SE462098B - Estrar baserade paa en polyol innehaallande minst tre hydroxylgrupper och mjoelksyra eller derivat daerav, foerfarande foer framstaellning av dessa estrar, depaamatrismaterial och depaaberedning innehaallande dessa estrar - Google Patents

Description

462 098 2 lens mjukhet deras framställning, ytterligare behandling och användningen av depåformer, speciellt mikrokapslar.

Som estrar nämns dessutom t.ex. dextran som polyol, men på grund av de höga molekylvikterna för dextraner är sådan esterbildning i praktiken omöjlig.

Depåformer av farmakologiskt aktiva ämnen i en matris av en polymer av polyoler och hydroxikarboxylsyror föreslås som del av en mycket bred klass av produkter i internationella ansökningen WO 78/00011 (PCT). Polymerer av polyoler och hydroximonokarboxylsyror exemplifieras emellertid inte. Depåfor- mer av en polyolester innehållande polymera dikarboxylsyrarester, t.ex. av vinsyra, exemplifieras.

Dessa polyolestrar har en struktur som skiljer sig från de ovan beskrivna produkterna. De har en rak kedja och innehåller alternerande polyolrester och dikarboxylsyrarester.

De bildade estrarna har sådan låg löslighet att man måste bilda lösliga förkondensat för att införliva de farmakologiskt aktiva ämnena. Först då kan de förkondenserade matrismaterialen innehållande aktivt ämne kondenseras ytterli- gare.

Om mättade dikarboxylsyror, såsom vinsyra, används, uppges att den slutliga i totalkondensationen måste utföras vid förhöjd temperatur (ca 170- 200°C), vilket inte är lämpligt för värmekänsliga aktiva ämnen.

Med användning av pentaerytritol som polyol bildas kraftigt tvärbundna produkter, som inte är lämpade för att införliva farmakologiskt aktiva ämnen och som inte bryts ned tillräckligt snabbt in vivo.

Massnedbrytningshastigheten för depåberedningar framställda av dessa material är för långsam.

Det tillverkningsförfarande som beskrivs för att framställa mikrokaps- larna eller andra depåformer är också tidsödande.

De tidigare kända matrispolymererna har generellt ofördelaktigt kort eller lång nedbrytningsperiod under användningsbetingelserna, t.ex. i kroppen, jämfört med den erforderliga frisättningsperioden för det farmakologiskt aktiva ämnet, vilket får de aktiva ämnena att antingen försvinna för tidigt med matrismaterialet eller att försvinna fullständigt från den fortfarande existerande polymermatrisen. Följaktligen kan en ytterligare dos av depåformen inte administreras efteråt, eftersom en oönskad ackumulering av polymermatris- materialet kan ske.

Föreliggande uppfinning syftar till att eliminera de ovannämnda nack- delarna och tillhandahålla en användbar farmaceutisk depåform för kliniskt bruk.

Vidare kan depåformerna framställda av polyolestrarna enligt uppfin- ningen ha fördelen med en läkemedelsfrisättningstid som är tillfredställande 3 462 098 lång, t.ex. en månad, och kort nedbrytningstid för massan därefter. De är lämpliga för upptagning av ett stort urval av t.ex. vattenlösliga eller hydrofoba aktiva substanser. _ Dessutom kan polyolestrarna enligt uppfinningen enkelt hanteras och lätt upparbetas för att uppta de aktiva ämnena och bilda farmaceutiska kompositions- former, t.ex. mikrokapslar och implantat. Dessa mikrokapslar är inte mjuka; följaktligen är de lätta att administrera genom en injektionsnål.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller en ester av en polyol, varvid polyolen innehåller minst 3 hydroxylgrupper och har en molekylvikt upp till .000, varvid minst 1 hydroxylgrupp i polyolen är i form av en ester med en poly- eller sampolymjölksyrarest som var och en har en molekylvikt från t.ex. .000 till 85.000. Enligt en annan aspekt tillhandahåller föreliggande uppfinning en reaktionsprodukt mellan en polyol innehållande minst 3 hydroxylgrupper och med en molekylvikt upp till 20.000 eller ett reaktivt derivat därav och mjölksyra eller ett reaktivt derivat därav och om så önskas minst en andra hydroxikarboxyl- syra eller ett funktionellt derivat därav, varvid produkten har en polymerkedja med en molekylvikt på minst 5.000. Dessa produkter anges som polyolestrar enligt uppfinningen.

Polyolresterna är särskilt av en polyol innehållande en kedja av kolatomer. En speciell polyolform är en sådan med en linjär struktur och som innehåller 3 till 6, särskilt 6 hydroxylgrupper. Lämpliga polyoler med linjär struktur innefattar t.ex. mannitol, pentaerytritol, sorbitol, ribitol och xylitol. En annan föredragen polyolform är en sådan med cyklisk struktur och som innehåller 4 till 30 hydroxylgrupper.

Polyolerna med cyklisk struktur innehåller särskilt en eller flera sacka- ridenheter och med minst 3 hydroxylgrupper per enhet. Exempel på sådana polyoler är sådana med en fruktosstruktur, t.ex. fruktos självt. Speciella polyoler med cyklisk struktur är sådana med glukosstruktur, t.ex. glukos självt, eller med 2 till 8 glukosenheter. Dessa enheter är företrädesvis kopplade i 1,14- ochíeiler l,6-ställning, speciellt i Lil-ställning. En polyol innehållande flera glukos-enheter, kopplade i Liz-ställning, är t.ex. B-cyklodextrin.

Den föredragna polyolen är glukos.

Polyolestrarna kan ha t.ex. en polyolrest med minst 2 eller 3 hydroxyl- grupper i form av estrar, som innehåller poly-laktid- eller sampoly-laktidkedjor.

Deras strukturer kan sålunda vara grenade, dvs. stjärnformade. Företrädesvis har varje sådan kedja samma hydroxylkarboxylsyrarest.

Kedjorna kan innehålla laktidrester enbart. Alternativt kan de dessutom innehålla t.ex. en, två eller flera speciella hydroxikarboxylsyrarester, t.ex. upp till 70 mol-96, t.ex. 30-7096. 462 098 # Föredragna extra rester är glykolsyrarester. Företrädesvis är upp till 70 mol-96, t.ex. 30-7096, speciellt 50 mol-96 glykolsyraenheter närvarande. Istället för eller förutom glykolsyraenheterna kan andra skilda enheter vara närvarande, t.ex. E-kapronsyraenheter, företrädesvis upp till 20 mol-96.

Mjölksyraenheterna kan föreligga i optiskt ren form (D- eller L-laktid- form) eller som blandningar därav, t.ex. deras racemiska form (D,L-laktidform).

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även ett förfarande för fram- ställning av en produkt enligt uppfinningen, som kännetecknas av att en polyol med en molekylvikt upp till 20.000 och med minst 3 hydroxylgrupper eller ett reaktivt derivat därav förestras med mjölksyra eller ett reaktivt derivat därav eller dessutom med minst en andra hydroxikarboxylsyra eller ett funktionellt derivat därav.

Företrädesvis kännetecknas förfarandet av att en polyol med en molekyl- vikt upp till 20.000 och med minst 3 hydroxylgrupper får reagera med mjölksyra eller dessutom med minst en andra hydroxikarboxylsyra i lakton- eller dimer cyklisk esterform, i närvaro av en katalysator, som gör en ringöppningspolymeri- sation möjlig.

Katalysatorn är företrädesvis Sn-oktoat.

Reaktionskomponenterna t.ex. hopblandas med katalysatorn och omsätts vid förhöjd temperatur.

Om ett lösningsmedel är närvarande, t.ex. toluen, kan komponenterna omsättas vid lösningsmedlets âterflödestemperatur. Utan något lösningsmedel kan reaktionstemperaturen vara högre, t.ex. om glukos används som polyol, upp till ca l70°C, och om B-cyklodextrin används, upp till l80°C. Reaktionen utförs företrädesvis i frånvaro av vatten.

Den bildade polyolestern enligt uppfinningen kan renas och isoleras på konventionellt sätt.

Bestämningen av moiekylvikten för den renade produkten kan ske med användning av konventionella metoder, företrädesvis genom gelpermeations- kromatografi (GPC) med användning av polystyren som standard (MW), DuPont Ultrastyragel R 500 ângström och 10.000 ângström som kolonn, och tetrahydro- furan som lösningsmedel, vid rumstemperatur.

Molekylvikterna Mw för polyolestrarna enligt uppfinningen ligger före- trädesvis mellan 20.000 och 200.000, t.ex. mellan 20.000 och 80.000.

Molekylvikterna för polyolestrarna enligt uppfinningen beror på viktför- hållandet mellan komponenterna vid reaktionen och på reaktionsbetingelserna, t.ex. reaktionstemperaturen (se Exempel 8). En lägre reaktionstemperatur kan leda till kortare polymerkedjor och sålunda till polyolestrar med lägre molekyl- vikt. i4e2 oss isoleringen och reningen kan påverka molekylvikten för den renade polyolestern. Ändring av isolerings- och reningsbetingelserna leder till en ändring av molekylvikten (se Exempel 2). Eftersom polyolestern i själva verket vanligtvis kan föreligga som en blandning av molekyler med kedjor-av olika längd, kan sammansättningen för denna blandning påverkas av isolerings- och reningsmeto- derna, såsom extraktion, filtrering och isolerings- och reningsvätskorna och deras mängder och isolerings- och reningstemperaturen.

Molekylvikten för den renade polymeren kan ökas genom att man avlägsnar föreningar med låg molekylvikt, t.ex. med någon lämplig utfällning av polymeren, t.ex. i metanol, eller genom membranfiltrering.

Mängden av komponenter med lägre molekylvikter kan minskas genom membranfiltrering i sådan utsträckning, att deras toppar i molekylviktsspektrum bestämt med GPC tillsammans har en höjd upp till 10%, företrädesvis upp till 7% av höjden för polymerens topp-Mw.

Uppfinningen tillhandahåller även en produkt, där vid GPC alla separata lågmolekylviktstoppar tillsammans utgör upp till 10% av höjden för polyesterns topp-MW. ' Polyolestrarna enligt uppfinningen är särskilt lämpliga för att uppta aktiva ämnen och ge effekter med fördröjd frisättning av de aktiva substanserna i kroppen.

Balansen mellan hydrofoba och hydrofila faktorer - polyolresten repre- senterar den hydrofila faktorn och polylaktid- eller sampolylaktidresten den hydrofoba faktorn - kan regleras genom förändring av polyolerna, graden av förestring av hydroxylgrupperna, längden av polymerkedjorna och slaget och de relativa mängderna av de speciella hydroxikarboxylsyraenheterna i kedjan.

Polyolestrarna enligt uppfinningen är därför särskilt lämpliga för framställning av farmaceutiska depåberedningar som innehåller farmakologiskt aktiva substanser. Sådana depåberedningar kan föreligga som en polyolester- matris innehållande den aktiva substansen. Föredragna depåformer är implantat (t.ex. för subkutan administrering) och mikrokapslar (t.ex. för oral eller särskilt för parenteral, t.ex. intramuskulär administrering).

Föreliggande uppfinning tillhandahåller därför även en farmaceutisk depåform med en matris av estern enligt uppfinningen, som innehåller en farmakologisk: aktiv substans.

Depåformerna är nya och ingår i uppfinningen.

Depåformerna kan framställas på konventionellt sätt, varvid polyol- estrarna enligt uppfinningen är enkla att hantera och ofta innehåller en hög koncentration aktiv substans.

För att framställa mikrokapslar kan man lösa den aktiva substansen i 462 098 6 något flyktigt lösningsmedel, såsom metylendiklorid. En lösning av polyolestern, t.ex. i samma lösningsmedel, kan sedan tillsättas och den erhållna blandningen kan sprayas i luft under noggrann reglering av temperaturen och sedan torkas för att bilda mikrokapslar. I Alternativt kan det aktiva ämnet lösas eller suspenderas, t.ex. i metylen- diklorid, och polyolestern kan lösas i något flyktigt lösningsmedel som inte är blandbart med vatten, t.ex. metylendiklorid, varefter den organiska fasen kan blandas kraftigt med en omrörd vattenlösning, t.ex. buffrad till pI-I 7, som eventuellt innehåller t.ex. gelatin som emulgermedel. Det organiska lösnings- medlet kan sedan avlägsnas från den erhållna emulsionen och de resulterande mikrokapslarna avfiltreras eller separeras genom centrifugering, tvättas, t.ex. i en buffert, samt torkas.

För att framställa implantat kan man blanda det aktiva ämnet med polyolestern och lösa blandningen i något flyktigt lösningsmedel. Lösningsmedlet kan avdunstas och återstoden söndermalas. En sträng kan formas på konventio- nellt sätt, som sedan pressas, t.ex. som implantationstabletter om 5 till 15, speciellt 7 mm, och med 20-80 mg, t.ex. 20-25 mg matrismaterial vid 75°C och 8.000 kPa (80 bar) under 10 till 20 minuter.

Beroende på det aktiva ämnet kan mikrokapslarna i medeltal uppta upp till 60 vikt-96 av det aktiva ämnet. Implantaten framställs företrädesvis på sådant sätt att de innehåller upp till 60, t.ex. l till 20, vikt-96 av det aktiva ämnet.

För den aktiva substansen bromokriptin kan man framställa mikrokapslar som innehåller högst 25 vikt-96, speciellt upp till 18 vikt-96, och implantat som innehåller upp till 18 vikt-96 av den aktiva substansen.

Mikrokapslarna kan ha en diameter från några submikron till några millimeter. För farmaceutiska mikrokapslar strävar man efter diametrar på högst ca 250 mikron, t.ex. 10 till 60 mikron, för att underlätta passage genom en injektionsnål.

Depåberedningen enligt uppfinningen kan användas för att administrera ett vitt urval av klasser av aktiva ämnen, t.ex. farmakologiskt aktiva substanser såsom preventivmedel, lugnande medel, steroider, sulfonamider, vacciner, vita- miner, antimigränläkemedel, enzymer, bronkodilatatorer, kardiovaskulära läke- medel, analgetika, antibiotika, antigener, antikonvulsiva läkemedel, antiinflam- matoriska läkemedel, antiparkinson-läkemedel, prolaktinsekretionshämmare, antiastmatiska läkemedel, geriatriska läkemedel och antimalaria-läkemedel.

Depåberedningarna kan användas för de kända indikationerna för det speciella aktiva ämne som är införlivat i desamma.

De exakta mängderna aktivt ämne och av depåberedningen som skall 7 462 098 administreras beror på flera faktorer, t.ex. det tillstånd som skall behandlas, den önskade varaktigheten för behandlingen, frisättningshastigheten för det aktiva ämnet och polymermatrisens nedbrytbarhet. _ De önskade beredningarna kan framställas på känt sätt. Den erforderliga mängden farmakologiskt aktivt ämne och dess frisättningshastighet kan bestäm- mas på basis av kända in vitro- eller in vivo-tekniker, beskrivna t.ex. i Exemplen 26-29, t.ex. hur länge koncentrationen av ett speciellt aktivt ämne i blodplasman blir kvar vid en godtagbar nivå. Matrisens nedbrytbarhet kan även erhållas genom in vitro- eller speciellt in vivo-tekniker, t.ex. där mängden av matrismaterial i muskeln vägs efter speciella tidsperioder.

Depåberedningarna enligt uppfinningen kan administreras i form av t.ex. mikrokapslar, t.ex. oralt, företrädesvis subkutant eller intramuskulärt, företrä- desvis i form av eller i en suspension i någon lämplig flytande bärare eller i form av implantat, t.ex. subkutant.

Upprepad administrering av depåberedningarna enligt uppfinningen kan utföras, när polyolestermatrisen har brutits ned tillräckligt, t.ex. efter l månad.

Exempel på doser för de föredragna föreningarna är: För prolaktinsekretionshämning med bromokryptin kan t.ex. en i.m. depåberedning framställas, som per dag avger 2,5 till 7,5 mg bromokryptin under ca 30 dagar och exempelvis innehåller 70 till 230 mg bromokryptinmesylat.

För behandling av bronkialastma med ketotifen, kan t.ex. en i.m. depâberedning framställas som per dag avger 0,5 till 0,8 mg ketotifen under ca dagar och t.ex. innehåller 15 till 25 mg ketotifen.

För reaktivering av cerebral metabolism med co-dergocrin kan t.ex. en i.m. depåberedning framställas som dagligen avger 0,1 till 0,4 mg co-dergocrin på ca 30 dagar och innehåller ca 3 till 12 mg.

Depåberedningar för andra aktiva ämnen kan beredas på analogt sätt, t.ex. för att ge den kända lämpliga, t.ex. terapeutiska, koncentrationen aktivt ämne för parenteral användning under en utsträckt tidsperiod, t.ex. 30 dagar.

Som angivits ovan kan polymernedbrytningen följas vid försök in vivo och in vitro, beskrivna i Exemplen 21+ och 25. Man kan se att polyolestrarna enligt uppfinningen bryts ned snabbare än motsvarande kända polylaktid- och polylak- tid/glykolidsyror, och speciellt kan man se en snabbare nedbrytning i det tidiga stadiet, t.ex. upp till 30 dagar, speciellt i fallet med polylaktid/glykolid- polymerkedjor Membranfiltrering resulterar i kvarvarande polymerprodukter som gene- rellt i det tidiga stadiet, speciellt upp till 30 dagar, har en lägre massned- brytningshastighet än motsvarande icke-filtrerade produkt. I fallet med kvar- varande polyolestrar enligt uppfinningen kan nedbrytningen vara över 5096 upp 462 098 8 lO till 30 dagar, och i fallet med Exempel 6 såsom beskrivs nedan ca 70%. Efter 40 till 50 dagar kan den vara praktiskt taget fullständig.

Vid tester med avseende på frisättningshastighet in.vitro och in vivo kan polyolestrarna enligt uppfinningen frisätta det aktiva ämnet med samma storleksordning på hastigheten som för motsvarande kända polymera poly- eller sampolylaktider, t.ex. på 30 dagar.

De aktiva ämnena kan frisättas huvudsakligen genom diffusion ur matrisen och endast i liten utsträckning genom nedbrytning av matrismaterialet.

Detta resulterar i en mer regelbunden frisättningshastighet för aktivt ämne.

En fördel med polyestermatriserna enligt uppfinningen är att de efter en praktiskt taget fullständig frisättning av det aktiva ämnet snabbt kan nedbrytas till en godtagbar storlek, som kan transporteras av kroppsvätskorna från administreringsstället.

Följaktligen tillhandahåller föreliggande uppfinning en parenteral farma- ceutisk depåberedning för användning som implantat eller mikrokapslar, vilken innehåller ett farmakologiskt aktivt ämne inbäddat eller inkapslat i en polymermatris, varvid beredningen är avpassad att frisätta allt eller väsentligen allt aktivt material under en förlängd tidsperiod, och varvid polymeren är avpassad att brytas ned tillräckligt för att transporteras från administ- reringsstället inom 20 dagar efter frisättning av allt eller väsentligen allt aktivt ämne. l de följande exemplen är alla temperaturer i Celsius-grader och okorrigerade.

HYFLO är ett känt filtreringshjälpmedel.

Polyolester av D(+)-glukos, DL-dilaktid och diglykolid Exemæl 1: 79,4 g (0,684 mol) diglykolid, 120,6 g (0,838 mol) DL-dilaktid och 0,4 g (2,2 mmol) D(+)-glukos (0,296) placerades i en 1,5 l kolv och upphettades under omrörning till l35° i argonatmosfär, varefter 1 ml Sn-oktoat tillsattes.

Reaktionen är exoterm. Temperaturen ökar till l72°. Efter 5 minuter avbryts omrörningen, och den bruna viskösa blandningen får reagera ytterligare vid l30-ll+0° i 17 timmar. Efter kylning tillsattes 500 ml metylendiklorid.

Blandningen löstes så mycket som möjligt genom kokning, och lösníngsmedlet separerades. Detta förfarande upprepades, varefter återstoden dessutom extra- herades med 500 ml metylendiklorid. De sammanslagna mörkbruna lösningarna (totalt 1.500 ml) renades med 50 g Hyflo, koncentrerades till 500 ml och behandlades med 500 ml 1096-ig HCI-vattenlösning för avlägsnande av kataly- satorn. Lösningen tvättades 5 gånger med 500 ml vatten till pH 0,5 och späddes 9 462 098 till 1 liter med metylendiklorid.

Lösningen behandlades med MgSOu och med Hyflo, koncentrerades till 500 ml och sattes droppvis inom loppet av en halvtimme till 3 l metanol vid -60°.

Vid denna temperatur omrördes blandningen i 3 timmar. lbnärefter avfiltrerades produkten och torkades vid 40° i vakuum.

Molekylvikten bestämdes genom gelpermeationskromatografl (GPC): Mw = 34.800 Mn = 19.600 Mw/Mn = 1,77 Syratal: 6,8 Oreagerad laktid: 1,796 Oreagerad glykolid: < 0,496 Molförhâllande glykolid/laktid i polymerkedjorna: 115/55 ïryß: 360 MHz; (cDc13) ,20 (m, 0,55 l-l, -CI-l-mjölksyra) 4,82 (m, 0,9 H, -CHZ-glykolsyra) 1,58 (m, 3 H, -CHB-mjölksyra) E: (CHZCIZ) cm'l 2950 (w, CH3); 1760 (s, -COOR); 1390 och 1420 (w, 6143); 1160 (s, -O-); 1090 (s, -O-). 462 098 QmÉvEEQx uvcmræw vw .šëmucm mxmfišmcm .öm x æNHQv ß Små .š av .ä ä t.. SÉN OR. _. ._ ._ _. n Rïov Mw ooßdm .Kwö mo n w ä... än R S: Sån nä. .E n... w nä w QS A .Evo wfic a äxšwqzo.

.En wa Es + cowdfl moxšw | l | cfißN Oøä-QN I : : ._ l^+vfi ME MNÅ KM oofifi Game: woxa-w | .. .. ÉJ ooaån | 1. 2 w nd w NJ A+VnTn~U mE a xN .šoxàw . 392m vrå: fo EES 13 wucmzw: hä. :E .aêwfi ÉoÉo .šox EEE wmhwwmwhO Lwšm Jñfioë _22 32 .Émum :cm Irma |=Y4Q -ošom .xm “hmäwmzobøm mwcmræw møuzmfimëmhw fi ÜaEuxm w 33mm vwE flmåmcf.

"WN ÉmEmxm H 462 098 Kommentarer till Exempel 2: Framställd för att vis: genom analys att glukosen införlivades i polymeren och att en polyolester s rkligen bildades. Åtgärder vidtogs för att förstärka NMR-signalen från glukosen. Glukosen var en med C13 homogent märkt glukos med 98,3 atomprocent C13 (LOT No. 2358-41 MSD ISOTOPES, Merck, Kanada).

NMR-signalen från ClB-glukosutgângsmaterialet jämfördes med signalen frlâšn CIB-glukosestern: C -Glukos NMR C13 ppm 97,13 (d,c-1ß); 93,32 (ac-la), 77,63 (f,c-5ß); 76,92 (:,c-3ß); 75,57 (t,C-2ß); 73,84 (t,C-3oz); 72,92 (t,C-2a); 72,21; (t,C-5cx); 71,07 (t,C-l+a); 7o,s3 (t,c-4ß); 61,95 (dxd, c-eaß).

CIB-Glukosester i Exempel 2: NMR C13 ppm 91,20 (m,c-1ß); 89,34 (mp-m), 72,s1-ee,73 (m,c-2,3,4,5a,ß); 62,90 (m,C-6).

Eftersom glukossignalerna samtliga är breda multipletter, antas att glukosen var praktiskt taget helt införlivad. Molíörhållandet laktid/glykolid/glu- kos = 32,3/ 66,7/ 0,2.

Kommentarer till Exempel 3: CPC-bestämning med samtidig UV- och radioaktivitetsbestämning använ- des för analysen av dessa produkter. Det observeras att readioaktiviteten för testprovet är proportionellt fördelad över hela molekylviktsintervallet och att retentionstiderna både vid UV- och radioaktivitetsbestämningarna är lika.

Radioaktiviteten för testprovet är ca 3096 av det förutsagda värdet, som indikerar att ca 0,06% av glukosen införlivades (man utgick från 0,296).

Exempel 6: Produkten i Exempel 4 löstes i metylendiklorid och renades genom membranfiltrering vid ett tryck av 200 kPa (2 atm.).

Amicon-apparat Membran: DDS 6000 MWCO Typ FS 81 PP Flödeshastighet: 2,2 ml/min Slutvolymen var 2.000 ml. 462 098 12 Återstod: Från NMR: Mw = 42.200 - .

Mn = 31300 äší = 1,35 *lgíïílcfiid -_- (molföfhailande) Syratal 3,4 Oreagerad laktid < 0,296 Oreagerad glykolid <0,496 Filtrat Från NMR: Mw = 21.600 .

Mw laktid 53 ..

Mn = 13.601) H5' = 158 g ykolid = 'dä (mlmhâllamíe) Syratal 10,1 Oreagerad laktid 1,296 Oreagerad glykolid <0,496 ExemEel 7: 39,7 g (0,342 mol) diglykolid, 60,3 g (0,4l9 mol) dilaktid och 0,2 g (1,1 mmol) D(+)-glukos (0,296) och 40 ml toluen upphettas i en 750 ml kolv under omrörning till koktemperatur (l08°), varefter 0,5 ml Sn-oktoat tillsätts.

Reaktionen är lätt exoterm. Temperaturen höjdes till 1l2°. Efter 3 timmar avbröts omrörningen, och den bruna viskösa blandningen fick reagera ytterligare tre dagar vid l10°. Efter kylning tillsattes 500 ml metylendiklorid, och blandningen späddes vid koktemperatur, renades med l-lyflo och filtrerades.

Lösningen indunstades till torrhet, återstoden löstes i metylendiklorid och skakades med 400 ml av en 5%-ig vattenlösning av l-lCl. Lösningen tvättades 4 gånger med 400 ml vatten till pl-l 5 och späddes till 1 liter med metylendiklorid.

Lösningen torkades med MgSOç och indunstades till torrhet i vakuum vid 400. Återstoden torkades i vakuum vid 400.

Molekylvikt: MW = 32.200; Mn = 18.400; Mw/Mn = 1,75.

NMR och IR: Som i Exempel l. ß 462 098 13 æëo v . ma... w NN i . S.. 2 303: .äšä 3 _ 25.8 ._35 E. n: w ä: w 3.2 -En w wa w .šoxzw wsoxšw 23.3 :u Så: .mv wvcmzm: IEB c .a vmhmwmwhO .àšm Jöfioå 32 32 Em» wmouxo .vzox vflxma .. 2 .Émwd :cm ...S90 LHTAQ 330m .x | o m .nmšow 1: man m howmmzobom øwcmræw wwšzwwwëmhw ß ÉaEwxm vøE fiwåmcm Émw am ä www Eoxm 462 098 14 Exempel 9: Analogt med det i Exempel 6 beskrivna sättet framställdes följande produkt genom membranfiltrering av produkten från Exempel 8: Flödeshastighet: l ml/min Slutvolymen var 2.200 ml Återstod Från NMR: Mw = 26.200 .

Mw_ laktld _ 62 ..

Mn = 18000 -mí- 1,45 -gT-*ykolíd _ -3-7 (molforhâllande) Syratal 4,0 Oreagerad laktid 40,296 Oreagerad glykolid < 0,496 Filtret: Från NMR: Mw = 12.200 .

Mw laktid 60 ..

Mn ___ 3.300 m-ñ- = 3,75 g yko Id = m (molforhâllande) Syratal 9,7 Oreagerad laktid <0,296 Oreagerad glykolid 40,496 Polyolester av B-cyklodextrin, DL-dilaktid och diglykolid Exempel 10: 26,1 g diglykolid, 39,6 g DL-dilaktid och 0,635 g ß-cyklodextrin upphettades i en 500 ml kolv under omrörning till l40° i kväveatmosfär, varefter 0,125 ml Sn-oktoat tillsattes. Reaktlonen är tydligt exoterm. Temperaturen höjdes till l80°. Efter l0 minuter avbröts omrörningen, och den bruna viskösa blandningen fick reagera vidare vid ll+0° i 17 timmar.

Rening och isolering utfördes analogt med det sätt som beskrivs i Exempel l.

Molekylvikt (GPC): Mw = 75.700; Mn = 72.300; Mw/Mn = 1,05 Oreagerad laktid: 296 Oreagerad glykolid: <0,496 Molförhållande glykolid/laktid i polymerkedjorna: 47/ 53 NMR och IR: Som i Exempel l. 462 098 E::v_m> _ oomfl v? o *io V .EN ooßófi vmfow :wäxuv *Nav Na R åæ oâå OQS. _. ._ _. -sxñfm w Sa 2 236V .WH oofin :Éwxww *Nav 3 ä Ex SWE 032 E. E... w GN w ämm -Bvaå w Sa I vzoxåw .šoësw 2.2.2 .Eïfl E.. owcwzw; ME. :å .QEE äošo .šox E32 vmhwwmuhO .àšm 36322 BE 32 .Émum :cm »šwö |=YAQ Éšom .xm Emämfiošon uucmræw mwvzmwmåmhw 33mm mcššmwn n BmEwxm M »un vuE «wo_m:< "N72 .wmswxm 462 098 16 l0 Exempel 13: Produkten från Exempel 10 behandlades analogt med det i Exempel 6 beskrivna sättet. Filtreringstrycket höjdes dock till 3 atm. _ Flödeshastighet 0,2 ml/min. Återstod: Från NMR: äåí = 1,20 gïl-šëåïfï = i; (moifasrhåiiande) Syratal 1,0 Fíltrat: Från N MR: 3:1? -ä-š =1,7s = å (moifarhåiiande) Syratal 21,2 Exemæl 14: Produkten från Exempel l0 behandlades analogt med det i Exempel 6 beskrivna sättet. Filtreringstrycket höjdes dock till 2 atm.

Flödeshastighet 0,3 ml/min. Återstod: MW = 76.700 ME _ 1 06 Mn = 72.300 Mn _ ' Filtrat: Mw = 67.900 M-W- - 1 43 Mn = 47.600 Mn _ ' Exempel 15: Lika stora mängder av återstoderna från Exempel 13 och 14 leder, efter mellanliggande upplösning i metylendiklorid, till en blandning av följande struktur: Mw = 70.000 My _ 1 36 Mn = 51.600 Mn " ' 462 098 17 ...Pzficv-:Eox uhmwfihufiæ vw Jwëmvcm mxwfišmcm .öw u.. . šo: *fav _ MH _ oøod 33:52: .ä cv __ _ ä 2 _ 82 032 _. ._ __ Én w .ä xt šäâ *Sov _ EN _ ooN.m_ . ÉäccmE m; cv N w ä ä _ âwä om R_ _E 36 w 3.2 w 2.3 .En w ___. 3 .šoš w wåsšw .sår :oo .wwfixfl Fä uvcmzm: E :2 .mëmw Éošo wzox wflxfl; ...EE moLO àšw 35302 Éz šå .Émvm :cm ...SEG .áïAD -ošom .xm Cmbmflošom oucmræw møwzwwwEmh »wwpwm mcššwwfl _ .maëwxm _ www wwE ww2mc< _u__ov_>_w-=. .to _.__v_~___u-_o ._o__=_æs_._o ä öäflozom ÜIÉ Bmewwm 18 462 098 f. _! .cmwwc .öwficwëëox mmmmëmwcm mxwfišmcm ...oh x .æwš ß 2.2. 8.12. ä S.. SÉN QR. ._ _. ._ Én w .s Q *wav Raw ...âav æšv ewa 03.2 owaw. ._ ._ ._ .ozšw w .a NN ...saw 2.3 .æåu ..._13 www 93.2 owfi. ._ __ ._ 1.2.... w .s .N .ß ...Kew .æwš R i.. Swan 0.5. ._ _. ._ 3.3.8 w .e 8 Raw så.. .8 ME. N... 9:a nä. ._ ._ _. -E..äß=2. w w m. 0 M æ... w... 25.... S... .S æï. n.. ä ä.. 83.. oñww. .E ä... w nå. w 2.3 -..scmætaw n... w. wmowšm ...Bwrw ...Es ä.. 232 .B fiësww; F.. .š ...EB ...SEO 2.8. .švš .šuwmäo -ES -..E02 a: a: .Emma èw -..wE ...hä .oàøm ...m Cmbmmzošom vucmrww mmflzfiwåmww 33mm mcåwæwun . -umfcwxm m Huv uøE wwo-mcf. wzoxšwzu :oo vflxmzvfqfi ...Bošoa mëcm >m .mbwmåošom .nmafi Émåwxm w 462 098 Kommentarer till Exempel 17: NMR (i CDCIB) å (ppm) 5,23 (m, -_C_I_l:l_- i mjölksyra, lH); 3 (m, -gfiz-.i glykolsyra, l,73H); 1546-1517 (m, -Qfi- och -Qz- i mannitol och i terminala mjölk- eller glykolsyra- enheter).

Molförhållande: laktid/glykolid/mannitol = l:0,86:0,08.

Detta motsvarar en Mw på 1530 (i signalen 1546-1517 ingår dock även de terminala mjölk- eller glykolsyraenheterna).

Använd mängd nnannimi 672 x m” moi-es; införnvad mängd 526 x 1o"* mol-%.

Kommentarer till Exempel 19: NMR (i cnci3) ö (ppm) 5,23 (m, -Q-l- i mjölksyra, 1H); 159-1565 (m. -gfiz- i glykolsyra, l,5H); 151115-1510 (m, :Cflz- i pentaerytritol och -_ç_l-l- och -gz- i de terminala mjölksyra- eller glykolsyraenheterna, lH); 1,58 (m, QQB i mjölksyra, 31-1).

Molförhållande laktid/glykolid/pentaerytritol: l:0,75:0,l5 (i signalen 1545-1510 ingår dock även de terminala mjölk- eller glykolsyraenheterna).

Använd mängd pentaerytritol 960 x 104 mol-96; införlivad mängd (ur NMR) = 1000 x 104 mol-96 (signalerna vid 1545-1510 ppm avser inte uteslutande penta- erytritol).

Bestämning av nedbrytningen av polyolester in vitro Exempel 211: till 80 pm tjocka filmer bildas av 596-iga lösningar av polyolestern i Exempel 6 i metylendiklorid. Filmerna torkas i 50 timmar vid 40° i vakuum, därefter flera dagar i en exsickator innehållande P2O5. 300 mg av filmen, uppdelad i små stycken, sattes till 30 ml destillerat vatten och skakades vid 37° (50 rpm). Mängden polymer bestämdes periodiskt genom filtrering och vägning.

Exempel 25: Implantat i form av tabletter med 7 mm diameter och om 23-25 mg, pressade av ett polyolestergranulat från Exempel 6 vid 8000 kPa (80 bar) och 75° i 10 minuter, implanterades intraperitonealt på råttor. Efter en viss period extraherades de ur vävnaden med metylendiklorid och separerades därigenom från organiskt vävnadsmaterial, indunstades till torrhet och vägdes.

Frisättning av aktiva substanser ur polyolestermatriser in vitro Exempel 26: Frisättningstester utfördes med mikrokapslar, som innehöll bromokriptin som aktiv substans. Mikrokapslarna framställdes enligt den ovan beskrivna spraytarkningsmetoden med följande parametrar: 462 098 20 Bromokriptinmesylat 2,6 g Matrispolymer från Exempel 9 10,0 g (återstod) Metylendiklorid 100 ml Spraybetingelser (NIRO-utrustning) Temperatur vid inmatningen 50°C Temperatur vid utmatningen 40°C Lufttryck 2 atm Inflöde 32 ml/min Efter framställningen torkades mikrokapslarna i 48 timmar vid 30° i lâgvakuum, siktades (< 180 pm) och tvättades med citratbuffert vid pH 3.

Mikrokapslarna innehöll 17,996 av den aktiva substansen.

Efter upprepad torkning i lâgvakuum (48 timmar, 35°, 0,1 bar) och siktning (< 180 pm) gammasteriliserades mikrokapslarna vid 2,5 Mrad.

Frisättningen mättes fotometriskt vid 301 nm vid 25° i citratbuffert pH 4 som extraktionsmedium, vilken hälldes färsk genom mikrokapslarna med en flödeshastighet på 2,5 ml/min.

Under en period på 24 timmar frisattes ca 6296 av den aktiva substansen regelbundet.

N.B. Frisättningen in vitro mättes vid pI-l 4 på grund av bättre löslighet för bromokryptin vid detta pH.

Exempel 27: Frisättningstester utfördes med mikrokapslar, som innehöll co-dergocrin som aktiv substans.

Mikrokapslarna framställdes enligt det ovan beskrivna emulsionsför- farandet med följande parametrar: Co-dergocrin-bas 7 g Matrispolymer från Exempel 5 13 g Metylendiklorid 40 ml Etanol 9496 30 ml Emulgeringsbetingelser: Volymförhâllande organisk fas/ vattenfas: 1:65 Rotationshastighet hos turbinen p = 3.100 rpm.

Frisättningen mättes såsom beskrivits i Exempel 26.

Exempel 28: F örfarandet i Exempel 27 utfördes med följande parametrar: V1 21 462 098 Ketotifenbas 5 g Matrispolymer från Exempel 5 15 g Metylendiklorid 80 ml Emulgeringsbetingelser: Volymförhållande organisk ías/vattenfas: 3:l30 p = 2.000 rpm Omrörningstid: 2 timmar Mikrokapslarna innehöll 16,596 ketotiíen.

Exempel 29: Frisättning av aktiva substanser ur polyolestermatriser in vivo Frisättningstester utfördes med mikrokapslar, som innehöll bromokriptin som aktiv substans.

Mikrokapslarna framställdes enligt det ovan beskrivna spraytorkningsför- íarandet i NIRO-spraytorkningsapparaten utrustad med en centrifugspraypistol.

Matrispolymeren bestod av produkten från Exempel 4 och innehöll 17,896 bromokriptin.

En mängd av dessa mikrokapslar, motsvarande 5,0 mg bromokriptin- mesylat, i en vehikel av 0,2 ml natriumkarboximetylcellulosa, injicerades i högra lârmuskeln hos en kanin. Blod uttogs periodiskt från kaninen under 21 dagar.

Blodnivåerna för medicinen mättes med en speciell radioimmunoassay och hade ett medelvärde på 1,6 ng/ml (A.U.C. = 33,0). Blodnivåerna låg praktiskt taget samtliga mellan 1,20 och 1,80 ng/ ml.

Claims (10)

462 10 15 20 25 30 zz 0 9 8 PATENTKRAV
1. l. Ester av en polyol, k ä n n e t e c k n a d av att polyolen innehåller minst 3 hydroxylgrupper och har en molekylvikt upp till 20.000, varvid minst l hydroxylgrupp i polyolen är i form av en ester, med en poly- eller sampolymjölksyragrupp vardera med en molekylvikt från 5.000 till 85.000.
2. 2. Reaktionsprodukt mellan en polyol innehållande minst 3 hydroxylgrupper och med en molekylvikt upp till 20.000 eller ett reaktivt derivat därav och mjölksyra eller ett reaktivt derivat därav och om så önskas minst en andra hydroxikarboxylsyra eller ett funktionellt derivat därav, varvid produkten har en polymerkedja med en molekylvikt från 5.000 till 85.000.
3. 3. Produkt enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k n a d av att polyolen är en polyol med glukosstruktur.
4. 4. Produkt enligt patentkravet l, 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a d av att den har syragrupper innefattande 30 till 70 mol-96 glykolsyraenheter.
5. 5. Produkt enligt något av patentkraven 1-4, k ä n n e t e c k n a d av att vid gelpermeationskromatografl alla separata lâgmolekylviktstoppar tillsammans utgör upp till 1096 av höjden av polyesterns topp-M w.
6. 6. Förfarande för framställning av produkten enligt något av patentkraven 1-5, k ä n n e t e c k n a t av att en polyol med en molekylvikt upp till 20.000 och med minst 3 hydroxylgrupper eller ett reaktivt derivat därav förestras med mjölksyra eller ett reaktivt derivat därav och om så önskas med minst en andra hydroxikarboxylsyra, eller ett funktionellt derivat därav.
7. 7. Depåmatrismaterial av en produkt enligt något av patentkraven 1-5, k ä n n e t e c k n a t av att det innehåller en farmakologiskt aktiv förening.
8. 8. Depåmatrismaterial av en produkt enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t av att det innehåller bromokriptin, ketotifen eller co- dergocrin som farmaceutiskt aktiv substans.
9. 9. Parenteral farmaceutisk depåberedning för användning som implantat eller mikrokapslar, za 462 098 k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en farmakologiskt aktiv substans inbäddad eller inkapslad i en polymermatris, varvid beredningen är avpassad att frisätta allt eller väsentligen allt aktivt material under en utsträckt tidsperiod och varvid polymeren är avpassad att nedbrytas i tillräcklig utsträckning för att transporteras från administreringsstället inom 20 dagar efter frisättning av all eller väsentligen all aktiv substans.
10. 10. Komposition enligt patentkravet 9, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller bromokriptin, ketotifen eller co- dergocrin som farmaceutiskt aktiv substans.