas réagi: <0,2 %

Glycolide n'ayant pas rëagir:<0,4 % 20 -

Filtrat : D'après les spectres RMN :

Mw = 12 200 Mw _ ^ 7C Lactide _ * - 3,/o - (rapport

Mn =' 3 300 Mn Glycolide 40 molaire) 25 Indice d'acide : 9,7 _? Lactide n'ayant pas réagi : <0,2%

Glycolide n'ayant pas réagi: <0,4%

Ester de polyol à partir de ß-cyclodextrine, de DL-30 dilactide et de diglycolide

Exemple 10

Dans un ballon de 500 ml on introduit, sous atmosphère d'azote, 26,1 g de diglycolide, 39,6 g ' - 23 * de DL-dilactide et 0,635 g de ß-cyclodextrine. Sous agitation, on réchauffe le mélange jusqu'à 140° et on ajoute 0,125 ml d'octanoate d'étain. La réaction est très exothermique et la température s'élève 5 jusqu'à 180°. Après 10 minutes, on arrête l'agitation et on laisse réagir le mélange visqueux brun pendant 17 heures à 140°.

La purification et l'isolement du produit sont effectués de manière analogue à celle décrite à 10 1'exemple 1.

» Poids moléculaire (Chromatographie d'exclusion):

Mw = 75 700, Mn = 72 300, Mw/Mn = 1,05.

, Lactide n'ayant pas réagi : 2%

Glycolide n'ayant pas réagi: ^0,4% 15 Rapport molaire glycolide /lactide dans les chaînes polymères: 47/53

Spectres RMN et IR : identiques à l'exemple 1.

Exemples 11 et 12

De manière analogue à celle décrite à 20 l'exemple 3, on a préparé les esters de polyols décrits dans le tableau II suivant : (Tableau II voir page suivante) 24

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Exemple 13

Le produit de l'exemple 10 a été traité de manière analogue à celle décrite-â l'exemple 6, la pression de filtration étant cependant augmentée 5 jusqu'à 3 atmosphères.

Débit : 0,2 ml/minute* Résidu : D'après les spectres RMN :

Mw = 72 200 —Mw = 1,20 Laçtide_ . „ (rapport 10 Mn = 59 800 Mn Glycolide 47 moiai>e) r Indice d'acide : 1 ,0

Filtrat : D'après les spectres RMN : 15 Mw = 27 100 Mw n -,c Lactide co , — = 1,75 - = 5_2 (rapport

Mn = 15 500 Mn Glycolide 48 . . .

molaire)

Indice d'acide : 21,2 20 Exemple 14

Le produit de l'exemple 10 a été traité de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 , la pression de filtration étant de 2 atmosphères : 25 Débit : 0,3 ml/min.

Résidu :

Mw = 76 700 Mw , nc

™ 1 j 0 D

Mn = 72 300 Mn 30 Filtrat :

Mw = 67 900 Mw = , 43 Mn = 47 600 Mn 26 w Exemple 15

Des quantités identiques des résidus des exemples 13 et 14 fournissent, après dissolution intermédiaire dans le chlorure de méthylène, un mélange ayant la composition suivante : 5 Mw = 70 000 Mw _ 1 36 Mn = 51 600 Mn

Exemples 16 à 23

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, les esters de polyol décrits 10 dans le tableau III suivant ont été préparés: (Tableaux voir pages suivantes) 27 α> Ό •r- S- Γ— 11— Ο en υ to *- >>«u I— S.

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2 X 00 O» Q P— · CM · 2» lu p» f“ CM CM - CM CM · ι 29 ~ Commentaire sur l'exemple 17

Spectre RMN (CDCl^) P en ppm : 5.23 (m,-CH- de l'acide lactique, 1H); 4,83 (m,-CH2- 5 de l'acide glycolique, 1,73 H); 4,46 - 4,17 (m,-CH- et -CH2 du mannitol et des groupes terminaux d'acide lactique ou d'acide glycolique).

Rapport molaire: Lactide/glycolide/mannitoi= 1:0,86:0,08 Ceci correspond à une valeur Mw de 1530 (les groupes 10 d'acide lactique ou glycolique terminaux sont cependant compris dans le signal 4,46-4,17 ) *·* -4 λ Quantité de mannitol mis en jeu : 672.10 en mole %; * -4

Quantité incorporée: 526,10 en mole % .

*

Commentaire sur l'exemple 19 : 15 Spectre RMN (CDC13) P en ppm: 5.23 (m,-CH- de l'acide lactique, 1H); 4,9-4,65 (m, -CH2 de l'acide glycolique, 1,5H); 4,45-4,10 (m, -CH£ pentaêrythritoi et -CH- et -CHg- de l'acide 20 lactique ou de l'acide glycolique terminaux, 1H); 1,58 (m, CHg de l'acide lactique, 3H).

Rapport molaire : Lactide/ glycolide/ pentaêrythritoi : 1:0,75:0,15 (l.es groupes termi naux de l'acide lactique ou de l'acide glycolique sont cependant compris 25 dans le signal 4,45-4*10).

’ -4

Quantité de pentaérythritol utilisée: 960.10 en mole %,

Quantité de pentaérythritol incorporée: (d'après les spectres RMN) = 1000,10-^ en mole % (le signal à 4,45- 4,10 ppm ne contient pas seulement celui du pentaëry- 30 thritol).

Détermination du degré de . dégradation des esters de polyols in vitro

Exemple 24 A partir d'une solution ä 5% de l'ester

V

30 de polyol de l'exemple 6 dans du chlorure de méthylène, on prépare des films ayant une épaisseur de 30 à 80 μπι. On sèche ces films pendant 50 heures à 40° dans une étuve et on les conserve pendant plusieurs jours 5 dans un excicateur contenant du P2O5·

On place 300 mg de film coupé en petits morceaux dans 30 ml d'eau distillée et on agite à 37° (50 tours/ minute). Le degré de dégradation du polymère est déterminé à certains intervalles de temps en séparant 10 les films par filtration et en les pesant.

~ Exemple 25

On prépare des implants sous forme de comprimés de 7mm de diamètre et d'un poids de 23 ä 25 mg en pressant pendant 10 minutes un granulé de l'ester 15 de polyol de l'exemple 6 sous 80 bar et à 75° .

Ces implants sont placés par voie intrapéritonéale chez des rats. Après un certain temps, on extrait l'implant avec les tissus qui 1 ' environnent, on le dissout dans du chlorure de méthylène, on sépare les 20 tissus de la phase organique , on évapore la phase organique et on pèse le produit.

Libération de principe actif dans des matrices d'esters de polyols in vitro

Exemple 26 25 . Des essais de libërationde principe actif , ont été effectués avec des microcapsules contenant de - la bromocriptine en tant que principe actif. Les \ microcapsules sont préparées selon le procédé de pulvérisation et séchage déjà mentionné précédemment, 30 les paramètres étant les suivants : Mësylate de bromocriptine 2,6 g

Matrice polymère de l'exemple 9 (résidu) 10,0 g 31

Chlorure de méthylène 100 ml

Conditionsde pulvérisation (appareil NIRO)

Température d'entrée 50eC

5 Température de sortie 40°C

Pression de l'air 2 atmosphères Débit 32 ml/minute

Après leur préparation, les microcapsules sont séchées sous vide poussé pendant 48 heures à 30°, 10 tamisées (dimension des mailles: (J 80 |um) et lavées avec une solution tampon pH 3 au citrate (les ^ microcapsules contiennent 17,9% de principe actif).

On sèche â nouveau les microcapsules sous vide poussé (pendant 48 heures à 35° et sous 0,1 Torr), 15 on les tamise (dimension des mailles : /180 jum) et on les soumet à une stérilisation aux rayons gamma sous 2,5 M rad.

La libération est mesurée par photométrie à 301 nm et à 25° dans un tampon pH 4 au citrate 20 en tant que milieu d'extraction, les microcapsules étant toujours traversées par un liquide frais constitué par le milieu d'extraction , à une vitesse de 2,5 ml/minute. Sur une période de 24 heures, environ 62% du principe actif a été libéré de façon 25 constante.

Il convient de noter que la libération in .0* ÿ vitro a été mesurée à pH 4 en raison d'une meilleure solubilité du principe actif.

Exemple 27 30 On a effectué des essais de libération avec des microcapsules contenant de la co-dergocrine comme principe actif. Les microcapsules ont été préparées selon le procédé en émulsion 32 w déjà mentionné précédemment,les paramètres étant les suivants : * Co-dergocrine base 7 g

Matrice de polymère de 5 1'exemple 5 13g

Chlorure de méthylène 40 ml

Ethanol à 94¾ 30 ml

Conditions pour le procédé en émulsion :

Rapport de volume de la phase organique à la phase 10 aqueuse 1:65 .

Nombre de tours de la turbine p= 3100 tours/minute.

La libération est déterminée comme décrit ·,, à 1 1 exempl e 26 .

Exemple 28 15 On procède comme décrit à l'exemple 27, mais avec les paramètres suivants: Kêtotifène base 5 g

Matrice de polymère de 1'exemple 5 15g 20 Chlorure de méthylène 80 ml

Conditions du procédé en émulsion:

Rapport de volume de phase organique à la phase aqueuse 3:130 25 p = 2000 tours/minute

Temps d'agitation : 2 heures

La teneur en principe actif dans les microcapsules est de 16,5¾ en Kêtotifène.

Exemple 29 30 Libération in vivo de principe actif dans des matrices en ester de polyol

Des microcapsules contenant de la bromocriptine comme principe actif ont été soumises à des essais de libération du principe actif.

33

Les microcapsules ont été préparées selon ' le procédé de pulvérisation et séchage déjà mentionné * précédemment, dans un appareil NIRO et en utilisant un pulvérisateur centrifuge; les microcapsules con-5 tiennent, comme matrice polymère, l'ester de polyol de l'exemple 4. (Teneur en bromocriptine : 17,8%).

, On injecte dans les muscles de la cuisse droite d'un lapin une quantité de microcapsules correspondant à 5,0 mg de bromocriptine, dans 0,2 ml 10 de carboxymëthylcellulose sodique comme véhicule.

Pendant 21 jours , on prélève du sang à différents ^ intervalles de temps. Les taux sanguinsen principe ; actif ont été mesurés selon une méthode de dosage radio immunologique spécifique; la valeur moyenne obtenue 15 est de 1,6 ng/ml (surface sous la courbe = 33,0).

La concentration était pratiquement toujours située entre 1,20 et 1,80 ng/ml.

*

Claims

1. Un ester de polyol , ledit polyol contenant au moins 3 groupes hydroxy et ayant un poids moléculaire pouvant aller jusqu'à 20 000, au moins 5 un groupe hydroxy dans ledit polyol étant sous forme d'un ester avec un reste polylactique ou co-polylactique ayant chacun un poids moléculaire d'au moins. 5000.

2. Le produit de réaction d'un polyol contenant au moins 3 groupes hydroxy et ayant un poids 10 moléculaire pouvant aller jusqu'à 20 000, ou un dérivé ^ réactif de ce polyol, avec l'acide lactique ou l'un r**· =. de ses dérivés réactifs et éventuellement avec au moins ? un second acide hydroxycarboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, le produit ayant une chaîne poly-15 mère d'un poids moléculaire d'au moins 5000.

3. Un produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le polyol a une structure linéaire et contient de 3 à 6 groupes hydroxy.

4. Un produit selon la revendication 3, 20 caractérisé en ce que le polyol est le mannitol, le pentaérythritoi, le sorbitol» le ribitol ou le xylitol.

5. Un produit selon la revendication 1 ou . 2, caractérisé en ce que le polyol a une structure cyclique et contient de 4 à 30 groupes hydroxy. 25 - 6.- Un produit selon la revendication 5, ^ caractérisé en ce que le polyol contient un ou plu- - sieurs motifs d'un monosaccharide avec au moins 3 groupes "· ' hydroxy par motif.

7. Un produit selon la revendication 6, 30 caractérisé en ce que le polyol est le fructose ou une ß-cylodextrine.

8. Un produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polyol est le glucose. 35

9. Un produit selon l'une quelconque des ^ revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les restes acides comprennent de 30 à 70 moles % de motifs d'acide glycolique.

10. Un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les restes de l'acide comprennent jusqu'à 20 moles % de motifs d'acide £-hydroxycapro1que. 11, - Un produit selon l'une quelconque des 10 revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'ensemble ^ de tous les pics à bas poids moléculaire déterminés par chromatographie d1exclusion .représentent jusqu'à r,t 10¾ de la hauteur du pic Mw de l'ester de polyol. 12, - Un procédé de préparation des esters 15 de polyols selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on estérifie un polyol ayant un poids moléculaire pouvant aller jusqu'à 20 000 et ayant au moins 3 groupes hydroxy, ou l'un de ses dérivés réactifs, avec l'acide lactique ou 20 l'un de ses dérivés réactifs éventuellement avec au moins un second acide hydroxycarboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels réactifs. 13, - Un procédé de préparation des esters de polyols selon la revendication 1, caractérisé , 25 en ce qu'on fait réagir un polyol de poids moléculaire pouvant aller jusqu'à 20 000 et ayant au moins 3 groupes hydroxy, avec l'acide lactique éventuellement avec τ'. au moins un second acide hydroxycarboxyl ique, sous forme de lactone ou sous forme d'ester cyclique dimère, 30 en présence d'un catalyseur qui permet la polymérisation par ouverture du cycle. 14, - Un procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que au moins certains des composés I faible poids moléculaire sont éliminés 36 f du produit.

15. L'utilisation des esters de polyols spécifiée à l'une quelconque des revendications 1 à 11, comme consti tuants d ' une matrice d'une forme à libëra- 5 tion prolongée.

16.- Une forme galénique à libération prolongée - ayant une matrice d'un ester selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, contenant une substance pharmacologiquement active.

17. Une forme galénique 3 libération prolon- gée selon la revendication 16, caractérisée en ce que la - substance pharmacologiquement active est la bromocrip- ^ tine, le kétotifêne ou 1 a co-dergocrine.

18. Une composition pharmaceutique à 15 libération prolongée administrable par voie parentérale, destinée I être utilisée comme implant ou comme microcapsules contenant un principe pharmacologiquement actif enrobé ou incorporé dans une matrice polymère, ladite composition étant adaptée pour libérer la totalité 20 ou sensiblement la totalité du principe actif sur une période de temps prolongée et le polymère étant adapté pour se dégrader suffisamment en 20 jours après la libération de la totalité ou sensiblement la totalité * du principe actif , pour être véhiculé à partir du « 25 lieu d'administration.

19. Une composition pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle contient --.Γ comme principe pharmacologiquement actif la bromocrip tine, le kétotifêne ou la co-dergocrine. 30 20.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.