HU195426B - Process for production of new esthers and compositions containing those - Google Patents

Process for production of new esthers and compositions containing those Download PDF

Info

Publication number
HU195426B
HU195426B HU843146A HU314684A HU195426B HU 195426 B HU195426 B HU 195426B HU 843146 A HU843146 A HU 843146A HU 314684 A HU314684 A HU 314684A HU 195426 B HU195426 B HU 195426B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
polyol
molecular weight
process according
glucose
acid
Prior art date
Application number
HU843146A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38265A (en
Inventor
Zdenek Brich
Thomas Kissel
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT38265A publication Critical patent/HUT38265A/hu
Publication of HU195426B publication Critical patent/HU195426B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új észterek, különösen hidroxi-karbonsav-egységekből felépülő észtercsoportokat tartalmazó, új poliol-észterek előállítására. A találmány farmakológiailag hatásos anyag késleltetett felszabadítását biztosító, az új poliol-és7.lereket mátrixként tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
Az 1 020 034 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás polimer hidroxi-karbonsav-észtercsoportokat tartalmazó poliol-észterek tág osztályát ismerteti. E szabadalmi leírásban konkrétan ismertetnek olyan glicerin-észtereket, amelyek 30 tejsavmaradékból álló polilaktid-észter-csoportot tartalmaznak, valamint olyan pentaeritrit-észtereket, amelyek 16 tejsavmaradékból álló politejsav-csoportot tartalmaznak. Konkrétan nem ismertetik azonban poliolok olyan hosszabb szénláncú polimer észtereit, amelyek egységenként legalább három hidroxilcsoportot tartalmaznak.
E termékeket oldószerekként alkalmazzák, például gyógyszerészeti célokra, továbbá emulgeálószerekként, vagy szintetikus anyagokhoz és műanyagokhoz segédanyagokként. Gyógyszerhatóanyagok késleltetett felszabadítását biztosító matrixkészítmények céljára való alkalmazásukat nem Ismertetik.
Cukoralkoholoknak — például eritritnek, xilitnek, ribitnek és szorbitnak — poli(e-hidroxi-karbonsav)-val képzett észterei az irodalomban ismertek [Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, 20. kötet, 319—326 old., különösen 323-326 old. (1982)].
Ezeknek az észtereknek a molekulasúlya egyrészt a poliol-észterek hidroxilcsoportjainak észterezési fokától, másrészt a poli(e-hidroxi-kapronsav)-csoportok lánchosszától függ, és nagyságrendje körülbelül 26 000től körülbelül 65 000-ig terjed.
Ezeknek az észtereknek polimer szerkezete csillagszerű: egy egyedülálló poliolcsoportot mint központi részt vesznek körül a savcsoportokból álló láncok. A közleményben nem tesznek említést e poliol-észterek alkalmazásáról.
Farmakológiai szempontból aktív anyagoknak ezekről az észterekről való diffundálási sebessége, valamint ezeknek az észtereknek mint a hatóanyagok matrixanyagainak a lebomlási sebessége túlságosan kicsi ahhoz, hogy gyakorlati alkalmazást nyerjen implantátum vagy mikrokapszula céljára. A poli(e-hidroxi-kapronsav)-csoportok hídrofób sajátságai következtében ezek az észterek nem kielégítők farmakológiai szempontból hatásos anyagok lassú felszabadítását biztosító matrixanyagokként való felhasználásra.
A szakirodalomban farmakológiai szempontból hatásos anyagok lassú felszabadítására számos formát javasoltak. (A következőkben a „lassú felszabadítást biztosító forma” kifejezést rövidség céljából „depo-forma” kifejezéssel helyettesítjük.) A 92 918 számú európai közrebocsátási iratban olyan, polipeptideket hordozó mátrixokat ismertetnek, amelyek poli(vinil-alkohol)ból (molekulasúlya 14 000) vagy poli(etilénglikol)-ból (molekulasúlya 6000 vagy 20 000) és polimer hidroxi-karbonsav-csoportokból, például tejsavból (molekulasúlya 26 000 — 1 14 000) és egyes esetekben ezenkívül glikolsavból (molekulasúlya 10 000) állnak.
Ezeknek a matrixanyagoknak azonban, amelyekben az ilyen poliolcsoportok igen magas mólarányban vannak jelen, túlságosan hidrofil sajátságaik vannak, és felhasználási körülményeik során túlságosan gyorsan le2 bomlanak.
Ezenkívül e matrixanyagok erős hidrofil sajátságai és lágysága akadályozzák az előállítás folyamatát, a további feldolgozást és az így készült depó-formák, különösen a mikrokapszulák használatát.
Észterekként a fentebb említetteken kívül a dextránnak mint poliolnak az észtereit is említik; minthogy azonban a dextránok molekulasúlya magas, az ilyen típusú észterképzés gyakorlatilag lehetetlen.
A WO 78/00011 (PCT) számú nemzetközi közrebocsátási irat a vegyületek igen széles körű osztályának részeként poliolokból és hidroxi-karbonsavakból álló pclimert javasol mátrix céljára farmakológiai hatású anyagok depóformáihoz; e bejelentés azonban nem ad meg példákat poliolokból és hidroxi-monokarbonsavaxból álló polimerekre. Depóformára csupán olyan példát adnak meg, amelyben polimer dikarbonsavcsopcrtokat — például borkősavat - tartalmazó poliol-észte: szerepel.
Ezeknek a poliol-észtereknek a szerkezete eltér a fentebb leírt termékek szerkezetétől: egyenes láncot ta talmaznak, amelyben felváltva foglalnak helyet a policlcsoportok és a dikarbonsavcsoportok..
Az így előállított észterek oldhatósága csekély, s így ol lható előkondenzátumokat kell előállítani a farmakclógiai szempontból hatásos anyagok beágyazása céljából. Csak ezt követően lehet tovább kondenzálni a prekondenzált hatóanyagot tartalmazó matrixanyagokat.
Amennyiben telített dikarbonsavakat — például bcrkősavat — alkalmaznak, megállapítható, hogy a befejező, teljes kondenzációt magasabb — például 170— 2C0 °C - hőmérsékleten kell végrehajtani, s ez hőérzékyen hatóanyagok esetében nem alkalmazható.
Ha poliolként pentaeritritet használnak, akkor erőse.t térhálósodon termékek keletkeznek, amelyek egyrészt nem alkalmasak farmakológiai szempontból hatásos anyagok beágyazására, másrészt in vivő lebomlásuk nem elég gyors.
Az ilyen anyagokból készült depókészítmények lebomlási sebessége túlságosan csekély.
A mikrokapszulák vagy más depóformák gyártására leírt eljárás szintén hosszadalmas.
A jelenleg ismert mátrix-polimerek általános hátrány a, hogy a felhasználás körülmények között lebomlási idejük túlságosan hosszú vagy túlságosan rövid, így például az élő szervezetben is, összehasonlítva a farmakológiai szempontból hatásos anyag felszabadulásának megkívánt időtartamával. Ennek következtében altatóanyagok vagy túlságosan korán távoznak a matrixanyaggal együtt, vagy teljesen eltávoznak a még jelen lé'ő polimer mátrixról. Ennek megfelelően közvetlenül nem adagolható a depóforma további mennyisége, mert ebben az esetben a polimer matrixanyag nem kívánt módon felhalmozódnék.
Az 58 481 számú európai közrebocsátási irat szerinti megoldás a hosszú és túl lassan leépülő polimerláncokkal kapcsolatos nehézségeken úgy segít, hogy egymástól jelentős mértékben eltérő molekulasúlyú polilaktid-ko-glikolid molekulák elegyét és/vagy egymástól erősen eltérő glikolid/laktid’ arányú molekulák elegyét alkalmazza gyógyászati kompozícióként. Ezek a polilaktid-ko-glikolidok a korábban ismert mátrixanyagoknál már jobbaknak tekinthetők, mert a szervezetben eg/enletesebben bomlanak le, és a hatóanyag felszaba-2195 42( dulása is lassúbb, de még ezeknél is fennáll az egyenlőtlen hatóanyag-felszabadulás veszélye, minthogy a hatóanyag egy része kezdetben gyorsan szabadul fel a mátrix anyag felületi pórusaiból, és ezután bizonyos időnek kell eltelnie ahhoz, hogy a mátrixanyag lebomlása után további hatóanyag szabaduljon fel, vagyis a közbülső időben, például néhány hétig a kezelt beteg nem kap gyógyszert.
A találmány célja a fenti nehézségek kiküszöbölésével klinikai alkalmazásra megfelelő gyógyászati depóforma biztosítása.
Ezen túlmenően a találmány szerinti poliol-észterekből előállított depó-formáknak az az előnye lehet, hogy a gyógyszerhatóanyag felszabadulásának időtartama kielégítően hosszú — például egy hónap — és a mátrix anyagának a lebomlási ideje ezt követően rövid. Ezek a depó-formák számos - például vízben oldható vagy hidrofób — hatóanyag befogadására alkalmasak.
Ezenkívül a találmány szerinti poliol-észterek könynyen kezelhetők, a hatóanyagok beágyazási folyamata könnyen elvégezhető, s így könnyen állíthatók elő olyan gyógyszerkészítmények, mint például a mikrokapszulák és az implantátumok. E mikrokapszulák nem lágyak, s így injekciós tűvel könnyen adagolhatok.
A találmány tárgya eljárás egységenként legalább három hidroxil-csoportot tartalmazó, legfeljebb 20 000-ig terjedő molekulasúlyú poliolok olyan észtereinek az előállítására, amelyekben az adott poliolnak legalább egyik hidroxilcsoportja poli- vagy kopoli(tejsav)-csoporttal észterezett alakban van, ahol a savcsoport molekulasúlya 5000-től például 85 000-ig terjed. A találmány vonatkozik továbbá legalább három hidroxilcsoportot tartalmazó és legfeljebb 20 000-ig terjedő molekulasúlyú polioloknak vagy valamilyen reakcióképes származékuknak tejsavval vagy a tejsav valamilyen reakcióképes származékával és kívánt esetben legalább egy második hidroxi-karbonsawal vagy annak valamilyen funkciós származékával kapott reakciótermék előállítására, ahol a termék sav-részében a polimer lánc molekulasúlya legalább 5000. E termékeket a továbbiakban a találmány szerinti poliol-észtereknek nevezzük.
A poliolcsoportok különösen olyan poliolból származnak, amely szénatomokból álló láncot tartalmaz. Különösen alkalmas a lineáris szerkezetű, egységenként 3 6, különösen 6 hidroxilcsoportot tartalmazó poliolforma. Linea'ris szerkezetű poliolokként alkalmasak például a mannit, pentaeritrit, szorbit, ribit és xilit. Poliolként továbbá előnyös a ciklusos szerkezetű, 4—30 hidroxilcsoportot tartalmazó gyűrűs poliolforma.
A gyűrűs szerkezetű poliolok főként egy vagy több olyan szaccharid-egységet tartalmaznak, amelyek egységenként legalább 3 hidroxilcsoportot hordoznak. Ilyen poliolok a fruktóz-szerkezetű poliolok, így maga a fruktóz.
Különösen alkalmas, gyűrűs szerkezetű poliolok továbbá a glükóz-szerkezetű poliolok, például a glükóz, továbbá a 2—8 glükóz-egységet tartalmazó poliolok. Ezek az egységek előnyösen 1,4- és/vagy 1,6-helyzctben, főként 1,4-helyzetben kapcsolódnak. 1,4-helyzetben kapcsolódó több glükóz-egységből álló poliol például a ű-ciklodextrin.
Az előnyös poliol a glükóz.
A poliol-észterek tartalmazhatnak például olyan poliolcsoportokat, amelyeknek legalább 2 vagy 3 hidroxilcsoportja polilaktid- vagy kopolilaktid-láncokkal észterezett formában van. Szerkezetük tehát lehet elágazó, így például csillagalakú. Előnyösen minden egyes ilyen lánc azonos hidroxi-karbonsav-csoportot tartalmaz.
A láncok tartalmazhatják a laktidcsoportokat önmagukban, vagy a laktidcsoportokon kívül tartalmazhatnak további, pe'ldául 1, 2, 3 vagy több specifikus hidroxi-karbonsav-csoportot, például 70 mól%-ig - így 30-70%-ig - terjedő mennyiségben.
Ilyen további előnyös csoportok a glikolsavcsoportok, előnyösen 70 ntól%-ig terjedő, így 30-705(, különösen 50 mól%. mennyiségben. A glikolsav-egységek helyett vagy a glikolsav-egységeken kívül egyéb, különböző egységek is jelen lehetnek, így például e-hidroxi-kapronsav-egységek, előnyösen 20 mól%-ig terjedő mennyiségben.
A tejsav-egységek lehetnek optikailag tiszta formában (D- vagy L-laktid alakjában) vagy ezek keverékeként, például racém formában (a D,L-laktid alakjában).
A találmány szerinti poliol-észtereket úgy állítjuk elő, hogy egy egységenként legalább 3 hidroxilcsoportot tartalmazó, legfeljebb 20 000-ig terjedő molekulasúlyú poliolt vágj' annak valamilyen reakcióképes származékát tejsavval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával észterezzük, és kívánt esetben az így kapott terméket legalább egy második hidroxi-karbonsavval vagy annak valamilyen funkciós származéka'val észterezzük.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy legfeljebb 20 000-ig terjedő molekulasúlyú, egységenként legalább 3 hidroxilcsoportot tartalmazó poliolt tejsavval és kívánt esetben legalább egy második, lakton- vagy dimer gyűrűs észter alakjában lévő hidroxi-karbonsavval reagáltatjuk olyan katalizátor jelenlétében, amely a gyűrűnyílással járó polimerizációt megkönnyíti. Ez a katalizátor eló'nyösen ón-oktanoát.
Ennek során a reakció komponenseit például összekeveijük egymással és a katalizátorral, s utána a reakciót magasabb hőmérsékleten játszatjuk le.
Ha e reakciót oldószerben - például toluolban — folytatjuk le, akkor a komponensek az oldószer forráspontján reagáltathatók. Ha e reakciót oldószer nélkül játszatjuk le, akkor magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk: például ha poliolként glükózt használunk, akkor a hőmérséklet körülbelül 170 °C-ig, β-ciklodextrin alkalmazása során 180 °C-ig emelhetjük. E reakciót előnyösen vízmentes körülmények között folytatjuk le.
Az így kapott, találmány szerinti poliol-észter a szokásos módon tisztítható és elkülöníthető.
A tisztított termék molekulasúlya a szokásos módszerekkel meghatározható. Erre a célra előnyösen gélszűrcsen alapuló kromatográfiai (a továbbiakban: GPC) alkalmazunk, a kromatográfiát Dupont Ultrastryragel R 500 Angström és 10000 Angström típusú oszlopon végezzük, standardként polisztirolt alkalmazunk, és szobahőmérsékleten dolgozunk, tetrahidrofurán mint oldószer alkalmazásával.
A találmány szerinti poliol-észterek molekulasúlya előnyösen 20 000 és 200 000 közötti, például 20 000 és 80 000 közötti érték.
A találmány szerinti poliol-észterek molekulasúlya a reakcióba vitt komponensek súlyviszonyától és a reakció körülményeitől, például a reakcióhőmérséklettől függ (lásd a 8. példát). Alacsonyabb reakcióhőmérséklelen a polimer láncok rövidebbek, tehát a kapott 3
-3195 426 poliol-észterek molekulasúlya kisebb.
A tisztítóit poliol-észtcr molekulasúlyát az elkülönítés és tisztítás befolyásolhatja, ila az elkülönítés és tisztítás körülményeit megváltoztatjuk, akkor ennek következtében a molekulasúly is megváltozik (lásd a 2. példát). Mivel a poliol-észtcr általában valóban különböző láncliosszúságú molekulák keverékeként lehet jelen, a keverék összetételét befolyásolhatják az elkülönítés és tisztítás módszerei, így például az extrakció, szűrés, valamint az elkülönítés és tisztítás során alkalmazott folyadékok és ezek mennyiségei, hasonlóképpen az elkülönítés és tisztítás hőmérse'kleíe is.
A tisztított polimer molekulasúlya növelhető úgy, hogy a kis molekulasúlyú vegyületeket eltávolítjuk, például olyan módon, hogy a polimert például metanol alkalmazásával alkalmas módon kicsapjuk, vagy membránszűrést alkalmazunk.
A kis molekulasúlyú komponensek mennyisége membránszűrés útján olyan mértékben csökkenthető, hogy a molekulasúlynak a GPC-módszerrel meghatározott spektrumában az alacsony molekulasúlyú komponensek csúcsmagassága összesen legfeljebb 10%, előnyösen összesen legfeljebb 7% a polimer csúcsmolekulasúlyának megfelelő magassághoz viszonyítva.
A találmány tehát olyan termék előállítását teszi lehetővé, amelyben a GPC-módszerrel meghatározott, bármely különálló, kis molekulasúlyú termék csúcsának magassága a poliészter csúcsmolekulasúlya magasságának legfeljebb 10%-a.
A találmány szerinti poliol-észterek különösen alkalmasak hatóanyagok beágyazására és így hatóanyagok késleltetett felszabadítására az élő szervezetben.
A hidrofób és hidrofil tényezők egyensúlyát — mivel a poliol-rész hidrofil jellegű és a polilaktid vagy kopolilaktid-rész hidrofób jellegű — úgy szabályozhatjuk, hogy változtatjuk a poliolokat, a hidroxilcso portok észterezésének mértékét, a polimer láncok hosszúságát és a láncban lévő hidroxi-karbonsav-egységek anyagi minőségét és viszonylagos mennyiségét.
A találmány szerinti poliol-észterek a fentiek alapján különösen alkalmasak farmakológiai szempontból hatásos anyagokat tartalmazó depó-gyógyszerformák előállítására. Ilyen depó-forma lehet egy poliol-észterből álló mátrix, amely a hatóanyagot tartalmazza. Előnyös depó-formák az implantátumok (amelyek például szubkután adagolásra alkalmazhatók) és a nűkrokapszulák (amelyek például orális és különösen perenterális, így intramuszkuláris adagolásra alkalmazhatók).
A találmány a fentiek alapján gyógyászati depó-formát (depó-gyógyszerformát) is biztosít, amely mátrixként a találmány szerinti észtert tartalmazza, és ez a mátrix hordozza a farmakológiai szempontból hatásos anyagot.
A depó-formák újak, és a találmány részét képezik.
A depó-formák a szokásos módon állíthatók elő, mivel a találmány szerinti poliol-észterek könnyen kezelhetők, cs gyakran a hatóanyag nagy koncentrációjának befogadására is alkalmasak.
Mikrokapszulák előállítása céljából a hatóanyagot valamilyen illékony oldószerben - például diklór-metánban - oldhatjuk. Ezután hozzáadjuk a poliol-észter - például ugyanazzal az oldószerrel készült - oldatát, és az így kapott keveréket levegőbe permetezhetjük a hőmérséklet gondos szabályozása mellett, hogy így a száradási folyamat után mikrokapszulákat kapjunk. 4
Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagot — például di klór-metánban - oldjuk vagy szuszpendáljuk, a polid-észtert illékony, vízzel nem elegyedő oldószerben - például diklór-metánban - feloldjuk, s utána a szerves fázist erélyesen összekeverjük egy vizes oldattal például 7-es pH-értékre pufferolt vizes oldattal amely adott esetben emulgeálószerként zselatint tartalmaz. Ezután a szerves oldószert a kapott emulzióból ellő /ob'thatjuk, az így kapott mikrokapszulákat kiszűrhetjük vagy centrifugálással elkülöníthetjük, és - példa ul pufferoldattal való — mosás után száríthatjuk.
Implantátumok előállítása végett célszerűen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a poliol-észterrel keverjük, és valamilyen illékony oldószerben oldjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk és a maradékot aprítjuk. A kalmazhatunk a szokásos módon e.xtruziót (sajtold st), aminek során 20-80 mg, például 20—25 mg matri ranyagot 75 °C hőmérsékleten és 8 MPa (8 χ 106 Pa) nyomáson 10—20 percen át végzett művelettel 5-15 mm, különösen 7 mm méretű implantátum-tablettákká sajtolunk.
A hatóanyagtól függően a mikrokapszulák átlagosan 60 súlyé/, hatóanyagot fogadhatnak be. Az inrplantátumokat előnyösen úgy készítjük, hogy 60 súly%-ig (például 1-20 súly%-ig) terjedő' mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
Ha a hatóanyag bromokriptin, akkor a mikrokapszulákat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy legfeljebb 25 srly%, különösen legfeljebb 18 súly% hatóanyagot tartalmazzanak: az implantátumokat pedig úgy, hogy legfeljebb 18 súlyé/ hatóanyagot tartalmazzanak.
A mikrokapszulák átmérője a szubmikronos mérettől néhány milliméteres méretig terjedhet. Gyógyászati alkalmazás céljára legalább körülbelül 250 mikronos, píldául 10—60 mikronos átmérő elérésére kell törck:dnünk, hogy így lehetővé tegyük a mikrokapszulákn ik injekciós tűn való áthaladását.
A találmány szerinti depó-készítményt a hatóanyagok számos típusára és szélesen kiterjedt körére alkalmazhatjuk, így pl. farmakológiai szempontból hatásos o’yan anyagok esetében, mint a fogamzásgátlók, szedativumok, szteroidok, szulfonamidok, vakcinák, vitaminok, migrén elleni gyógyszerek, enzimek, bronchustág'tók, szívre és keringésre ható anyagok, fájdalomcsillapítók, antibiotikumok, antigének, epilepszia-ellenes hatóanyagok, gyulladáscsökkentők, Parkinson-betegség e leni hatóanyagok, prolaktin-elválasztást gátló anyagok, asztma elleni hatóanyagok, geriatrikumok és mali ria-ellenes hatóanyagok.
A depó-készítmények a bennük levő hatóanyagra jrvasolt indikációs területeken alkalmazhatók.
A hatóanyagok és az adagolandó depó-készítmény' pontos mennyisége számos tényezőtől - így' a kezelendő kóros állapottól, a kezelés kívánt időtartamától, a hatóanyag felszabadulásának sebességétől és a polimer mátrix lebomlásának sebességétől — függ.
A kívánt készítményeket ismert módon állíthatjuk elő. A farmakológiai szempontból hatásos anyag igényelt mennyiségét és annak felszabadulási sebességét i:mert in vitro vagy in vivő módszerekkel állapíthatjuk meg, amint ezt a 26—29. példákban leírjuk. Ezen a módon meghatározható például, hogy egy adott hatóanyag koncentrációja a vérplazmában meddig mutat elfogadható szintet. A mátrix lebomlási sebessége in titro és különösen in vivő módszerre) határozható meg
195 426 például úgy, hogy meghatározott időközökben megmérjük az izomban megmaradt matrixanyag súlyát.
A találmány szerinti depó-készítmények adagolhatok például mikrokapszulák alakjában, így orálisan, előnyösen szubkután vagy intramuszkuláris úton, célszerűen valamilyen megfelelő folyékony vivőanyaggal alkotott szuszpenzió vagy implantátum alakjában, például szubkután úton.
A találmány szerinti depó-készítményeket ismételten akkor adagolhatjuk, ha a poliol-észterből álló mátrix kielégítően lebomlott, például egy hónap elmúltával.
Az alábbiakban példákat adunk meg előnyös vegyületek adagolására.
Ha a prolaktin-elválasztást bromokriptinnel gátolni kívánjuk, akkor előállíthatunk például egy olyan, intramuszkulárisan alkalmazható készítményt, amely körülbelül 30 napon át naponta 2,5-7,5 mg bromokriptint szabadít fel, és például 70—230 mg bromokriptin-mezilátot tartalmaz.
Ha bronchus-asztmát ketotifennel kívánunk kezelni, akkor előállíthatunk például egy olyan, intramuszkulárisan alkalmazható készítményt, amely körülbelül 30 napon át naponta 0,5-0,8 mg ketotifent szabadít fel, és például 15- 25 mg ketotifent tartalmaz.
Az agyi metabolizmus kodergokrinnal való reaktiválásának céljára például olyan, intramuszkuláris depókészítményt állíthatunk elő, amely körülbelül 3 — 12 mg kodergokrint tartalmaz, és körülbelül 30 napon át naponta 0,1- 0,4 mg kodergokrint szabadít fel.
Egyéb hatóanyagokat tartalmazó depó-készítményeket hasonló módon állíthatunk elő például abból a célból, hogy a hatóanyag ismert, megfelelő — például terápiás - koncentrációját parenterális alkalmazás után megfelelően hosszú időtartamra — például 30 napra — biztosítsuk.
Amint fentebb említettük, a polimer anyag lebomlását a 24. és 25. példákban leírt módon in vitro és in vivő módszerrel követhetjük. Megfigyelhető, hogy a találmány szerinti poliol-észterek gyorsabban bomlanak le, mint az ismert, megfelelő polilaktidok és polilaktid/ poliglikolsavak; a lebomlás különösen a korai fázisban - például az első 30 nap alatt — gyorsabb, különösen a polilaktid és poliglikolid polimer láncok esetében.
A membránszűrés során a szűrőn olyan polimer termékek maradnak vissza, amelyek általában korai fázisban — különösen 30 napig - lassabban épülnek le, mint a megfelelő, a szűrőn áthaladó termékek. A találmány szerinti, a szűrőn visszamaradó poliol-észterek esetében a lebomlás az első harminc nap alatt több mint 50%-ot is elérhet, a 6. példában leírt esetben körülbelül 70%-os. Körülbelül 40 és 50 nap után a lebomlás gyakorlatilag teljessé válik.
In vitro és in vivő vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti poliol-észterek a hatóanyagot ugyanolyan nagyságrendű sebességgel szabadíthatják fel, mint a megfelelő, ismert polimer polilaktidok vagy kopolilaktidok. Ez az időtartam például 30 nap lehet.
A hatóanyagok a mátrixból főként diffúzió útján szabadulnak fel, és csak kis részük válik szabaddá a mátrix lebomlása következtében.
Ezért a hatóanyag felszabadulásának sebessége egyenletesebb.
A találmány szerinti poliészter-mátrixok egyik előnye abban áll, hogy a hatóanyag gyakorlatilag teljes felszabadulása után gyorsan lebomlanak olyan elfogadható méretre, amelyet a testfolyadékok az adagolás helyéről elszállítani képesek.
Mindezek alapján a találmány parenterális gyógyászati depó-készítmény előállítását teszi lehetővé implantátumok vagy mikrokapszulák alakjában való felhasználásra, amely a polimer mátrixban beágyazva vagy kapszulázva tartalmazza a farmakológiai szempontból hatásos anyagot, s amely készítmény alkalmas arra, hogy a teljes vagy lényegében teljes hatóanyag-mennyiséget hosszabb időtartamon át felszabadítsa, és a mátrix anyaga megfelelően lebomlik ahhoz, hogy a teljes vagy lényegében teljes hatóanyag mennyiség elszállítása az adagolás helyéről felszabadulása után 20 napon belül megtörténjék.
A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak.
A Hyflo ismert szűrési segédanyag.
1. példa
Poliol-észter előállítása D(+)-glükózból, DL-dílaktidból és diglikolidból
79,4 g (0,684 mól) diglikolidot, 120,6 g (0,838 mól) DL-di!aktidot és 0,4 g (2,2 mmól) D(+)-glükózt (0,2%) 1,5 literes lombikba helyezve keverés közben, argon-atmoszférában 135 °C-ra melegítünk, majd 1 ml ón-oktanoátot adunk hozzá.
Ezután exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet 172 °C-ra emelkedik. Öt perc eltelte után a keverést leállítjuk, és a barna, viszkózus reakcióelegyet 17 órán it 130—140 °C hőmérsékleten reagáitatjuk. Lehűlés itán 600 ml diklór-metánt adunk hozzá, a keveréket orralással lehetőség szerint teljesen feloldjuk, és az oldatot elkülönítjük. Ezt az eljárást megismételjük, és itána a maradékot további 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A sötétbarna oldatokat egyesítjük (összesen : 500 ml), 50 g Hyflo segítségével tisztítjuk, utána 500 ml térfogatra bepároljuk és a katalizátor eltávolítása céljából 500 ml 10%-os vizes sósavoldattal kezeljük. Ezután az oldatot 5-ízben egyenként 500 nil vízzel 4,5 f H-érték eléréséig mossuk, és ezután diklór-metánnal 1 1:térré hígítjuk.
Az oldatot ezután magnézium-szulfáttal és Hyffovil kezeljük, 500 ml térfogatra bepároljuk, 30 perc a'att -60 °C hőmérsékleten 3 liter metanolt csepegtetünk hozzá, és utána ugyanezen a hőmérsékleten 3 ó árt át keverjük. Ekkor a terméket szűrjük, és vákuumb in 40 °C-on megszárítjuk.
A termék molekulasúlyát gélszűrésen alapuló kron atográfia (GPC) segítségével határoztuk meg.
Ennek alapján a termék molekulasúlya 34 800; Mnértéke 19 600; a molekulasúly és az Μη-érték viszonya 1,77.
A termék savszáma: 6,8.
A nem reagált laktid mennyisége: 1,7%; a nem reagált glikolid mennyisége: 0,4%-nál kevesebb.
A glikolid és a laktid mólviszonya a polimer láncokba!: 45 : 55.
1 H-NMR színkép (360 MHz, CDCI3. δρρηι):
5,20 (ni, 0,55 H, -CH- a tejsavból);
4,82 (m, 0,9 H, -CH2- a glikolsavból),
1,58 (m, 3 H, -CH3 a tejsavból).
195 426
ÍR színkép (diklór-metánban), cm’1: 2950 (w, CH3), (w, CH3); 1160 (s, -O-); 1090 (s,
1760 (s, -COjR); 1390 és 1420 -O-).
2. - 5. példák
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő a kővetkező' poliol-észtereket:
A példa sorszáma A poliol DL-dilak- tid Digliko- lid Ón-okta- noát Reakcióhőmérse klet Móls. Mn Móls. Mn Laktid/ /glikolid mól- arány Savszám Nem reagált laktid és glikolid
2.* 4 mg C13-D(+)· -glükóz (0,2 %) 1.2g 0,8 g 10 pl — 31 400 17 300 1,81 - - -
3.* 3,85 mg D (+)-glükóz l,2g 0,8 g lOpl — 26 400 10 600 2,50 - - -
0,15 mgD(+)1C14-glükóz
4. 0,2 g D (♦)-glükóz 60,3 g 39,7 g 0,5 ml 168 °C 34 600 20 700 1,67 55 45 5,7 0,6% <0,4 %
5. 0,2 g D (+)-glükóz 60,3 g 39,7 g 0,5 ml 155°C 23 600 13 300 1,77 58 42 8,0 <0,4 % <0,2%
* Analitikai célokra, lásd az alábbi magyarázatot.
Magyarázat a 2. példához
Az előállítást azért végeztük, hogy elemzéssel megmutassuk: a glükóz beépült a polimerbe, és valóban egy poliol-észter képződött.
Méréseket végeztünk a glükóz NMR-szignáljának alátámasztása céljából. A glükóz C1 3-jelzésű termék volt, 98,3 atomszázalék C13-tartalommal (sarzsszáma 2358-4; MSD-izotópok, Merck, Kanada).
A C13 -glükóz kiinduló anyag NMR-szignálját összehasonlítottuk a C13-glükóz észter szignáljával:
C13-glükóz:
C13-NMR öppm: 97,13 (d, C-l/3); 93,32 (d,C-l=);
77,63 (t,C-5/3); 76,92 (t,C-3/3); 75,57 (t,C-2/3); 73,84 (t,C-3=); 72,92 (t,C-2=); 72,24 (t,C-5=); 71,07 (t,C-4=); 70,63 (t,C-4j3); 61,95 (dxd, C-6=/?).
A 2. példa szerinti C13-glükóz-észter:
C13-NMR öppm: 91,80 (m, C-l/3); 89,84 (m, C-1«);
72,51-66,73 (m, 02,3,4,5= β); 62,90 (m, C-6):
Mivel az összes glükóz-szignál széles multiplett, feltételezzük, hogy a glükóz gyakorlatilag teljesen beépült. A laktid/glikolid/glükóz mólarány 32,3/66,7/0,2.
Magyarázat a 3. példához:
E termékek elemzésének céljára GPC-meghatározást alkalmaztunk, párhuzamos UV és radioaktív meghatározással. Megfigyeltük, hogy a vizsgálati minta radioaktivitása a molekulasúlyok egész tartományában arányosan oszlott meg, és mind az UV-színkép alapján mért retenciós idő, mind a radioaktivitás meghatározások azonos eredményeket adtak.
A vizsgálati minta radioaktivitása a jósolt értéknek körülbelül 30%-a, ami annyit jelent, hogy körülbelül 0,06% glükóz épült be (0,2% glükózzal indultunk). 6
6. pé'da
A 4. példa szerinti terméket diklór-metánban oldjuk, és 2 atmoszféra nyomás alatt membránszűréssel tisztítjuk. Ehhez az alábbi berendezést alkalmazzuk: Amicon berendezés:
Membrán: DDS 6000 MWCO
Típu;: FS 81 pp
Áramlási sebesség: 2,2 ml/perc
Végtirfogat: 2000 ml
A fennmaradó részben: Molekulasúly: 42 200
MN-érték: 31 300
Savszám: 3,4
Az NMR színkép alapján:
Mólsúly
Mn
1,35 lakd 1 mólarány: -44glikclid J 47
A nem reagált laktid mennyisége 0,2%-nál kisebb, a nem reagált glikolid mennyisége 0,4%-ηύ1 kisebb.
A sz irletben:
Molekulasúly Mn-crték:
Savsiám: 10,1 Az NMR színkép alapján foktií- mólarány:
glikclid 46
A nem reagált laktid mennyisége 1,2%; a nem reagált glikolid mennyisége 0,4%-nál kisebb.
példa
600 13 600
Mólsúly. j Mn
7,7 g (0,342 mól) diglikolid, 60.3 g (0,419 mól) dilaltid, 0,2 g(l,l mmól) D(+)-glukóz (0,2#) és 40 ml toluol keverékét 750 ml térfogatú lombikban keverés
-6195 426 közben forráspontig (108 °C) melegítjük, és ekkor 0,5 ml ón-oktanoátot adunk hozzá. A bekövetkező reakció enyhén exoterm. A hőmérsékletet ezután 112 °C-ra emeljük, 3 órán át keverjük, majd a keverést leállítjuk, és a barna, viszkózus keverékei 1 10 °C’-on 3 napon át tovább reagáltatjuk. Lehűlés után 500 ml diklór-metánt adunk hozzá, a reakcióelegyet forráspontra melegítjük, Hyflo-val tisztítjuk és szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánban feloldjuk, és 400 ml 5%-os vizes sósavoldattal kirazzuk. Ezután a szerves oldatot 4 ízben, egyenként 400 ml vízzel 5-ös pH-érték eléréséig mossuk, majd diklór-metánnal 1 literre hígítszárítjuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten bcpároljuk. A maradékot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Molekulasúly: 32 200: Mn-érték: 18 400; a moleku5 lasúly és az Mn-érték aránya 1,75.
A termék MNR- és IR-színképe ugyanaz, mint az
1. példában.
S. példa
A 7. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi poliol-észtert 345 ml toluol alkal-
juk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton meg- mazásával:
A példa sorszáma A poliol DL-dilak- tid Digliko- lid Ón-okta- noát Reakció- Móls. hőmérsék- Mn le* Móls. Mn Laktid/ /glikolid mól- arány Savszám Nem reagált laktid és glikolid
8. 0,6 g D(+) -glükóz (0,2%) 180,9g 119,lg 1,5 ml 1:4,1 °C 20000 12 000 1,66 - 7,2 <0,1 % <0,4 %
9. példa
10. példa
A 6. példában leirt eljáráshoz hasonló módon az alábbi terméket a 8. példa szerint előállított termékből membránszűréssel kaptuk:
Áramlási sebesség: 1 ml/perc
Végtérfogat: 200 ml
A fennmaradó részben:
Molekulasúly: 26 200 Mólsúly _ j
Mn-érték: 18 000 Mn
Savszám: 4,0
Az NMR színkép alapján:
kktid mólarány: -^=glikolid 7 37
A nem reagált laktik mennyisége 0,2%-nál kisebb; a nem reagált glikolid mennyisége 0,4%-nál kisebb.
A szürletben:
Molekulasúly: 12 200 Mólsúly = 3 75
Mn-érték: 3 300 Mn
Savszám: 9,7
Az NMR színkép alapján:
kktiri- mólarány glikolid 40
A nem ragált laktid mennyisége 0,2%-nál kisebb ; a nem reagált glikolid mennyisége 0,4%-nál kisebb
Poliol-észter előállítása β-ciklodextrinből, DL-dilaktidból és diglikolidból
26,1 g diglikolid, 39.6 g DL-dilaktid és 0,635 g β-ciklodextrin keverékét 500 ml térfogatú lombikban keverés közben 140 °C hőmérsékletre hevítjük nitrogénatmoszférában. és ekkor 0,125 ml ón-oktanoátot teszünk hozzá. A végbemenő reakció határozottan exoterm. A hőmérsékletet 180 °C-ra emeljük, 10 perc elmúltával a keverést leállítjuk, és a barna,viszkózus reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten 17 órán át tovább reagáltatjuk. A kapott termék tisztítását és elkülönítését az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan végezzük. A GPC-módszerrel meghatározott molekulasúly: 75 700; MN-érték: 72 300;
a molekulasúly és az Mn-érték aránya: 1,05 A nem reagált laktid mennyisége: 2%; a nem reagált glikolid mennyisége 0,4%-nál kisebb.
A polimer láncokban a glikolid laktidhoz viszonyított mólaránya: 47 :53.
A termék NMR- és IR-színképe ugyanaz, mint az 1. példában.
77. és 12. példa
A 3. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő a következő poliol-észtereket:
A példa sorszáma A poliol DL-dilak- tid Digliko- lid Ón-okta- noát Reakció- h'jmérsék- let Móls. Mn Móls. Mn Laktid/ Savszám Nem reá-
(glikolid mól- arány gált laktid és glikolid
11. 0,63 g /3-ciklo-dextrin 39,6 g 26,1 g 0,13 ml 1 ,5,8 °C 16 200 5 100 3,18 54 46 1,7 -'0,2 % <0,4 %
12. 0,63 g 120 θίοη vákuumban 39,6 g 26,1 g 0,13 ml 1 33,9 °C 24 100 10 700 2,26 53 47 6,2 <0,2 % <0,4 %
szárított /3-ciklodextrin
-7195 426
13. példa
A 10. példában előállított terméket a 6. példában leírt eljáráshoz hasonló módon kezeltük, azonban a szűrési nyomást 300 kPa-ra növeltük.
Áramlási sebesség: 0,2 ml/perc moszféra szűrési nyomást alkalmaztunk. Áramlási sebesség: 0,3 ml/perc
A fennmaradó részben:
Molekulasúly: 76 700
Mn-érték: 72 300
Mólsúly = j 06 Mn
A fennmaradó részben; Molekulasúly: 72 200
Mn-érték: 59 800
Savszám: 1,0 Az NMR színkép alapján
-kMd mólarány: glikolid 47
Mólsúly . j ->q Mn '
A szürletben:
Molekulasúly: 67 900 Mólsúly . j 43
Mn-érték: 47 600 Mn
A sz Őrletben : Molekulasúly 27 100
Mn-érték: 15 500
Az NMR színkép alapján
Mólsúly . i 75 Mn
75. példa ha a 13. és 14. példákban kapott „fennmaradó részek” 15 egyenlő mennyiségeit és diklór-metános közbenső oldást alkalmazunk, akkor a következő keverékhez jutunk:
Molekulasúly: 70 000 Mólsúly _ j
Mn-érték: 51 600 Mn laktid glikolid mólarány:
14. példa
A 10. példában előállított terméket a 6. példában leírt eljáráshoz hasonló módon kezeltük, azonban 2 at20 16. és 17. példa
Poliol-észterek előállítása D(-)-mannitból, DL-dilaktidból és diglikolidból
Az 3. példában leírtakhoz hasonló módon állítottuk 25 elő a következő poliol-észtereket:
A példa sorszáma A poliol DL-dilak- tid Digliko- lid Ón-okta- noát Reakció- hőmérsék- let Móls. Mn Móls. Mn Laktid/ Savszám Nem reá-
/glikolid mól- arány gált laktid és glikolid
16. 0,1 gD(-) 30,15g 19,85g 0,25 ml 17”,5 °C 23 500 1,78 54 6,2 <0,1 %
mannit (0,2%) 13 200 46 <0,4
17.* 5,0 gD(-)- 30,15 g 19,85 g 0,25 ml 176,5°C 3 500 1,13 54 1,4 <0,2%
mannit (10%) 3 000 46 <0,4 %
18.-23. példák aktidból és diglikolidból.
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állíPoliol-észterek előállítása egyéb poliolokból, DL-di- 40 ottuk elő a következő poliol-észtereket:
A példa A poliol DL-dilak- Digliko- Ón-okta- Reakció- Móls. Móls. Laktid/ Savszám Nem reá-
sorszá- tid lid noát hcmérsék- Mn Mn /glikolid gált lak-
ma lei mól- tid és gli-
arány kolid
18. 0,5 g penta- 30,15 g 19,85 g 0,25 ml 132,5 °C 14 800 1,49 54 7,5 0,4 %
eritrít (1%) 10 000 46 0,1%
19.* 5 g peitacrit- 30,15g 19,85 g 0,25 ml 154,5 °C 2 740 1,12 0,73
rit (10%) 2 450
20. 0,1 g szorbit 30,1 5 g 19,85 g 0,25 ml 159,1 °C 35 600 1,74 57
(0,2%) 20 500 43
21. 0,1 g ribit 30,1 5 g 19,85 g 0.25 ml 159,7 °C 16 080 2,38 <0,1 %
(0,2%) 6 800 <0,4 %
22. 0,1 g xilit 30,1 5 g 19,85 g 0,25 ml 156,6 °C 15 600 2,60 <0,1 %
(0,2%) 6 000 <0,4 %
23. 0,1 g D(-)-fruk- 30,1 5 g 19,85 g 0,25 ml 1”5 °C 21 900 1,73 54
tóz (0,2%) 12 700 46
Analitikai célokra, lásd az alábbi magyarázatot.
-815
195 42(
Magyarázat a 17. példához:
Ή-NMR (CDCl3-ban, δρρηι): 5,23 (m. -CH- a tejsavból, IH); 4,83 (m, -CH? - a glikolsavból, 1,73 H); 4,46Ή,17 (m, a mannitból és a terminális tejsavvagy glikolsav-egységekből származó -CH- és -CH2-),
A laktid/glikolid/mannit mólarány 1/0,86/0,08. Ez megfelel 1530-as molekulasúlynak (a 4,46 4,17 szignál azonban a terminális tejsav- vagy glikolsav-egységeket is magában foglalja).
A mannit alkalmazott mennyisége 672 x 10’4 mól%; beágyazott mennyisége 523 x 10'4 mól%.
Magyarázat a 19. példához:
’H-NMR (CDCl3-ban, /ppm): 5,23 (m, tejsavból származó -CH-, 1H);4.9~%.65 (m, glikolsavból származó -CH2-, 1,5 H); 4,45-%,10 (m, pentaeritritből származó -CH2-, valamint a terminális tejsav- vagy glikolsav-egységekből származó -CH- és -CH2-, IH); 1,58 (m, CH3 a tejsavból, 3H).
A laktid/glikolid/pentaeritrit mólaránya 1/0,75/0,15 (a 4,45—4,10 szignál azonban a terminális tejsav- vagy glikolsav-egységeket is magában foglalja).
A pentaeritrit felhasznált mennyisége 960 x 10'4 mól%, beágyazott mennyisége (NMR alapján) 1000 x 10'4 mól% (a 4,45—4,10 ppm-nél lévő szignálok nem kizárólag pentaeritritre vonatkoznak).
A poliol-észter lebomlásának meghatározása in vitro módszerrel
24. példa
A 6. példa szerint előállított poliol-észter dikiórmetánnal készült 5%-os oldatából 30—80 pm vastagságú filmeket készítünk, e filmeket vákuumban 50 órán át 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, utána több napon át foszfor-pentoxid fölött exszikkátorban szárítjuk.
300 mg súlyú filmet kisméretű darabokra osztva 30 ml desztillált vízhez adunk, és 37 °C hőmérsékleten 50 fordulat/perc sebességgel rázatjuk. A polimer menynyiségét időnként szűréssel és méréssel állapítjuk meg.
25. példa
A 6. példa szerint 8 MPa (8xl06 Pa) nyomáson és 75 °C hőmérsékleten poliol-észter granulátumból 10 percen át préselt, 7 mm átmérőjű, 23-25 mg súlyú, tabletták alakjában lévő implantátumokat intraperitoneálisan patkányokba ültetünk. Egy bizonyos idő eltelte után a szövetből dikiór-metánnal extraháljuk, így a szerves szövet anyagától elkülönítjük, szárazra pároljuk és megmérjük.
Hatóanyagok poliol-észter-matrixokból való felszabadulásának meghatározása in vitro módszerrel
26. példa
A felszabadulás vizsgálatát hatóanyagonként bromokriptint tartalmazó mikrokapszulákkal végeztük. A mikrokapszulákat a fentiekben leírt permetszárítási módszerrel állítottuk elő a következő paraméterekkel: bromokriptin-mezilát 2,6 g a 9. példa szerint (,, fenn maradó rész”ből) készült mátrix-polimer 10,0 g diklór-metán 100 ml
A permetezés körülményei (NIRO-berendezés): Bemeneti hőmérséklet 50 °C
Kimeneti hőmérséklet 40 °C
A levegő nyomása 2 atmoszféra
A beáramlás sebessége 32 ml/perc
A mikrokapszulákat előállításuk után 48 órán át °C hőmérsékleten kis légnyomáson szárított, 180 pm nyílásméretnél finomabb szitán vezettük át, és 3-as pH-értékű citrát-pufferoldattal mostuk. A mikrokapszulák 17,9% hatóanyagot tartalmaztak.
Ismételt szárítás (48 óra, 35 °C, 10 kPa nyomáson) és szitálás után 180 pm-nél kisebb nyílásméretű szitával) a mikrokapszulákat 2,5 Mrad erősségű gamma-sugárzással sterilizáltuk.
A hatóanyag felszabadulását 301 nm hullámhosszon 25 °C hőmérsékleten fotometriásan mértük, extrakciós közegként 4-es pH-értékű citrát-pufferoldatot alkalmaztunk, amelyet friss állapotban 2,5 ml/perc áramlási sebességgel vezettünk át a mikrokapszulákon.
óra alatt a hatóanyagnak körülbelül 62%-a egyenletesen felszabadult.
Megjegyzés: az in vitro felszabadulás mérését azért végeztük 4-es pH-értéken, mert ezen a pH-η a bromokriptin jobban oldódik.
27. példa
Felszabadulás mérését végeztük olyan mikrokapszulákkal, amelyek hatóanyagként kodegokrint tartalmaztak.
A mikrokapszulákat a fentiekben leírt emulziós eljárással állítottuk elő az alábbi paraméterekkel:
kodergokrin bázis 7 g az 5. példa szerint előállított mátrix-polimer 13 g diklór-metán 40 ml
94%-os etanol 30 ml
Az emulgeálás körülményei:
A szerves fázis vizes fázishoz viszonyított térfogataránya 1 :65.
A turbina forgássebessége 3100 fordulat/perc.
A felszabadulást a 26. példában leírt módon mértük.
28. példa
A 27. példában leírt eljárást alkalmaztuk a következő paraméterekkel:
ketotifen bázis 5 g az 5. példa szerint előállított mátrix-polimer 15 g diklór-metán 80 ml
Az emulgeálás körülményei: a szerves fázis vizes fázishoz viszonyított térfogat aránya 3 : 130;
a turbina forgássebessége 2500 fordulat/perc; a keverés időtartama 2 óra.
Az így készült mikrokapszulák 16,5% ketotifent tartalmaztak.
-917
Hatóanyagok poliol-észter-matrixokból való felszabadulásának meghatározása in rívó módszerrel 29. példa
A felszabadulás mérését hatóanyagként bromokriptint tartalmazó mikrokapszulákkal végeztük.
A mikrokapszulákat a fentiekben leírt permetszáritási módszerrel állítottuk elő, centrifugális permetszóróval felszerelt NIRO-féle pcrmetszárító berendezésben. Mátrix-polimerként a 4. példa szerint előállított terméket alkalmaztuk, amely 17,8% bromokriptint tartalmazott.
E mikrokapszulákból olyan mennyiséget, amely 5,0 mg bromokriptin-mezilátnak felelt meg, 0,2 ml karboxi-metil-cellulóz-náíriumban mint vivőanyagban egy nyúl jobboldali combizmába fecskendezünk. Ezt követően 21 napon át időnként vért vettünk a nyulból.
A gyógyszerhatóanyag vérszintjét specifikus radioimmun-meghalározással mértük. Középértéknek 1,6 ng/ml értéket találtunk (A.U.C. - 33,0). Az összes vérszintek gyakorlatilag 1,20 és 1,80 ng/ml között voltak.

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás 14 000 - 200 000, előnyösen 20 000 — 80 000 átlag molekulasúlyú poliolészterek előállítására, ahol a poliol egységek legalább 3 hidroxilcsoportot tartalmaznak és molekulasúlyuk 20 000-ig terjedt, az észterképző savmaradék egységeket pedig 5000 — 85 000 átlag molckulasúlyú politejsav és ko-politejsav maradékok képezik, és a poliol egységek 3 hidroxilcsoportja közül legalább egy, előnyösen 3 észterezve van, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy tömegére vonatkoztatva 0,05—15 tömeg% poliolt vagy annak valamilyen reakcióképes származékát lakton vagy dimer gyűrűs észter alakú tejsavval és ezt követően legalább egy második lakton vagy dimer gyűrűs észter alakú hidroxi-karbonsavval reagáltatunk, célszerűen a gyűrű felnyitásával járó polimerizáeiót elősegítő katalizátor jelenlétében, és adott esetben a kapott termékből a 14 000-nél kisebb átlag molekulasúlyú komponenseket célszerűen membránszűréssel eltávolítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló poliolként lineáris szerkezetű mannitot, pentaeritritet, szorbitot, ribitei vagy xilitet használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló poliolként egységenként 6 hidroxilcsoportot tartalmazó poliolt alkalmazunk.
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló poliolként gy űrűs szer195 42() kezetű, 4—30 hidroxilcsoportot tartalmazó poliolt alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként egy vagy több, egységenként legalább
    5 3 hidroxilcsoportot tartalmazó monoszacharid-egyscgből álló poliolt alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként valamilyen fruktóz-szerkezetű poliolt alkalmazunk.
    10
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként egy fruktóz-egységből álló poliolt (fruktózt) alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként glükóz-szerkezetű poliolt alkalmazunk.
    15
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként egy glükóz-egységből álló poliolt (glükózt) alkalmazunk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként 2-8 glükóz-egységből álló poliolt al20 kalmazunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként 1,4- és/vagy 1,6-helyzetben kapcsolódó glükóz-egységeket tartalmazó poliolt alkalmazunk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 25 hogy poliolként 1,4-helyzetben kapcsolódó glükóz-egységeket tartalmazó poliolt alkalmazunk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezre, hogy poliolként egy jS-ciklodextrin-egységből álló poliolt alkalmazunk.
    30
  14. 14. Az 1—13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savcsoportonként 30-70 mó,százalékig terjedő mennyiségben glikolsav-egységeket tartalmazó poliolt alkalmazunk.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljá35 rás, azzal jellemezve, hogy savcsoportokként 20 mólszáza,ékig terjedő mennyiségben e-hidroxi-karbonsavegységeket tartalmazó poliolt alkalmazunk.
  16. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás. azzal jellemezvé, hogy azonos hidroxi-karbonsav40 -csoportokból felépülő, legalább két észterláncot tartalmazó poliolt alkalmazunk.
  17. 17. Eljárás depó-gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok késleltetett felszabadulását biztosító, az 1-16. igénypontok bármelyi45 ke szerinti eljárással előállított poliészterből előállított inikrokapszulába vagy implantátumba annak tömegére vonatkoztatva legalább 60 tömeg% mennyiségű, farmakológiai szempontból hatásos anyagot, célszerűen 2-bróm-d-ergokripíint (bromokriptint), 4,9-dihid50 ro-4-( 1 -metil-4-piperidinilidén-1 OH-benzo[4,5]cikloheptafl ,2-6]tiofen-10-ont (ketotifent), vagy ergokrisztin, ergokriptin és ergokornin 1:1:1 arányú elegyét (kodergokrint) zárunk be.
HU843146A 1983-08-26 1984-08-21 Process for production of new esthers and compositions containing those HU195426B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4671/83A CH656884A5 (de) 1983-08-26 1983-08-26 Polyolester, deren herstellung und verwendung.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38265A HUT38265A (en) 1986-05-28
HU195426B true HU195426B (en) 1988-05-30

Family

ID=4280440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843146A HU195426B (en) 1983-08-26 1984-08-21 Process for production of new esthers and compositions containing those

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5922682A (hu)
JP (1) JPH0819226B2 (hu)
AT (1) AT395584B (hu)
AU (1) AU575066B2 (hu)
BE (1) BE900406A (hu)
CH (1) CH656884A5 (hu)
CY (1) CY1556A (hu)
DE (1) DE3430852C2 (hu)
DK (1) DK173556B1 (hu)
ES (1) ES8706750A1 (hu)
FR (1) FR2551072B1 (hu)
GB (1) GB2145422B (hu)
GR (1) GR80184B (hu)
HK (1) HK67390A (hu)
HU (1) HU195426B (hu)
IE (1) IE58818B1 (hu)
IL (1) IL72763A (hu)
IT (1) IT1176629B (hu)
LU (1) LU85514A1 (hu)
MY (1) MY101861A (hu)
NL (2) NL190415C (hu)
NZ (1) NZ209335A (hu)
PH (1) PH23556A (hu)
PT (1) PT79129B (hu)
SE (1) SE462098B (hu)
SG (1) SG53590G (hu)
ZA (1) ZA846634B (hu)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
DE3641692A1 (de) * 1986-12-06 1988-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere
GB8801863D0 (en) * 1988-01-28 1988-02-24 Fulmer Yarsley Ltd Pharmaceutical formulations with controlled drug release
CA2025893A1 (en) * 1989-01-27 1990-07-28 Hosei Shinoda Biocompatible polyester and production thereof
US5247013A (en) * 1989-01-27 1993-09-21 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Biocompatible polyester and production thereof
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
MY108621A (en) * 1990-08-01 1996-10-31 Novartis Ag Polylactide preparation and purification
US6353030B1 (en) * 1990-08-01 2002-03-05 Novartis Ag Relating to organic compounds
EP0502194B1 (en) * 1990-10-01 1997-10-01 Toppan Printing Co., Ltd. Cyclodextrin polymer and cyclodextrin film formed therefrom
US5225521A (en) * 1991-12-31 1993-07-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Star-shaped hydroxyacid polymers
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6005067A (en) 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
GB9206736D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Sandoz Ltd Improvements of organic compounds and their use in pharmaceutical compositions
FR2692168B1 (fr) * 1992-06-16 1995-03-24 Centre Nat Rech Scient Préparation et utilisation de nouveaux systèmes colloïdaux dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanosphères.
FR2692167B1 (fr) * 1992-06-16 1994-09-16 Centre Nat Rech Scient Préparation et application de nouveaux systèmes colloïdaux nanovésiculaires dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanocapsules.
AU4198793A (en) † 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
US6005068A (en) * 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
WO1994008078A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Cargill, Incorporated A melt-stable lactide polymer fabric and process for manufacture thereof
ATE173520T1 (de) * 1992-10-02 1998-12-15 Cargill Inc Papier mit einer beschichtung aus schmelzstabilem polymer und dessen verfahren zur herstellung
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
DE69508985T2 (de) * 1994-02-21 1999-08-19 Takeda Chemical Industries Polyester Matrix für eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe
DE4406172C2 (de) * 1994-02-25 2003-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Polyester
ES2078190B1 (es) * 1994-05-20 1996-08-01 Cusi Lab Procedimiento para el recubrimiento de goticulas o particulas de tamaño nanometrico.
US5817728A (en) * 1995-03-16 1998-10-06 Mitsui Chemicals, Inc. Preparation of degradable copolymers
US5914381A (en) * 1996-09-12 1999-06-22 Mitsui Chemicals, Inc. Degradable polymer and preparation process of the same
US5916883A (en) * 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
DE19839515B4 (de) * 1998-08-29 2012-02-02 Nanohale Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung, enthaltend kolloidale Polymer-Wirkstoff-Assoziate, insbesondere auch für mucosale Wirkstoffverabreichung
EP1144013B1 (en) 1998-11-02 2007-03-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Lactone bearing absorbable polymers
US6451346B1 (en) * 1998-12-23 2002-09-17 Amgen Inc Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
US8614291B2 (en) 1999-08-10 2013-12-24 Poly-Med, Inc. Phosphorylated polymers and conjugates thereof
US6461631B1 (en) * 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
EP1132416B1 (de) * 2000-03-08 2010-04-28 LAB International Barbados, SRL Kolloidale nanopartikuläre Träger enthaltend geladene oder ungeladene wasserlösliche Kammpolymere und deren Verwendung zur mucosalen Applikation
US6616944B2 (en) * 2000-03-08 2003-09-09 Medinnova Gesellschaft Fur Medizinsche Innovationen Aus Adkademischer Forschung Mbh Self-assembling colloidal carriers for protein delivery
WO2002012369A1 (fr) † 2000-08-07 2002-02-14 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Polymere d'acide lactique et son procede de preparation
DE10055742B4 (de) * 2000-11-10 2006-05-11 Schwarz Pharma Ag Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen
DE10111767B4 (de) * 2001-03-12 2005-03-24 Schwarz Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von Polyestern aus Hydroxycarbonsäuren und Polyolen durch Polykondensation
TWI332407B (en) 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
GB0122318D0 (en) * 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
CN101912367A (zh) 2001-10-30 2010-12-15 诺瓦提斯公司 伊潘立酮和星状聚合物的贮库制剂
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US20040097419A1 (en) 2002-11-19 2004-05-20 Holger Petersen Organic compounds
US20060148899A1 (en) * 2004-10-25 2006-07-06 Green Kenneth E Ophthalmic compositions and methods of using the same
US20060089384A1 (en) * 2004-10-25 2006-04-27 Minno George E Ophthalmic compositions and methods of using the same
GB2422839B (en) 2005-01-11 2009-06-24 Schlumberger Holdings Degradable polymers for wellbore fluids and processes
US7794495B2 (en) * 2006-07-17 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Controlled degradation of stents
EP2065421B1 (en) * 2006-09-04 2014-05-07 Bio-Energy Corporation Polyester polyol
CN100460441C (zh) * 2006-09-25 2009-02-11 南开大学 生物可降解星型结构聚乙丙交酯载药微球及其制备方法
KR101522035B1 (ko) 2006-12-18 2015-05-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 서방성 조성물 및 이의 제조 방법
AR066677A1 (es) 2007-05-24 2009-09-02 Novartis Ag Formulacion de pasireotida. composicion farmaceutica para liberacion prolongada. microparticulas.
RU2490009C2 (ru) 2008-02-22 2013-08-20 Торэй Индастриз, Инк. Микрочастица и ее фармацевтическая композиция
EP2172189A1 (en) 2008-10-01 2010-04-07 Novartis AG Pharmaceutical Compositions
EP2213307A1 (en) 2009-02-03 2010-08-04 Novartis AG Injectable depot formulations
US20100086597A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Oakwood Laboratories LLC Microspheres for the sustained release of octreotide with a low initial burst
US20100086596A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Oakwood Laboratories LLC Microspheres for releasing an octreotide compound without an initial time lag
CN102282194B (zh) * 2009-01-16 2015-02-25 生物基础塑料开发有限公司 聚乳酸树脂组合物和聚乳酸树脂用添加剂
JP5362400B2 (ja) * 2009-03-17 2013-12-11 株式会社クレハ 低溶融粘度化ポリグリコール酸の製造方法
MX339805B (es) 2010-04-22 2016-06-10 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
EP2455414A1 (de) * 2010-11-17 2012-05-23 Evonik Röhm GmbH Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren hochmolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung
EP2455415A1 (de) * 2010-11-17 2012-05-23 Evonik Röhm GmbH Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren niedermolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung
US20120156304A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Thomas Tice Branched polyol polyesters, blends, and pharmaceutical formulations comprising same
CA2870303A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2014095067A (ja) * 2012-10-11 2014-05-22 Ricoh Co Ltd 高分子化合物、包接化合物、シート、および、水分散体
US9708322B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines for inhibiting serotonin reuptake transporter activity
TW201605488A (zh) * 2013-10-15 2016-02-16 大塚製藥股份有限公司 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物
WO2015085004A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
PL3125893T3 (pl) 2014-04-04 2024-02-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterowane gamma-karboliny w fuzji z heterocyklami jako antagoniści receptorów 5-HT2A
CN106456638A (zh) 2014-04-04 2017-02-22 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
JP2016186055A (ja) * 2015-03-27 2016-10-27 株式会社クレハ ポリグリコール酸組成物および一時目止め材
PL3407888T3 (pl) 2016-01-26 2021-08-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki pirydopirolochinoksaliny, ich kompozycje i zastosowania
RU2733975C2 (ru) 2016-03-25 2020-10-08 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
CN110072518B (zh) 2016-10-12 2021-10-26 细胞内治疗公司 无定形固体分散体
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
US10906906B2 (en) 2016-12-29 2021-02-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN110430879B (zh) 2017-03-24 2023-04-21 细胞内治疗公司 新组合物和方法
KR102664171B1 (ko) 2017-07-07 2024-05-17 스테판 컴파니 폴리우레탄 적용을 위한 저점도 폴리올
WO2019023062A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
CN111093664B (zh) 2017-07-26 2023-06-02 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2019104225A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Dauntless 2, Inc. Therapeutic compound formulations
WO2019104214A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Dauntless 2, Inc. Membrane emulsification device for microsphere creation
MX2020009668A (es) 2018-03-16 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Métodos novedosos.
US20210009592A1 (en) 2018-03-23 2021-01-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CA3094949A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocycle fused gamma-carbolines
CA3102948A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2020005842A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Dauntless 2, Inc. Membrane emulsification device with impeller for microsphere creation
KR20210052471A (ko) 2018-08-31 2021-05-10 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
MX2021002321A (es) 2018-08-31 2021-04-28 Intra Cellular Therapies Inc Nuevos metodos.
CN114072150A (zh) 2019-07-07 2022-02-18 细胞内治疗公司 新方法
WO2024145659A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1020324B (de) * 1954-12-17 1957-12-05 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von esterartigen Milchsaeurederivaten mit definierter Kettenlaenge und endstaendiger Ester-, Amid- oder Nitrilgruppe
FR1584732A (hu) * 1968-03-13 1970-01-02
FR1590574A (hu) * 1968-05-09 1970-04-20
US3887699A (en) * 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE35855B1 (en) * 1970-12-18 1976-06-09 Ethicon Inc Absorbable copolymer suture
US3963699A (en) * 1974-01-10 1976-06-15 The Procter & Gamble Company Synthesis of higher polyol fatty acid polyesters
NO142306C (no) * 1975-04-18 1980-07-30 Tate & Lyle Ltd Fremgangsmaate til rensing av et fast stoff i form av et omestringsprodukt frembrakt ved reaksjon mellom sukrose og minst ett fettsyretriglycerid
US4328204A (en) * 1977-03-02 1982-05-04 Ethicon, Inc. Absorbable polymer-drug compounds and method for making same
WO1978000011A1 (en) * 1977-06-07 1978-12-21 Garching Instrumente Form of implant medicament and preparation process
US4130639A (en) * 1977-09-28 1978-12-19 Ethicon, Inc. Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates
US4165432A (en) * 1977-10-18 1979-08-21 Olin Corporation Peroxy di-ester polyols
DE2824112A1 (de) * 1978-06-01 1979-12-06 Garching Instrumente Mikropellets, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US4273920A (en) * 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
US4334061A (en) * 1979-10-29 1982-06-08 Ethyl Corporation Process for recovery of polyol fatty acid polyesters
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3378250D1 (en) * 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
US4452973A (en) * 1982-11-12 1984-06-05 American Cyanamid Company Poly(glycolic acid)/poly(oxyethylene) triblock copolymers and method of manufacturing the same
FR2537980B1 (fr) * 1982-12-17 1986-12-19 Sandoz Sa Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
LU85514A1 (fr) 1985-04-24
PT79129B (en) 1986-07-17
AU575066B2 (en) 1988-07-21
NZ209335A (en) 1988-08-30
GB8421273D0 (en) 1984-09-26
DK407284D0 (da) 1984-08-24
HUT38265A (en) 1986-05-28
IT1176629B (it) 1987-08-18
SE8404225L (sv) 1985-02-27
AU3234884A (en) 1985-02-28
JPH0819226B2 (ja) 1996-02-28
HK67390A (en) 1990-09-07
NL8402547A (nl) 1985-03-18
IT8422413A0 (it) 1984-08-24
AT395584B (de) 1993-01-25
JPS6076531A (ja) 1985-05-01
GB2145422A (en) 1985-03-27
IL72763A0 (en) 1984-11-30
NL960014I1 (nl) 1996-10-01
BE900406A (fr) 1985-02-22
SE8404225D0 (sv) 1984-08-24
ATA271384A (de) 1992-06-15
DE3430852A1 (de) 1985-03-14
SE462098B (sv) 1990-05-07
US5922338A (en) 1999-07-13
ES8706750A1 (es) 1987-06-16
IL72763A (en) 1988-02-29
GB2145422B (en) 1987-08-26
IE58818B1 (en) 1993-11-17
ZA846634B (en) 1986-04-30
PH23556A (en) 1989-08-25
GR80184B (en) 1985-01-02
US5922682A (en) 1999-07-13
CY1556A (en) 1991-03-22
DK173556B1 (da) 2001-03-12
PT79129A (en) 1984-09-01
DK407284A (da) 1985-02-27
ES535399A0 (es) 1987-06-16
CH656884A5 (de) 1986-07-31
FR2551072B1 (fr) 1988-01-15
MY101861A (en) 1992-01-31
DE3430852C2 (de) 2003-08-14
IE842171L (en) 1985-02-26
NL190415C (nl) 1994-02-16
NL190415B (nl) 1993-09-16
FR2551072A1 (fr) 1985-03-01
SG53590G (en) 1990-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195426B (en) Process for production of new esthers and compositions containing those
EP2859887B1 (en) Biodegradable phase separated segmented multi block co-polymers and release of biologically active polypeptides
Andreopoulos et al. Synthesis and properties
HU205711B (en) Process for producing pharmaceutical compositions with slow release, having polyester carrier containing alkylene oxide blocks, and for producing the carrier
DE3345314A1 (de) Oligomere hydroxycarbonsaeurederivate, deren herstellung und verwendung
CN103003260A (zh) 用于制备包含不饱和官能团的环酯的方法和由其制备的聚酯
US4835248A (en) Biologically degradable polyamide for depot preparations having controlled release of the active compound
JPH03174438A (ja) 乳酸と酒石酸とからなる新規のコポリマー、その製造方法及びその用途
JP3351523B2 (ja) デポ担体材料から薬学的および／または生物学的有用物質を徐放するための改良された徐放システム
JP6147664B2 (ja) ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
EP1339776B1 (en) Polyanhydrides
US6815469B1 (en) Biodegradable, injectable oligomer-polymer composition
US20100216948A1 (en) Polymer mixtures comprising polymers having different non-repeating units and methods for making and using same
JPH04226125A (ja) ポリ−ｄ，ｌ−ラクチドの製造方法及び活性物質の担体としてのそれらの使用
BE1001687A5 (fr) Composition a base de polyesters pour la liberation controlee de substances medicamenteuses.
KR100752702B1 (ko) 생분해성 고분자 나노입자 및 그 제조방법
KR930002707B1 (ko) 폴리올 에스테르의 제조방법
JP5808413B2 (ja) 微粒子から残留有機溶剤を除去する方法
CA1242705A (en) Esters, their preparation and use
US20020147176A1 (en) Thermoplastic and water-soluble cellulose ether esters
JP6148701B2 (ja) ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
DE3632251A1 (de) Neue poly-dicarbonsaeureanhydride, deren herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH