DE3430852A1 - Neue ester, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Neue ester, deren herstellung und verwendung

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DE3430852A1 DE19843430852 DE3430852A DE3430852A1 DE 3430852 A1 DE3430852 A1 DE 3430852A1 DE 19843430852 DE19843430852 DE 19843430852 DE 3430852 A DE3430852 A DE 3430852A DE 3430852 A1 DE3430852 A1 DE 3430852A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Ester, besonders Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten und deren Herstellung und Verwendung z.B. zur Bildung von Depotformen von pharmakologisehen Wirkstoffen.
Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten sind bekannt, z.B. aus der deutschen Patentschrift Nr. 1.020.034 in der u.a. Glyzerinester mit PolymiIchsäureresten aus insgesamt 30 Milchsäureeinheiten oder Pentaerythritester mit Polymilchsäureresten aus ingesamt 16 Milchsäureeinheiten beschrieben werden.
Die Produkte werden als Lösungsmittel, z.B. für pharmazeutische Zwecke ,als Emulgatoren oder als Zusätze zu Kunststoffen und plastischen Massen verwendet. Ihre Verwendung als pharmazeutisches Depotmatrixmaterial wird nicht beschrieben.
Ester aus Zuckeralkoholen wie Erythrit, Xylit, Adonit und Sorbit mit Poly- -hydroxycapronsäuren werden beschrieben in Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, Vol. 20, 319-326, besonders 323-326 (1982).
Das Molekulargewicht dieser Ester hängt von dem Veresterungsgrad der Hydroxylgruppen der Polyolester und von der Länge der PoIy- -hydcoxycapronsäurereste ab und liegt in der Grössenordnung von etwa 26000 bis 65000.
3430832
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Die Ester weisen Sternpolymerstruktur auf, deren eine Polyolrest als Zentralstelle von Säurerestketten umgeben ist. Die Verwendungsmöglichkeit der gebildeten Polyolester wird in der Publikation nicht erwähnt.
Die Diffusionsgeschwindigkeit von Wirkstoffen in und die Abbaugeschwindigkeiten der Ester als Matrixmatrial für diese Wirkstoffe sind unter Verwendungsumständen zu gering. Die Ester sind durch den hydrophoben Charakter der Poly- -hydroxycapronsäureresten nicht als Matrixmaterial für Depotformen von pharmakologisehen Wirkstoffen geeignet.
Es wurden bereits verschiedene Depotformen von pharmakologisehen Wirkstoffen in der Literatur vorgeschlagen, z.B. in der europäischen Anmeldung 92918, besonders von Polypeptiden in einer Matrix aus einem Ester aus z.B. Polyvinylalkohol (M.G. 14.000) oder Polyethylenglykol (M.G. 6000 oder 20.000) mit polymeren Hydroxycarbonsaureresten, z.B. aus Milchsäureresten (M.G. insgesamt 2.600 bis 114.000) und gegebenenfalls Glykolsäureresten (M.G.insgesamt 10.000).
Dieses Matrixmaterial ist jedoch zu hydrophil durch den hochmolekularen Anteil der Polyolreste und wird unter Verwendungsumständen zu schnell abgebaut.
Ausserdem wird durch die grosse Hydrophilität und Weichheit des Matrixmaterials die Bildung und Weiterverwertung der Depotformen, besonders von Mikrokapseln, erschwert.
Als Ester werden auch solche aus Dextran als Polyol genannt, aber durch die hohen Molekulargewichte von Dextranen wird unter Reaktionsbedingungen die Esterbildung praktisch total verhindert.
Depotformen von pharmakologisehen Wirkstoffen in einer Matrix aus einem Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten werden als Teil einer grösseren Produktenklasse ebenfalls vorgeschlagen, sind aber nicht beispielsmässig in der internationalen Anmeldung WO 78/00011 (PCT) beschrieben.
Was beispielsmässig beschrieben wurde, sind Depotformen aus einem
Polyolester mit polymeren Dicarbonsäureresten, z.B. aus Weinsäure.
Die Struktur dieser Polyolester weist einen anderen Aufbau auf
als die der oben beschriebenen Produkte und besteht aus einer
geraden Kette, welche wechselweise aus Polyol- und Dicarbonsäure-
Resten aufgebaut ist.
Die gebildeten Ester sind alle so wenig löslich, dass zuerst lösliche Vorkondensate gebildet werden müssen, die den pharmakologischen Wirkstoff noch aufnehmen können, wonach die
vorgebildeten wirkstoffhaltigen Matrixprodukte weiter kondensiert
werden.
Bei gesättigten Dicarbonsäuren, wie Weinsäure, als
Reaktionskomponenten, muss die Nachkondensation, unvorteilhaft für viele wärmeempfindliche Arzneimittel, bei erhöhter Temperatur
(etwa 170-20O0C) stattfinden.
Für den Fall, dass in dieser Struktur z.B. das Pentaerythrit als
Polyol gewählt wird, werden stark vernetzte Produkte gebildet, welche nicht geeignet sind zur Aufnahme von Arzneiwirkstoffen.
Die Abbaugeschwindigkeit ist für Depotformen aus diesen Materialien ungenügend.
Mikrokapseln können unvorteilhafterweise nur in der Phase der Nachkondensation gebildet werden, wobei als Dispersionsmittel bei der Kondensation das spezielle Silikonöl verwendet werden muss.
Die bekannten Matrixpolymeren haben den Nachteil einer zu kurzen oder zu langen Abbauzeit unter Verwendungsumständen, z.B. im Körper, verglichen mit der verlangten Freisetzungszeit des pharmakologisehen Wirkstoffes, was dazu führt, dass der Wirkstoff entweder vorzeitig mit dem Matrixmaterial verschwunden ist oder schon lange vollständig aus der noch vorhandenen Polymermatrix verschwunden ist und eine zusätzliche Dosis der Depotform anschliessend nicht verabreicht werden kann, ohne Gefahr für eine unerwünschte und gefährliche Speicherung des polymeren Matrixmaterial.
Die vorliegende Erfindung bezweckt, die oben erwähnten Nachteile zu vermeiden und brauchbare pharmazeutische Depotformen für klinische Anwendung zu verschaffen.
Die Depotformen aus den erfindungsgemässen Polyolestern haben den Vorteil einer befriedigend langen Wirkstofffreisetzungszeit, z.B. etwa 1 Monat und einer kurz darauf ablaufende Abbauzeit und sind geeignet, eine grosse Verschiedenheit von z.B. wasserlöslichen oder hydrophoben Wirkstoffen einzuschliessen.
Zusätzlich sind die erfindungsgemässen Polyolester leicht zu verarbeiten und können sogar in auspolymerisierter Form, ohne das nachkondensiert werden muss, noch mit Wirkstoffen zusammengebracht und als Depotform, besonders als Mikrokapsel, verarbeitet werden. Die Mikrokapseln sind nicht weich und können dadurch leicht durch eine Injektionsnadel verabreicht werden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Ester aus einem Polyol, welcher Polyol mindestens 3 Hydroxylgruppen und ein Molgewicht bis 20.000 hat, in welchem Polyol mindestens 1 Hydroxylgruppe in Form eines Esters, mit einem Poly- oder Copoly-miIchsäurerest vorliegt, mit je einem Molgewicht von 5000, z.B. bis 85000.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Reaktionsprodukt aus einem Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen und einem Molgewicht von 20.000 oder aus einem reaktiven Derivat davon, mit Milchsäure oder mit einem reaktiven Derivat davon oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon, welches Produkt Poly- oder Co-poly-miIchsäurereste aufweist, welche je ein Molgewicht von mindestens 5.000 haben.
Sie wird als erfindungsgemässer Polyolester angedeutet. Die Polyolteile sind besonders aus einem Polyol mit einem Kettengerüst aus Kohlenstoffatomen.
Eine besondere Form des Polyols ist eine solche mit linearer Struktur und mit 3 bis 6 Hydroxylgruppen, vorzugsweise mit 6 Hydroxylgruppen. Als Polyol mit linearer Struktur können z.B. genannt werden Mannit, Pentaerythrit, Sorbit, Adonit und Xylit. Eine andere bevorzugte Form des Polyols ist eine solche mit cyclischer Struktur und mit 4 bis 30 Hydroxylgruppen.
Die Polyole mit cyclischer Struktur enthalten besonders ein oder mehrere Monosaccharideeinheiten, mit mindestens 3 Hydroxylgruppen
pro Einheit.
Beispiele solcher Polyole sind solche mit Fruktosestruktur wie Fruktose selbst.
Besondere Ausführungsformen der Polyole mit cyclischer Struktur sind solche mit Glukosestruktur, z.B. Glukose selbst. Auch sind solche möglich mit 2 bis 8 Glukoseeinheiten. Die Glukoseeinheiten
sind vorzugsweise in 1,4 und/oder 1,6-Stel lung besonders in
1,4-Stellung verbunden. Ein Polyol mit mehreren Glucoseeinheiten in 1,4-Stellung verbunden, ist z.B. das ß-Cyclodextrin. Bevorzugter Polyol ist Glucose.
Die Polyolester haben einen Polyolrest mit mindestens 2 oder 3 Hydroxylgruppen in Form von Estern, mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten, wodurch die Strukturen der erfindungsgemässen Verbindungen verzweigt sein können und dann als sogenannte Steinpolymere angedeutet werden.
Die polymeren Hydroxycarbonsäurereste können aus ein, zwei, drei oder mehr spezifischen Hydroxycarbonsäuren aufgebaut sein.
Sie sind neben aus Milchsäureresten vorzugsweise zusätzlich aus Glycolsäureeinheiten aufgebaut, von denen vorzugsweise 30 bis 70 Mol%, speziell 50 Mol% vorliegen. Statt oder neben den Glycolsäureeinheiten können z.B. noch u.a. -Hydroxycapronsäureeinheiten vorhanden sein, vorzugsweise bis maximal 20 Mol%.
Die Milchsäureeinheiten können gesamthaft gesehen in optisch reiner Form (D- oder L-Lactid) oder als deren Gemische, z.B. als racemische Form (D,L-Lactid) vorhanden sein.
Die Polyolester werden hergestellt, indem ein Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen, das ein Molgewicht bis 20.000 hat oder ein reaktives Derivat davon, mit Milchsäure oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure oder mit deren funktionellem(n) Derivat(en) verestert wird.
Die erfindungsgemässen Polyolester werden besonders hergestellt indem ein Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen das ein Molgewicht bis 20.000 hat, mit Milchsäure oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure in Lacton- oder dimerer cyclischer Esterform in Anwesenheit eines Katalysators, der zu einer ringöffnenden Polymerisation geeignet ist, umgesetzt wird. Der Katalysator ist vorzugsweise Sn-Octoat.
Die Reaktionskomponenten werden miteinander und mit dem Katalysator vermischt und bei erhöhter Temperatur umgesetzt.
Falls ein Lösungsmittel vorhanden ist, z.B. Toluol, kann die Umsetzung bei Refluxtemperatur des Lösungsmittels stattfinden. Ohne Lösungsmittel ist die Reaktionstemperatur höher, z.B. wenn Glukose als Polyol verwendet wird, etwa bis 170° und wenn ß-Cyclodextrin verwendet wird bis 180°C.
Der entstandene erfindungsgemasse Polyolester wird in an sich bekannter Weise gereinigt und isoliert.
Die Bestimmung des Molekulargewichtes des gereinigten Produktes kann mit bekannten Methoden ausgeführt werden, vorzugsweise durch Gelpermeationschromatographie (GPC), in Lösung von Tetrahydrofuran und bei Raumtemperatur wobei Polystyrol als Standard und Dupont Ultrastyragel 500 Angstrom und 10.000 Angstrom als Säulematerial verwendet wird (Mw).
Die Molekulargewichte Mw der erfindungsgemässen Polyolester liegen vorzugsweise zwischen 20.000 und 200.000, wie 20.000 bis 80.000.
Die Molekulargewichte der erfindungsgemässen Polyolester lassen sich nicht nur durch die Wahl der Mengenverhältnisse vom Polyolanteil und Hydroxycarbonsäureanteil steuern, sondern auch durch die Reaktionsbedingungen, u.a. die Reaktionstemperatur (siehe Beispiel 8), wobei eine niedrige Temperatur zu kürzeren Ketten und demzufolge zu niedrigen Molekulargewichten führen kann.
Die Isolierung und Reinigung können einen Einfluss auf das Molekulargewicht des gereinigten Polyolesters haben. Eine Aenderung der Isolierungs- und Reinigungsmassnahmen hat, wie das Beispiel 2 zeigt, eine Aenderung des Molekulargewichtes zur Folge, was selbstverständlich ist, wenn man bedenkt, dass der
nach der Reaktion entstandene Polyolester ein Gemisch von Molekülen mit verschiedenen Kettenlängen ist und man durch Wahl der Isolierungs- und Reinigungsmethoden, wie Extrahieren, Filtrieren und der Isolierungs- und Reinigungsflüssigkeiten und deren Mengen, der Isolierungs- und Reinigungstemperaturen die Molekulargewichtszusammenstellung des Polyolesters beeinflussen kann.
So kann man das Molekulargewicht des gereinigten Polymers erhöhen, indem man z.B. durch eine geeignete Ausfällung des Polymeren, z.B. in Methanol, oder durch eine nukleopore Membranfiltration den Anteil mit niedrigeren Molekulargewichten wegnimmt.
Man kann durch nukleopore Membranfiltration die niedrigmolekularen Anteile so verringern, dass im GPC-Diagramm die Höhe deren Scheitel insgesamt nur noch maximal 10%, vorzugsweise maximal 7% der Höhe des Scheitelwertes Mw des Polymeren ausmacht.
Die verzweigte Struktur der erfindungsgemässen Polyolester ist überaus geeignet zur Aufnahme von Arzneimitteln, wodurch ein verzögerter Abgabeeffekt im Körper erreicht werden kann.
Die Aufnahme- und die verzögerte Abgabefähigkeit, wobei die Bilanz der Hydrophobität und Hydrophilität eine bedeutende Rolle spielt und wobei der Polyolrest den hydrophilen und der PoIy- oder Cöpoly-miIchsäurerest den hydrophoben Faktor darstellt, können bei der Herstellung durch die Identität der Polyole, den Veresterungsgrad derer Hydroxylgruppen, die Kettenlänge der Säurereste und durch die Identität und die relativen Mengen der spezifischen Hydroxycarbonsäureeinheiten in der Kette reguliert werden.
-12- 3 ί* ,5 UQ P 4 100-6114
Die erfindungsgemässen Polyolester sind daher besonders verwendbar zur Herstellung von pharmazeutischen Depotformen mit pharmakologisch aktiven Stoffen. Solche Depotformen können aus einer Matrix aus dem Polyolester, die den Aktivwirkstoff enthält, aufgebaut sein. Bevorzugte Depotformen sind Implantate (z.B. für subkutane Verabreichung) und Mikrokapseln (z.B. für orale oder besonders für parenterale z.B. intramuskuläre, Verabreichung).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ebenfalls eine pharmazeutische Depotform mit einer Matrix aus einem erfindungsgemässen Produkt, welche einen pharmakologisehen Wirkstoff enthält.
Die Depotformen sind neu und sind Teil der Erfindung.
Die Depotformen können in bekannter Weise aus den leicht hantierbaren erfindungsgemässen Polyolestern hergestellt werden und können öfter eine hohe Konzentration des Wirkstoffes enthalten.
Zur Herstellung von Mikrokapseln kann der Aktivstoff in einem flüchtigen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst werden, wonach eine Lösung des Polyolesters, z.B. im gleichen Lösungsmittel, zugefügt wird. Das erhaltene homogene Gemisch kann dann in Luft verspritzt und während des Spritzens unter sorgfältiger Regulierung der Temperatur in Form von Mikrokapseln getrocknet werden.
Eine andere Methode ist, dass der Wirkstoff, in z.B. Methylendichlorid, gelöst oder suspendiert und der Polyolester in ein flüchtiges, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst wird, wonach die organische Phase kräftig mit einer gerührten wässrigen Lösung, z.B. auf pH 7, gepuffert, welche gegebenenfalls z.B. Gelatin als Emulgator enthält, vermischt und das organische Lösungsmittel von der
oder zum Zentrifugieren abgeschieden werden. Die Mikrokapseln werden danach noch gewaschen (z.B. in einem Puffer) und getrocknet.
Zur Herstellung von Implantaten kann der Wirkstoff mit dem Polyolester vermischt und in ein flüchtiges Lösungsmittel gelöst werden. Das Lösungsmittel kann verdampft und der Rückstand vermählen werden. Daraus kann in bekannter Weise ein Extrudat gebildet werden, das, z.B. als Tabletten von etwa 5 bis 15, z.B. 7 mm Durchmesser und von 20 - 80 mg, wie 20 - 25 mg Matrixmaterial bei 75° C und 80 bar während 10 bis 20 min gepresst, das Implantat liefert.
Abhängig vom Wirkstoff können die Mikrokapseln durchschnittlich bis 60 Gew.-% davon aufnehmen. Implantate werden vorzugsweise so hergestellt, dass sie bis 6Q%, z.B. 1 bis 20 Gew.-%, des Wirkstoffes enthalten.
Für den Wirkstoff Bromocriptin können Mikrokapseln, welche bis 25%. vorzugsweise bis 18%, und können Implantate, welche bis 18% des Wirkstoffes enthalten, hergestellt werden.
Die Mikrokapseln haben einen Diameter von einigen Submikron bis zu einigen Millimetern. Für pharmazeutische Mikrokapseln werden Diameter von maximal etwa 250 Mikron, z.B. 10 bis 60 Mikron, angestrebt, damit sie leicht eine Injektionsnadel passieren können.
Die erfindungsgemässen Depotformen können verwendet werden, um sehr verschiedene Klassen von Wirkstoffen verabreichen zu können, z.B. biologisch aktive Verbindungen, wie Antikonzeptiva, Beruhigungsmittel, Steroide, Sulphonamide, Vakkzine, Vitamine, Antimigränemittel, Enzyme, Bronchodiiatatoren, cardiovaskulare Wirkstoffe, Analgetika, Antibiotika, Antigene, Antikonvulsiva, Entzündungshemmer, Anti-Parkinson-Wirkstoffe, Prolaktinsekretionsinhibitoren, geriatrisch verwendbare Wirkstoffe und Antimalariamittel.
Die Depotformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe eingesetzt werden.
Die Mengen der Wirkstoffe und der zu verabreichenden Depotformen hängen von verschiedenen Faktoren ab, z.B. vom zu behandelnden Zustand, von der gewünschten Zeitdauer, der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes und von der biologischen Abbaubarkeit der Matrix.
Die gewünschten Zusammensetzungen können in bekannter Weise formuliert werden. Die Menge des benötigten Wirkstoffes und die Freisetzungsgeschwindigkeit können anhand von in vitro oder besonders von in vivo Techniken wie beschrieben in Beispielen bis 29 bestimmt werden, z.B. wie lange eine bestimmte Wirkstoffkonzentration im Blutplasma auf einem akzeptablen Niveau anhält. Die Abbaubarkeit der Matrix kann auch anhand von in vitro oder besonders in vivo Techniken verfolgt werden, indem z.B. die Menge des im Gewebe übrig gebliebenenMatrixmaterials nach einer gewissen Zeitspanne gewogen wird.
Die erfindungsgemässen Depotformen können in Form von Mikrokapseln z.B. subkutan intramuskulär oder oral, vorzugsweise als eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger oder in Form von Implantaten z.B. subkutan, verabreicht werden.
Die Depotform kann zusätzlich noch einmal verabreicht werden, wenn die Polyolestermatrix genügend abgebaut worden ist, z.B. nach 1 Monat.
Beispiele von Dosierungen für bevorzugte Verbindungen sind:
Für die Prolaktinsekretionshemmung mit Bromokriptin kann z.B. eine i.m. Depotform hergestellt werden, die täglich etwa 2,5 bis 7,5 mg Bromokriptin in etwa 30 Tagen freisetzt und z.B. etwa 70 bis 230 mg Bromokriptinmesylat enthält.
Für die Behandlung von Bronchialasthma mit Ketotifen kann eine Depotfbrm hergestellt werden, die täglich etwa 0,5 bis 0,8 mg Ketotifen in etwa 30 Tagen freisetzt und z.B. etwa 15 bis etwa mg Ketotifen enthält.
Für die Reaktivierung des zerebralen Metabolismus, mit CodergocHn kann eine Depotform hergestellt werden, die täglich etwa 0,1 bis 0,4 mg Co-dergocrin in etwa 30 Tagen freisetzt und z.B. 3 bis 12 mg enthält.
Depotformen für andere Wirkstoffe können in analoger Weise formuliert werden.
Bei in vitro und in vivo Polymerabbauversuchen, ausgeführt wie in Beispielen 24 und 25 beschrieben, welche sich sowohl auf PolymiIchsäure als auf Polymilchsäureglycolsäure bezogen, konnte festgestellt werden, dass bei Produkten mit vergleichbaren Molgewichten der Einbau eines Polyols einen beschleunigten
Einfluss auf den Polymerabbau, besonders in der ersten Phase, besonders bis etwa 30 Tagen hat.
Werden die polymeren Produkte membranfiltriert, zeigen die Rückstände, besonders in der ersten Phase, speziell bis etwa 30 Tage, einen geringeren Massenabbau als die entsprechenden nichtfiltrierten Produkte, wobei jedoch im Fall von membranfiltrierten erfindungsgemässen Polyolestern der Abbau bereits über die Hälfte hinweggekommen ist, im Fall des Polyolesters etwa 70% (Rückstand des Beispiels 6 in vivo) und nach 40 bis 50 Tage bereits als praktisch vollständig angesehen werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine parenterale pharmazeutische Depotform einen Arzneiwirkstoff in einer polymeren Matrix enthaltend, welche Depotform so angepasst ist, dass sie den Wirkstoff über eine lange Zeitspanne freisetzt und die Matrix so abgebaut wird, dass sie innerhalb 20 Tage nach der Freisetzung des Wirkstoffes von der Verabreichungsstelle wegtransportiert worden ist.
Bei in vitro und in vivo Freisetzungsversuchen von Arzneiwirkstoffen im Matrizes aus gleichen Polymertypen wie unter den Abbauversuchen erwähnt und beschrieben in den Beispielen 26 bis 29, kann festgestellt werden, dass die Wirkstoffe innerhalb von etwa 30 Tagen praktisch vollständig freigesetzt werden können, besonders bei den Polyolestern.
Der Wirkstoff kann dadurch praktisch vollständig durch Diffusion aus der Matrix und nur in geringem Ausmass durch Abbau des Matrixmaterials freigesetzt werden, was das Freisetzungsmuster gleichmässiger beeinflusst.
Der Vorteil der Polyolestermatrizes ist dabei, dass sie erst nach praktisch vollständiger Freisetzung des Wirkstoffes in erheblichem Ausmass rasch abgebaut werden.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und unkorrigiert.
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Poiyoiester aus D(+)-Glucose, DL-Dilactid und Diglycolid Beispiel 1:
In einem 1,5 1 Sulfierkolben wurde unter Argon 79.4 g (0.684 MoI) Diglycolid, 120,6 g (0.838 MoI) DL-Diiactid und 0.4 g (2,2 mMol) D(+)-Glucose (0.2%) vorgelegt.
Das Gemisch wurde unter Rühren bis 135" aufgeheizt, wonach 1 ml Sn-Octoat zugegeben wurde.
Die Reaktion ist exotherm. Die Temperatur stieg auf 172°. Nach 5 Minuten wurde der Rührer abgestellt und das braune, viskose Gemisch während 17 Stunden bei 130-140° weiterreagieren gelassen. Nach Abkühlen wurde 500 ml Methylendichlorid zugegeben und das Gemisch bei Siedetemperatur so gut wie möglich gelöst und die Lösung abdekantiert. Dies wurde einmal wiederholt, wonach der Rückstand nochmals mit 500 ml Methylendichlorid extrahiert wurde. Die gesammelten dunkelbraunen Lösungen (ingesamt 1500 m) wurden mit 50 g Hyflo (Filtrierhilfsmittel) gereinigt, auf 500 ml eingedampft und mit 500 ml 10-%-iger HCL ausgeschüttelt, um den Katalysator zu entfernen. Dann wurde fünfmal mit 500 ml Wasser nachgewaschen bis pH 4,5 und mit Methylendichlorid auf 1 1 verdünnt.
Die Lösung wurde mit MgS04 und Hyflo getrocknet, wieder auf 500 ml eingedampft und anschliessend innerhalb einer Stunde an 3 1 Methanol von -60°C zugetropft. Man Iiess 3 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren, dann wurde das Produkt abfiltriert und unter Vakuum bei 40"C getrocknet.
■ή- ■'■■■■'-
Das Molekulargewicht wurde durch Gelpermeatiönschromatographie (GPC) bestimmt:
Mw = 34 800 Mn = 19 600 Mw/Mn =1.77 Säurezahl: 6.8
Nicht reagiertes Lactid: 1.7%
Nicht reagiertes Glykolid: 0,4%
Molverhältnis Glykolid/Lactid in den polymeren Ketten: 45/55
NMR: 360 MHz; (CDCI3)
5,20 (m, 0.55 H, -CH-MiIchsäure) 4,82 (m, 0,9 H, -CH2~Glykolsäure) 1,58 (m, 3 H, -CHa-MiIchsäure)
IR: (CH2CI2)
cm-1 2950 (w,CH3); 1760 (s,-COOR); 1390 und 1420 (w,CH3); 1160 (s,-0-); 1090 (s,-0-).
Beispiele 2-5
In analoger Weise wie im Beispiel 1 erwähnt wurden die folgenden Polyolester hergestellt:
Mol verhält- Nicht reag.
Bsp. Polyol D^-Düactid Digly- Sn-Octoat Beakt. Mw Mw nis Lactid Sä Lactid und
colid temp. Mn Mn" Glycol id ^i ; Glycol id
2* 4 mg Cl3-D(+)- 1,2 g 0,8 g 10 IJl - 31.400 1.81
Glucose (0,2%) ' 17.300
3* 3,85 mg D (+)- " " " - 26.400 2.50
Jlucose 10.600
0,15 mg D(+)-lC14-Glucose
cose (0,2%) 20.700 35" <0.4%
* Für analytische Zwecke, siehe weiteren Kommentar.
155° 23.600 1,77 58 8,0 <0,4%
13.300 4T <0,2%
4 0,2 g D(+)- GIu- 60,3 g 39,7 g 0,5 ml 168° 34.600 1,67 55 5,7 0,6« ft
(02%) 35" %
Zum Beispiel 2:
Es wurde analytisch überprüft, ob die Glucose eingebaut wurde und ob daher wirklich ein Polyolester entstanden ist.
Dazu wurde die Massnahme getroffen, das NMR-Signal der in geringen Mengen vorhandenen Glukose zu verstärken, indem als Glucoseausgangsprodukt eine C^-uniform markierte Glucose mit 98,3 Atom-% C13 genommen wurde (LOT No.2358-4 MSD ISOTOPES, Merck, Canada).
Das NMR-Signal der Ausgangs-C^-Glucose wurde verglichen mit dem Signal des Cl3-Glucoseesters:
C13-Glucose
NMR C13 ppm 97,13 (d,C-lß); 93,32 (d,C-Ia); 77,63 (t,C-5ß); 76,92 (t,C-3ß); 75,57 (t,C-2ß); 73,84 (t,C-3a); 72,92 (t,C-2a); 72,24 (t,C-5a); 71,07 (t,C-4a); 70,63 (t,C-4ß); 61,95 (dxd, C-6aß).
C^3-Glucoseester des Beispiels 2:
NMR C13 ppm 91,80 (m, C-lß); 89,84 (m, C-Ia); 72,51 - 66,73 (m, C-2,3,4,5a,ß); 62,90 (m, C-6).
Da die Gluqosesignale alle breite Multiplets sind, wird angenommen dass die Glucose praktisch vollständig aufgenommen wurde. Molverhältnis Lactid/Glycolid/Glucose = 32,3 / 66,7 /0,2.
100-6114
Zum Beispiel 3:
Wenn in einem GPC-Versuch ein mit in der Serie angeschlossener UV- und Radioaktivitätsdetektor für die Analyse dieser Produkte benutzt wird, wird festgestellt, dass die Radioaktivität der Probe auf den gesamten Molekulargewichtsbereich mengenproportional verteilt ist.
Die Radioaktivität der Probe beträgt etwa 30% des Sollwertes, d.h. etwa 0.06% der Glukose wurde eingebaut (angesetzt wurde 0,2).
Beispiel 6:
Das Produkt des Beispiels 4 wurde in Methylendichlorid gelöst und bei 1 ATü- einer nukleoporen Membranfiltration unterworfen.
Amicon Apparatur Membran: DDS 6000 MWCO Type FS 81 PP
Durchfluss: 2,2 ml/min Das Endvolumen betrug 2000 ml.
Rückstand: Mw = 1,35 ,2% Aus NMR: 53 (Molverhältnis)
Mw = 42 200 Mn ,4% Lactid = 47
Mn = 31 300 Glycolid
Säurezahl 3,4 Lactid -Co
Nicht reagiertes Glycolid <(Ό
Nicht reagiertes
100-6114
FiI trat Mw = 1,58 Aus NMR: = 53 (Molverhältnis)
Mw - 21 600 Mn Lactid 46
Mn = 13 600 Glyolid
Säurezahl 10,1 Lactid
Nicht reagiertes Glycol id 1,2%
Nicht reagiertes <p,4%
Beispiel 7:
In einem 750 ml Sulfierkolben wird unter Argon 39,7 g (0,342 Mol) Glycolid, 60,3 g (0,419 Mol) Dilactid und 0,2 g (1,1 rnMol) D(+) Glucose (0.2%) in 40 ml Toluol vorgelegt. Das Gemisch wird unter Rühren bis Siedetemperatur aufgeheitzt (108°), wonach 0,5 ml Sn-Octoat zugegeben wurde. Die Reaktion ist leicht exotherm. Die Temperatur stieg bis 112°. Nach 3 Stunden wurde der Rührer abgestellt und das braune viskose Gemisch während 3 Tagen bei 110° weiter reagieren gelassen. Nach Abkühlen wurde 500 m Methylendichlorid zugegeben und das Gemisch bei Siedetemperatur verdünnt mit Hyflo gereinigt und filtriert.
Die Lösung wurde total eingedampft, der Rückstand in 400 ml Methylendichlorid gelöst und mit 400 ml 5%-iger HCl ausgeschüttelt. Dann wurde fünfmal mit 400 ml Wasser gewaschen bis pH 5,5 und mit Methylendichlorid auf 1 1 verdünnt.
Die Lösung wurde mit MgS04 getrocknet und am Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum bei 40° getrocknet.
Das Molgewicht war: Mw = 32 200; Mn = 18 400; Mw/Mn = 1,75.
NMR und IR: Wie im Beispiel 1.
Beispiel 8:
In analoger Weise wie im Beispiel 7 erwähnt wurde der folgende Polyolester in 345 ml TOLUOL hergestellt:
Digly- Sn- Reakt. Mw Mw Molverhält- Säure- Nicht reag.
Bsp. Polyol DL-Dilactid colid Octoat Temp. Mn Mn nis Lactid zahl Lactid/Gly-Glycolid colid
8 0,6 g D(+)-Glu- 180,9 g 119,1g 1,5 ml 114,1° 20.000 1,66 — 7,2 <O,U A3
cose (0,2%) 12.000 <Ό,4% Φ
100-6114
Beispiel 9:
In analoger Weise wie im Beispiel 6 wurde aus dem Produkt des Beispiels 8 das folgende Produkt durch nukleopore Membranfiltration hergestellt:
Durchfluss 1 ml/min
Das Endvolumen betrug 2200 ml
Rückstand Mw = 1.45 Aus NMR: 62 (Molverhältnis)
Mw = 26 200 Mn Lactid = 37
Mn = 18 000 Glycolid
Säurezahl 4.0 L act id <Ό,2%
Nicht reag. Glycolic! <094%
Nicht reag.
Filtrat: Mw = 3,75 Aus NMR: 60 (Mol verhältnis)
Mw = 12 200 Mn Lactid = 40
Mn = 3 300 Glycolid
Säurezahl 9,7 Lactid <0,2%
Nicht reag. Glycol id/0,4%
Nicht reag.
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Polyester aus ß-Cyclodextrin, DL-Dilactid und Diglycoiid Beispiel 10:
In einem 500 ml Sulfierkolben wurde unter Stickstoff 26.1 g Diglycolid, 39,6 g DL-Dilactid und 0,635 g ß-Cyclodextrin vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren bis 140° aufgeheitzt, wonach 0,125 ml Sn-Octoat zugegeben wurde. Die Reaktion ist sehr exotherm. Die Temperatur stieg bis 180". Nach 10 Minuten wurde der Rührer abgestellt und das braune viskose Gemisch während 17 Stunden bei 140° nachreagieren gelassen.
Die Reinigung und Isolierung fand in analoger Weise statt wie im Beispiel 1 beschrieben.
Molgewicht (GPC): Mw = 75 700; Mn = 72 300; Mw/Mn = 1,05.
Nicht reag. Lactid: 2%
Nicht reag. Glycolid: 0,4%
Molverhältnis Glykolid/Lactid in den polymeren Ketten: 47/53 NMR und IR: Wie im Beispiel 1.
Beispiele 11 - 12:
In analoger Weise wie im Beispiel 3 erwähnt, wurden die folgenden Polyolester hergestellt:-
DL-Di- Di-GIy- Sn- Reakt. Mw Mw Mol verhältnis Säure- Nicht reag, lactid colid Octoat Temp. Mn Rn" Lactid zahl Lactid
Glycol id iiGlycolid
Bsp. Polyol
Π 0,63 g ß-Cyclo- 39,6g 26,1g 0,13ml 165,8° 16.200 3,18 54 dextrin 5J00 35"
1,7 <0,2% <0,4%
0,63 g ß-Cyclodextrin im Vakuum bei 120°
getrocknet
163,9° 24.100 2,26 53 10.700 TT
6,2
<0,2% ^0,4%
■u-
100-6114
Beispiel 13:
Das Produkt des Beispiels 10 wurde in ähnlicher Weise behandelt wie im Beispiel 6 beschrieben, wobei jedoch der Filtrationsdruck bis 2 ATIi gesteigert wurde.
Durchfluss 0,2 ml / min
Rückstand:
Mw = 72 200		 Mw = 1,20 Aus NMR:
Lactid =		 53 (Molverhältnis)
Mn = 59 800
Säurezahl 1,0		 Mn Glycolid 47
Filtrat:
Mw = 27 100		 Mw = 1,75 Aus NMR:
Lactid =		 52 (Molverhältnis)
Mn = 15 500
Säurezahl 21,2		 Mn Glycolid 48
Beispiel 14:
Das Produkt des Beispiels 10 wurde in ähnlicher Weise behandelt wie im Beispiel 6 beschrieben, wobei jedoch der Filtrationsdruck bis 1 ATü gesteigert wurde:
Durchfluss 0,3 ml / min
Rückstand: 700 Mw = 1 ,06
Mw = 76 300 Mn
Mn = 72
Filtrat: 900 Mw = 1 ,43
Mw = 67 600 Mn
Mn = 47
-2β— 100-6114
Beispiel 15:
Gleiche Mengen von den Rückständen der Beispiele 13 und 14 ergaben nach intermediärem Lösen in Methylendichlorid, ein Gemisch mit der folgenden Zusammensetzung:-
Mw = 70 000 Mw = 1,36 Mn = 51 600 Mn
Beispiele 16 - 17: Polyolester aus D(-)Mannit. DL-Dilactid und Di-Glycolid
In analoger Weise wie im Beispiel 1 erwähnt, wurden die folgenden Polyolester hergestellt:-
Bsp. Polyol DL-Dilac- Digly- Sn- Reakt. Mw Mw Molverhält- Säure- Nicht reag. tid colid Octoat Temp. Mn Mn" nis Lactid zahl Lactid und ' Glycol id Glycol id
16 0,1 g D(-) 30,15 g 19,85 g 0,25 ml 177,5° 23,500 1,78 54 6,2 <OJ%
Mannit 13.200 47Γ ^0,4% , .
(0,2%) φ ο
17* 5,0 g D(-) " " " 176,5° 3,500 1,13 54 1,4 <0,2%
Mannit 3,000 M <Ό,4% ω
(10%) V O
αι
* Für analytische Zwecke, siehe weiteren Kommentar.
Beispiele 18 - 23: Polyolester aus anderen Polyolen, DL-Dilactid und Di-glycolid
Ii. analoger Weise wie im Beispiel 1 erwähnt, wurden die folgenden Polyolester hergestellt:-
Bsp. Pjlyol Dl-Di- Di-gly- Sn- Reakt. Mw Mw Mol verhält- Säure- Nicht reag. Lactid colid Octoat Temp. Mn MrT nis Lactid zahl Lactid und Glycol id Glycol id
18 0,5 g Penta- 30.15 g 19,85 g 0,25 ml 132,5° 14,800 1,49 54 7,5 0,4%
erythrit 10.000 36" 0 1% (1%)
19* 5 g Pentaery- "
thrit (10%)		 Il Il 154, ,5° 2.740
2.450		 1 ,12 57
47 		0,73 <o
<0		 ,1%
,4%
20 0,1 g Sorbit "
(0.2%)		 Il Il 179, 1° 35,600
20,500		 1 ,74 <0
<o 		,1%
,4%
21 0,1 q Adonit "
(0,2%)		 Il Il 159. 7° 16,080
6,800		 2 ,38
22 0,1 g Xylit
(0,2 %)		 Il Il 156, 6° 15,600
6,000		 2 .60 54
47
23 0,1 g D(-)-Fruc- "
tose (0,2%)		 Il Il 175° 21,900
12,700		 1 ,73
* Für analytische Zwecke.
10,6114
Zum Beispiel 17;
NMR (in CDCI3)
(ppm) 5,23 (m, -CH- der Milchsäure, IH); 4,83 (m, -OH2- der Glykolsäure, 1,73 H); 4,46 - 4,17 (m, -CH- und -CH?- des Mannitols und der terminalen Milchsäure oder Glykolsäuregruppen.
Molverhältnis: Lactid/Glycolid/Mannit = 1:0,86: 0.08 Dies entspricht einem Mw von 1530 (jedoch sind im Signal 4,46-4,17 auch die endständigen Milch- bzw. Glykolsäuregruppen miteinbegriffen).
Eingesetzte Menge Mannit 672.10~^ Mol%; Eingebaute Menge 526.10-4 Mol%.
Zum Beispiel 19:
NMR (in CDCl3)
(ppm) 5,23 (m, -OH- der Milchsäure, IH); 4,9-4,65 (m, -CHj? der Glykolsäure, 1,5H); 4,45-4,10 (m, -CHj?- von Pentaerythrit und -CH- und -_CH_2- der terminalen Milchsäure bzw. Glykolsäuregruppen, IH); 1,58 (m, _ρ_Η^ der Milchsäure, 3H).
Molverhältnis Lactid/Glykolid/Pentaerythriet: 1:0.75:0,15 (jedoch sind im Signal 4,45-4,10 auch die terminalen Milchsäure- bzw. Glykolsäuregruppen enthalten.
33' 343Q852
100-6114
Eingesetzte Menge Pentaerythrit 960.ΙΟ"4 Mol%, Eingebaute Menge (aus NMR) = 1000.10"4 Mol% (mit Hinweis darauf, dass die Signale bei 4,45 - 4,10 ppm nicht nur die des Pentaerythrits enthalten).
Abbaumessung von Polyolestern in vitro Beispiel 24:
Aus 5/£-igen Lösungen des Polyolesters des Beispiels 6 in
Methylendichlorid wurden 30 bis 80 um dicke Filme gegossen. Die
Trocknung erfolgte über 50 Stunden bei 400C im
Vakuumtrockenschrank, danach mehrere Tage im Exsikkator über
300 mg Filmstlickchen wurden in 30 ml destilliertes Wasser gegeben und bei 37°C und geschüttelt (50 U/min).
Das Polymer wurde in gewissen Zeitabständen bestimmt durch
Abfiltrieren und Wägen.
Beispiel 25:
Implantate in Tablettenform, 7 mm Durchmesser, Gewicht 23-25 mg, gepresst aus einem Polyolestergranulat des Beispiels 6 bei 80 bar und 75"C während 10 min, wurden bei Ratten i.p. implantiert und nach einer gewissen Zeit mit Methylendichlorid aus ihrem Gewebe extrahiert und damit von organischem Gewebematerial getrennt,
eingedampft und gewogen.
■»Se- 100-6114
Freisetzung von Arzneiwirkstoffen in Polyolestermatrizes in vitro.
Beispiel 26:
Es wurden Freisetzungsversuche mit Mikrokapseln ausgeführt, welche als Arzneiwirkstoff Bromocriptin enthielten. Die Mikrokapseln werden nachden bereits oben erwähnten Sprühtrocknungsverfahren hergestellt, wobei die Parameter die folgenden sind:-
Bromocriptin-mesylat 2,6 g Matrixpolymer des Beispiels
9 (Rückstand) 10,0 g
Methyl end ichlorid 100 ml Sprühbedi ngungen (NIRO-An1 age)
Eingangstemperatur 500C
Ausgangstemperatur 400C
Luftdruck 2 atm
Zufluss 32 ml/min
Nach der Herstellung wurden die Mikrokapseln 48 Stunden bei 30°C im Hochvakuum getrocknet.
Anschliessend wurden sie gesiebt (*/l80 um) und mit Citratpuffer pH 3 ausgewaschen. (Beladungsgrad der Mikrokapseln 17,9% des Wirkstoffes).
Nach nochmaligem Trocknen im Hochvakuum (48 St, 35°C, 0,1 Torr.) und Sieben «^180 um) erfolgte eine GammasteriIisation bei 2,5 M rad.
Die Freisetzung wurde bei 25°C in Citratpuffer pH 4 als Extraktionsmedium, das die Mikrokapseln immer als frische Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit von 2,5 ml/min durchströmt, photometrisch bei 301 nm gemessen.
Ueber eine Periode von 24 Stunden wurde etwa 62% des Wirkstoffes gleichmässig freigesetzt.
N.B. Die Freisetzung in vitro wurde wegen besserer Löslichkeit bei pH 4 gemessen.
Beispiel 27:
Es wurden Freisetzungsversuche ausgeführt mit Mikrokapseln, welche als Arzneiwirkstoff Co-dergocrin enthielten.
Die Mikrokapseln wurden nach dem bereits oben erwähnten
Emu!gierverfahren hergestellt, wobei die Parameter die folgenden
waren:-
Co-dergocrin base 7 g
Matrixpolmer des
Beispiels 5 13 g
MethyiendiChlorid 40 ml
EthanoT 94% 30 ml
Emulgi erbedi ngungen:
Volumenverhältnis organische Phase zur wässrigen Phase 1:65
Drehzahl der Turbine ρ = 3100 U/min
Die Freisetzung wird wie im Beispiel 26 beschrieben gemessen.
Beispiel 28:
Es wurde verfahren wie im Beispiel 27, nur waren die Parameter die folgenden:-
Ketotifen base 5 g Marixpolymer des
Beispiels 5 15 g
Methylendichlorid 80 ml
Emulgi erbedi ngungen:
Volumenverhältnis organische Phase zur wässrigen Phase 3:130 P = 2000 U/min
Rührzeit: 2 Stunden Der Beladungsgrad der Mikrokapseln war 16,5% Ketotifen.
100-6114
Beispiel 29: Freisetzung von Arzneiwirkstoffen in Polyolestermatrizes in vivo
Es wurden Freisetzungsversuche mit Mikrokapseln ausgeführt, welche als Arznei wirkstoff Bromocriptin enthielten.
Die Mikrokapseln wurden nach dem bereits oben erwähnten Sprühtrocknungsverfahren in der NIRO-AnIage unter Verwendung eines Zentrifugal Zerstäubers hergestellt und enthielten a4s Matrixpolymer den Polyolester des Beispiels 4. (Beladungsgrad 17,8% Bromocriptin).
Eine Menge dieser Mikrokapseln, welche 5,0 mg „",-j;..;,»4 r-\\^V Bromocriptin-mesylat entspricht, wurde in 0,2 ml Natriumc-arbox'y-i. methylcellulose als Vehikel bei Kaninchen im rechten Oberschenkelmuskel injiziert. Während 21 Tagen wurde zu verschiedenen Zeiten Blut genommen.
Die Blutspiegel des Wirkstoffes wurden mit einem spezifischen Radioimmunoassay gemessen und hatten einen Durchschnittswert von 1,6 ng/ml (A.U.C. = 33.0) wobei sich die Konzentrationen praktisch immer zwischen 1.20 und 1,80 ng/ml befanden).

Claims (10)

PATENTANSPRUECHE:
1. Ester aus einem Polyol, welcher Polyol mindestens 3 Hydroxylgruppen und ein Molgewicht bis 20.000 hat, in welchem Polyol mindestens 1 Hydroxylgruppe in Form eines Esters, mit einem Poly- oder Copoly-iniIchsäurerest vorliegt, je mit einem Molgewicht von mindestens 5000.
2. Reaktionsprodukt aus einem Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen und einem Molgewicht von 20.000 oder aus einem reaktiven Derivat davon, mit Milchsäure oder mit einem reaktiven Derivat davon, oder zusätzlich mit mindestens einer Zweiten Hydroxycarbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon. Welches Produkt Poly- oder Copoly-miIchsäurereste aufweist, welche je ein Molgewicht von mindestens 5.000 haben.
3. Produkt gemäss Ansprüchen 1 oder 2, aus einem Polyol mit Glukosestruktur.
4. Produkt gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dessen Säurereste für bis 70 MoU aus Glycolsäureeinheiten bestehen.
5. Produkt gemäss Ansprüchen 1 oder 2, mit verringerten niedrigmolekularen Anteilen, deren Scheitelhöhenim GPC-Diagramm insgesamt nur noch maximal 10% der Höhe des Scheitelwertes Mw des Polyolesters ausmachen.
6. Verfahren zur Herstellung des Produktes gemäss Ansprüchen oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Polyol mit mindestens Hydroxylgruppen, der ein Molgewicht bis 20,000 hat oder ein reaktives Derivat davon, mit Milchsäure oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure oder mit deren funktionellem(en) Derivat(en) verestert wird.
7. Depotmatrixmaterial aus einem Produkt gemäss Anspruch 1, einen Arzneiwirkstoff enthaltend.
8. Depotmatrixmaterial gemäss Anspruch 18, Bromocriptin, Ketot-ifen oder Co-dergocrin als Arzneiwirkstoff enthaltend.
9. Parenteral pharmazeutische Depotform einen Arzneiwirkstoff in einer polymeren Matrix enthaltend, welche Depotform so angepasst ist, dass sie den Wirkstoff Über eine lange Zeitspanne freisetzt und die Matrix so abgebaut wird, dass sie innerhalb 20 Tage nach der Freisetzung des Wirkstoffes von der Verabreichungsstelle wegtransportiert worden ist.
10. Depotmatrixmaterial gemäss Anspruch 9, Bromocriptin, Ketotifen oder Co-dergocrine als Arzneiwirkstoff enthaltend.
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