CN114848917A - 一种可控降解组织重建与修复材料的制备方法和应用 - Google Patents

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CN114848917A CN202210471092.6A CN202210471092A CN114848917A CN 114848917 A CN114848917 A CN 114848917A CN 202210471092 A CN202210471092 A CN 202210471092A CN 114848917 A CN114848917 A CN 114848917A
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郑碧霄
王秋实
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Abstract

本申请公开了一种可控降解组织重建与修复材料的制备方法及应用，制备方法包括以下步骤：将羟基磷灰石溶解于水中，得到羟基磷灰石悬浮液。将聚乳酸‑羟基乙酸共聚物溶解于溶剂中，得到共聚物溶液。将羟基磷灰石悬浮液滴加至共聚物溶液中，向得到的乳状液中加入无水乙醇，得到悬浮液。将悬浮液冷藏、过滤，将得到的滤渣水洗、烘干，得到可控降解组织重建与修复材料。本申请的可控降解组织重建与修复材料制备的骨粉和骨块最适合体内支架和降解的平衡，空隙率85％以上，具有可控降解性，降解时间为2‑3个月。本申请的可控降解组织重建与修复材料制备的组织修复使用的可控降解组织膜具有可控降解性，降解时间为1‑3个月。

Description

一种可控降解组织重建与修复材料的制备方法和应用
技术领域
本申请涉及可控降解生物医用材料领域，尤其涉及一种可控降解组织重建与修复材料的制备方法和应用。
背景技术
目前，临床上主要应用的是价格昂贵的进口组织工程填充材料，原料大多数来源于动物，存在一定的免疫源性和交叉感染等风险；并且临床上应用的人工骨粉呈细沙状，无原位固化作用，不易塑型重建；而且粘膜缝合后存在一定张力，愈合过程中还有组织水肿等使张力增加，因此很难维持三维空间，致使新组织形成速率缓慢、形态差，无法满足临床需要。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可控降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能。PLGA在人体内代谢的最终产物是CO2和H2O，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物，不会在重要器官聚集，因此具有优异的可生物降解吸收性，同时具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，可应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在美国PLGA已通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。
发明内容
本申请提供一种可控降解组织重建与修复材料的制备方法和应用，能够制备骨重建使用的骨粉、骨块以及组织修复使用的可控降解组织膜，且降解性好。
本申请采用了下列技术方案：
本申请提供了一种可控降解组织重建与修复材料的制备方法，包括以下步骤：将羟基磷灰石溶解于水中，得到羟基磷灰石悬浮液。将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于溶剂中，得到共聚物溶液。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与羟基磷灰石的重量比为2-8:8-2。将羟基磷灰石悬浮液滴加至共聚物溶液中，向得到的乳状液中加入无水乙醇，无水乙醇与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比大于2，得到悬浮液。将悬浮液冷藏、过滤，将得到的滤渣水洗、烘干，得到可控降解组织重建与修复材料。
进一步地，羟基磷灰石悬浮液的浓度为：3-9g的羟基磷灰石溶解于20-100 mL水。
进一步地，将羟基磷灰石溶解于水中，包括：将水盛放于容器中，将容器放在磁力搅拌器上，搅拌速度为5-10转/秒，将羟基磷灰石以2-3滴/分钟的滴加速度滴加至容器中，羟基磷灰石滴加完毕后，均质3-5h。
进一步地，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法包括以下步骤：向封管中加入160-200g重量比为5-9:5-1的丙交酯和乙交酯，0.2-0.3mL叔丁基二甲基硅醇，以及8-10mL0.5-1.2g/mL的异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液。对封管进行反复抽真空，并通氩气保护，使得封管的压强达到10-3pa。将封管置于140-180℃恒温箱中，反应4-6h后封管中的反应物熔融，然后每隔5-15min摇晃一次，摇晃三次以上，再反应5-10h。对封管中的产物进行抽滤，抽滤强度为1-2Mpa，将得到的滤渣在40-80℃条件下干燥3-5h，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
进一步地，溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷的体积比为6-8:4-2。
进一步地，共聚物溶液的浓度为：2-8g的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于 20-50mL溶剂。
进一步地，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于溶剂中，包括：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、溶剂置于封口容器中，将封口容器中的反应物在50-80℃的加热条件下、10-20转/秒的搅拌条件下进行磁力搅拌，并均质3-5h。
进一步地，将羟基磷灰石悬浮液滴加至共聚物溶液中，向得到的乳状液中加入无水乙醇，包括：将共聚物溶液置入三口容器中，对三口容器中的反应物进行机械搅拌，搅拌速度为5-10转/秒，并将羟基磷灰石悬浮液以2-3滴/分钟的滴加速度滴加至三口容器中，羟基磷灰石悬浮液滴加完毕后，均质3-5h，并向得到的乳状液中以10-30滴/分钟的滴加速度滴加无水乙醇10-20ml。
进一步地，将悬浮液冷藏、过滤，将得到的滤渣水洗、烘干，包括：将悬浮液在0-4℃的冷藏室内静置5-10h，用循环真空抽滤泵进行强度为1-2Mpa的抽滤，对得到的滤渣进行5-10次100℃的水洗，在150-180℃的条件下烘干 5-10h。
本申请还提供了一种上述制备方法制备的可控降解组织重建与修复材料在制备骨重建使用的骨粉、骨块以及组织修复使用的可控降解组织膜中的应用。
与现有技术相比，本申请具有如下有益效果：
本申请的可控降解组织重建与修复材料制备的骨粉和骨块最适合体内支架和降解的平衡，空隙率85％以上，具有可控降解性，降解时间为2-3个月。本申请的可控降解组织重建与修复材料制备的组织修复使用的可控降解组织膜具有可控降解性，降解时间为1-3个月。
附图说明
图1本申请实施例中可控降解组织重建与修复材料得到的骨粉对大白鼠进行股骨植入后的组织切片图；
图2本申请实施例中可控降解组织重建与修复材料得到的骨粉对大白鼠进行股骨植入一周后的组织切片图；
图3本申请实施例中可控降解组织重建与修复材料得到的骨粉对大白鼠进行股骨植入四周后的组织切片图。
具体实施方式
下面将对本申请实施例中的技术方法进行清晰、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请提供了一种可控降解组织重建与修复材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将羟基磷灰石(HA)溶解于水中，得到羟基磷灰石悬浮液。
上述步骤中，羟基磷灰石悬浮液的浓度为：3-9g(如3g、5g、7g、9g，优选3g)的羟基磷灰石溶解于20-100mL(如20mL、40mL、60mL、80mL、 100mL，优选20mL)水。水为蒸馏水。
上述步骤具体为：将水盛放于容器中，将容器放在磁力搅拌器上，搅拌速度为5-10转/秒(如5转/秒、7转/秒、10转/秒，优选10转/秒)，将羟基磷灰石以2-3滴/分钟(如2滴/分钟、3滴/分钟)的滴加速度滴加至容器中，羟基磷灰石滴加完毕后，均质3-5h(如3h、4h、5h，优选3h)，得到羟基磷灰石悬浮液，具体为羟基磷灰石悬浮液。
步骤二、将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶解于溶剂中，得到共聚物溶液。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与羟基磷灰石的重量比为2-8:8-2，如2:8、 4:6、6:4、8:2。本申请可通过控制乳酸-羟基乙酸共聚物与羟基磷灰石的重量比，控制可控降解组织重建与修复材料的降解时间。
上述步骤中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法包括以下步骤：精确量取一定量粘稠状液体异辛酸亚锡(Sn(Oct))，溶于二氯甲烷中，配成浓度为0.5-1.2 g/mL(如0.5g/mL、1g/mL、1.2g/mL，优选1g/mL)的溶液，摇匀后转移至棕色瓶中，密封避光保存，备用。向封管中加入160-200g(如160g、180g、200g，优选180g)重量比为5-9:5-1(如50:50、82:18、90:10，优选82:18)的单体丙交酯和乙交酯，0.2-0.3mL(如0.2mL、0.25mL、0.3mL，优选0.3mL)分子量调节剂叔丁基二甲基硅醇，以及8-10mL(如8mL、9mL、10mL，优选8mL) 上述0.5-1.2g/mL的引发剂异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液。对封管进行反复抽真空，并通氩气保护，使得封管的压强达到10-3pa。将封管置于140-180℃(如140 ℃、160℃、180℃，优选160℃)恒温箱中，反应4-6h(如4h、5h、6h，优选 5h)后封管中的反应物熔融，然后每隔5-15min(如5min、10min、15min，优选10min)摇晃一次，摇晃三次以上，再反应5-10h(如5h、7h、10h，优选5h)。对封管中的产物进行强度为1-2Mpa(如1Mpa、1.5Mpa、2Mpa，优选1Mpa) 的抽滤，将得到的滤渣在40-80℃(如40℃、60℃、80℃，优选60℃)条件下干燥3-5h(如3h、4h、5h，优选3h)，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
本申请中，丙交酯和乙交酯两种单体按不同比例在引发剂的作用下开环共聚，这样得到的PLGA为无规共聚物，其组成可用丙交酯和乙交酯(5-9):(5-1) 进行控制。本申请可通过控制丙交酯和乙交酯的重量比，控制可控降解组织重建与修复材料的降解时间。
传统PLGA合成路线，分子量差别较大，得到的PLGA往往呈团状，不易于分解，因此无法控制降解时间，本申请采用的是阶段控制反应过程，匹配反应温度和均质速度的关系，促使PLGA分子均匀化、细小化，最终实现分子量可控，达到降解速度可控的效果。
本申请所用的PLGA是非常规PLGA，其玻璃化温度在40-60℃之间，特性黏度达0.853-0.906dL/g、重均相对分子质量为1.01×105-1.12×105。
溶剂包括分析纯N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和分析纯二氯甲烷(CH2Cl2)， N,N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷的体积比为6-8:4-2(如6:4、7:3、8:2，优选4:1)。由于PLGA粘度较高，选用单一溶剂中溶解速度较慢，因此选择混合溶剂，溶解性能高于其他溶剂，可以通过强力溶解达到分子量均匀化。
共聚物溶液的浓度为：2-8g(如2g、4g、6g、7g、8g，优选2g)的聚乳酸 -羟基乙酸共聚物溶解于20-50mL(如20mL、30mL、40mL、50mL，优选50mL) 溶剂。
上述步骤具体为：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、溶剂置于封口容器中，将封口容器中的反应物在50-80℃(如50℃、60℃、70℃、80℃，优选60℃)的加热条件下、10-20转/秒(如10转/秒、15转/秒、20转/秒，优选20转/秒)的搅拌条件下进行磁力搅拌，并均质3-5h(如3h、4h、5h，优选5h)，其中，控制封口容器温度在50-80℃以控制反应速度，至反应均匀，且适当加热以促进溶解，得到共聚物溶液。
步骤三、将羟基磷灰石悬浮液滴加至共聚物溶液中，向得到的乳状液中加入无水乙醇，无水乙醇与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比大于2，得到悬浮液。
上述步骤具体为：将共聚物溶液置入三口容器中，对三口容器中的反应物使用增力搅拌器进行机械搅拌，搅拌速度为5-10转/秒(如5转/秒、7转/秒、 10转/秒，优选8转/秒)，并将羟基磷灰石悬浮液以2-3滴/分钟(如2滴/分钟、 3滴/分钟)的滴加速度滴加至三口容器中，此时，如果速度控制不好，容易造成团聚或结块，羟基磷灰石悬浮液滴加完毕，得到白色乳状反应液体后，均质 3-5h(如3h、4h、5h，优选5h)，使共聚物溶液与羟基磷灰石悬浮液混合均匀，并向得到的乳状液中以10-30滴/分钟(如10滴/分钟、20滴/分钟、30滴/分钟，优选10滴/分钟)的滴加速度滴加无水乙醇10-20ml(如10mL、15mL、20mL，优选10mL)，得到悬浮液。
步骤四、将悬浮液冷藏、过滤，将得到的滤渣水洗、烘干，得到可控降解组织重建与修复材料。
上述步骤具体为：将悬浮液在0-4℃(如0℃、2℃、4℃，优选4℃)的冷藏室内静置5-10h(如5h、7h、10h，优选5h)，用循环真空抽滤泵进行强度为1-2Mpa(如1Mpa、1.5Mpa、2Mpa，优选1Mpa)的抽滤，对得到的滤渣(乳白色固体)进行5-10次(如5次、7次、10次，优选5次)100℃的水洗，在 150-180℃(如150℃、160℃、170℃、180℃，优选180℃)的条件下烘干5-10h(如5h、7h、10h，优选5h)。
需要注意额是，随着PLGA含量的增加，作为HA/PLGA复合材料的可控降解组织重建与修复材料韧性增加，在制备过程中容易结块，此时，可以采用组织粉碎机将结块的部分磨碎，或者使用粉碎机将得到的可控降解组织重建与修复材料粉碎至需要的粒度。本申请的可控降解组织重建与修复材料具有一定的可塑性的和优良的生物活性。
本申请还提供了一种上述制备方法制备的可控降解组织重建与修复材料在制备骨重建使用的骨粉、骨块以及组织修复使用的可控降解组织膜中的应用。
其中，骨重建使用骨粉呈现白色颗粒状，颗粒度为300-2000μm。为了得到需要目数的骨粉，需要将制得的可控降解组织重建与修复材料过筛子。骨块为白色块状，具体为直径为0.5-2mm的块状。上述骨粉和骨块最适合体内支架和降解的平衡，空隙率85％以上，具有可控降解性，降解时间为2-3个月。其他工艺方法得到的无法实现充分降解。组织修复使用的可控降解组织膜为厚度为2000-5000μm的白色软膜，具有可控降解性，降解时间为1-3个月。通过对实验材料的大白鼠动物实验发现，对于使用本申请的可控降解组织重建与修复材料得到的骨重建使用的骨粉、骨块及组织修复使用的可控降解组织膜，组织吸收效果明显。
下面结合具体实施例进行详细说明：
实施例1
步骤1、PLGA的制备：
精确量取一定量粘稠状液体异辛酸亚锡，溶于二氯甲烷中，配成浓度为 1g/mL的溶液，摇匀后转移至棕色瓶中，密封避光保存，备用。封管中加入 180g82:18的单体丙交酯和乙交酯，0.3mL分子量调节剂叔丁基二甲基硅醇(市售产品)，以及8mL上述1g/mL的引发剂异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液。对封管进行反复抽真空，并通氩气保护，使得封管的压强达到10-3pa。将封管置于160 ℃恒温箱中，反应5h后封管中的反应物熔融，然后每隔10min摇晃一次，摇晃三次以上，再反应5h。对封管中的产物进行强度为1Mpa的抽滤，将得到的滤渣在60℃条件下干燥3h，得到PLGA。
步骤2、可控降解组织重建与修复材料的制备
称量3g HA，20ml蒸馏水。将蒸馏水盛放于容器中，将容器放在磁力搅拌器上，搅拌速度为10转/秒，将HA以2滴/分钟的滴加速度滴加至容器中羟基磷灰石滴加完毕后，均质3h，得到羟基磷灰石悬浮液。
分别称量2g步骤1制备的PLGA，40ml分析纯N,N-二甲基甲酰胺和10ml 分析纯二氯甲烷，置于封口容器中，将封口容器中的反应物在60℃加热条件下、 20转/秒的搅拌条件下进行磁力搅拌，并均质5h，得到共聚物溶液。将共聚物溶液置入三口容器中，对三口容器中的反应物使用增力搅拌器进行机械搅拌，搅拌速度为8转/秒，并将羟基磷灰石悬浮液以2滴/分钟的滴加速度滴加至三口容器中，羟基磷灰石悬浮液滴加完毕，得到白色乳状反应液体后，均质5h，并向三口容器中以10滴/分钟的滴加速度滴加无水乙醇10ml，得到悬浮液。将悬浮液在4℃的冷藏室内静置5h，用循环真空抽滤泵进行强度为1Mpa的抽滤，对得到的滤渣进行5次100℃的水洗，在180℃的条件下烘干5h，得到可控降解组织重建与修复材料。
实施例2
步骤1、PLGA的制备：
精确量取一定量粘稠状液体异辛酸亚锡，溶于二氯甲烷中，配成浓度为 0.5g/mL的溶液，摇匀后转移至棕色瓶中，密封避光保存，备用。封管中加入 160g50:50的单体丙交酯和乙交酯，0.2mL分子量调节剂叔丁基二甲基硅醇(市售产品)，以及10mL上述0.5g/mL的引发剂异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液。对封管进行反复抽真空，并通氩气保护，使得封管的压强达到10-3pa。将封管置于140℃恒温箱中，反应6h后封管中的反应物熔融，然后每隔15min摇晃一次，摇晃三次以上，再反应10h。对封管中的产物进行强度为1.5Mpa的抽滤，将得到的滤渣在80℃条件下干燥4h，得到PLGA。
步骤2、可控降解组织重建与修复材料的制备
称量5g HA，50ml蒸馏水。将蒸馏水盛放于容器中，将容器放在磁力搅拌器上，搅拌速度为7转/秒，将HA以2滴/分钟的滴加速度滴加至容器中羟基磷灰石滴加完毕后，均质5h，得到羟基磷灰石悬浮液。
分别称量8g步骤1制备的PLGA，15ml分析纯N,N-二甲基甲酰胺和5ml 分析纯二氯甲烷，置于封口容器中，将封口容器中的反应物在50℃加热条件下、 15转/秒的搅拌条件下进行磁力搅拌，并均质4h，得到共聚物溶液。将共聚物溶液置入三口容器中，对三口容器中的反应物使用增力搅拌器进行机械搅拌，搅拌速度为5转/秒，并将羟基磷灰石悬浮液以3滴/分钟的滴加速度滴加至三口容器中，羟基磷灰石悬浮液滴加完毕，得到白色乳状反应液体后，均质3h，并向三口容器中以20滴/分钟的滴加速度滴加无水乙醇20ml，得到悬浮液。将悬浮液在2℃的冷藏室内静置8h，用循环真空抽滤泵进行强度为2Mpa的抽滤，对得到的滤渣进行7次100℃的水洗，在150℃的条件下烘干10h，得到可控降解组织重建与修复材料。
实施例3
步骤1、PLGA的制备：
精确量取一定量粘稠状液体异辛酸亚锡，溶于二氯甲烷中，配成浓度为 1.2g/mL的溶液，摇匀后转移至棕色瓶中，密封避光保存，备用。封管中加入 200g90:10的单体丙交酯和乙交酯，0.3mL分子量调节剂叔丁基二甲基硅醇(市售产品)，以及9mL上述1.2g/mL的引发剂异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液。对封管进行反复抽真空，并通氩气保护，使得封管的压强达到10-3pa。将封管置于 180℃恒温箱中，反应4h后封管中的反应物熔融，然后每隔5min摇晃一次，摇晃三次以上，再反应8h。对封管中的产物进行强度为2Mpa的抽滤，将得到的滤渣在40℃条件下干燥5h，得到PLGA。
步骤2、可控降解组织重建与修复材料的制备
称量9g HA，100ml蒸馏水。将蒸馏水盛放于容器中，将容器放在磁力搅拌器上，搅拌速度为5转/秒，将HA以3滴/分钟的滴加速度滴加至容器中羟基磷灰石滴加完毕后，均质4h，得到羟基磷灰石悬浮液。
分别称量6g步骤1制备的PLGA，20ml分析纯N,N-二甲基甲酰胺和10ml 分析纯二氯甲烷，置于封口容器中，将封口容器中的反应物在80℃加热条件下、 10转/秒的搅拌条件下进行磁力搅拌，并均质3h，得到共聚物溶液。将共聚物溶液置入三口容器中，对三口容器中的反应物使用增力搅拌器进行机械搅拌，搅拌速度为10转/秒，并将羟基磷灰石悬浮液以2滴/分钟的滴加速度滴加至三口容器中，羟基磷灰石悬浮液滴加完毕，得到白色乳状反应液体后，均质4h，并向三口容器中以30滴/分钟的滴加速度滴加无水乙醇15ml，得到悬浮液。将悬浮液在0℃的冷藏室内静置10h，用循环真空抽滤泵进行强度为1.5Mpa的抽滤，对得到的滤渣进行10次100℃的水洗，在160℃的条件下烘干7h，得到可控降解组织重建与修复材料。
本申请的可控降解组织重建与修复材料性能如下：
以实施例1的可控降解组织重建与修复材料为例，采用实施例1的可控降解组织重建与修复材料得到的骨粉，对大白鼠进行股骨植入，结果见图1，通过组织切片观察，埋入骨组织的骨粉与骨组织有相对好的契合。植入一周后，与骨组织接触的的部位逐渐开始形成新骨，埋入的骨粉诱导骨组织的生长，见图2，由图可见，骨形成可见少量材料还未降解。植入两周后，材料中新骨形成，同时血管生成，材料开始降解。植入四周后，见图3，由图可见，大量新骨形成，材料降解约50％，新骨长成大于50％。
以上显示和描述了本申请的基本原理、主要特征和本申请的优点。本行业的技术人员应该了解，本申请不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本申请的原理，在不脱离本申请精神和范围的前提下，本申请还会有各种变化和改进，本申请要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本申请的技术方案而非对本申请保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本申请作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本申请的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本申请技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种可控降解组织重建与修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将羟基磷灰石溶解于水中，得到羟基磷灰石悬浮液；
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于溶剂中，得到共聚物溶液；其中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述羟基磷灰石的重量比为2-8:8-2；
将所述羟基磷灰石悬浮液滴加至所述共聚物溶液中，向得到的乳状液中加入无水乙醇，所述无水乙醇与所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比大于2，得到悬浮液；
将所述悬浮液冷藏、过滤，将得到的滤渣水洗、烘干，得到可控降解组织重建与修复材料。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述羟基磷灰石悬浮液的浓度为：3-9g的所述羟基磷灰石溶解于20-100mL所述水。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
将羟基磷灰石溶解于水中，包括：
将所述水盛放于容器中，将所述容器放在磁力搅拌器上，搅拌速度为5-10转/秒，将所述羟基磷灰石以2-3滴/分钟的滴加速度滴加至所述容器中，所述羟基磷灰石滴加完毕后，均质3-5h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法包括以下步骤：
向封管中加入160-200g重量比为5-9:5-1的丙交酯和乙交酯，0.2-0.3mL叔丁基二甲基硅醇，以及8-10mL0.5-1.2g/mL的异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液；
对所述封管进行反复抽真空，并通氩气保护，使得所述封管的压强达到10-3pa；
将所述封管置于140-180℃恒温箱中，反应4-6h后所述封管中的反应物熔融，然后每隔5-15min摇晃一次，摇晃三次以上，再反应5-10h；
对所述封管中的产物进行抽滤，抽滤强度为1-2Mpa，将得到的滤渣在40-80℃条件下干燥3-5h，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷，所述N,N-二甲基甲酰胺与所述二氯甲烷的体积比为6-8:4-2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述共聚物溶液的浓度为：2-8g的所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于20-50mL所述溶剂。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于溶剂中，包括：
将所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物、所述溶剂置于封口容器中，将所述封口容器中的反应物在50-80℃的加热条件下、10-20转/秒的搅拌条件下进行磁力搅拌，并均质3-5h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
将所述羟基磷灰石悬浮液滴加至所述共聚物溶液中，向得到的乳状液中加入无水乙醇，包括：
将所述共聚物溶液置入三口容器中，对所述三口容器中的反应物进行机械搅拌，搅拌速度为5-10转/秒，并将所述羟基磷灰石悬浮液以2-3滴/分钟的滴加速度滴加至所述三口容器中，所述羟基磷灰石悬浮液滴加完毕后，均质3-5h，并向得到的乳状液中以10-30滴/分钟的滴加速度滴加无水乙醇10-20ml。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
将所述悬浮液冷藏、过滤，将得到的滤渣水洗、烘干，包括：
将所述悬浮液在0-4℃的冷藏室内静置5-10h，用循环真空抽滤泵进行强度为1-2Mpa的抽滤，对得到的滤渣进行5-10次100℃的水洗，在150-180℃的条件下烘干5-10h。
10.一种权利要求1-9任一所述的制备方法制备的可控降解组织重建与修复材料在制备骨重建使用的骨粉、骨块以及组织修复使用的可控降解组织膜中的应用。
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陈琦等: "纳米羟基磷灰石-聚乳酸复合材料制备及生物相容性研究", 《国际骨科学杂志》 *

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