发明内容
为克服现有技术中存在的上述缺点,本发明公开了一种可吸收骨内植入材料及其制备方法。本发明的可吸收骨内植入材料采用具有一定结晶能力的L-丙交酯-乙交酯共聚物与羟基磷灰石和/或β-磷酸三钙共混的方式对材料进行改性。一方面,L-丙交酯在共聚物中含量较高而使材料具备一定的结晶性能,保证了其强度与L聚乳酸相当;另一方面,少量乙交酯的存在可以加速材料的降解吸收;再一方面,将羟基磷灰石复合到材料中具有很好的骨相容性,能与新生骨结合,有利于新骨的生长。该可吸收骨内植入材料可用于制造骨折内固定螺钉、板、捆扎带,肌腱、韧带、半月板、软骨固定与修复器械等。
本发明采取以下技术方案:可吸收骨内植入材料,包括以下重量百分比的物料:L-丙交酯-乙交酯共聚物80%~99%;羟基磷灰石和/或β-磷酸三钙1%~20%。
羟基磷灰石粒径大小可以是纳米级的,也可以是微米级的,也可以是经过表面改性的。本发明中,采用羟基磷灰石,或β-磷酸三钙,或两者的混合物,二者形成的双相陶瓷,与L-丙交酯-乙交酯共聚物复合形成复合材料。
优选的,L-丙交酯-乙交酯共聚物中,摩尔百分含量为L-丙交酯85%~98%,乙交酯2%~15%。L-丙交酯在共聚物中含量较高(摩尔百分含量大于85%)而使材料具备一定的结晶性能,保证了其强度。
优选的,L-丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为2~100万。
优选的,L-丙交酯-乙交酯共聚物中,L-丙交酯单体的摩尔百分含量为89%~95%,乙交酯的摩尔百分含量为5%~11%。
优选的,L-丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为10~30万。
优选的,L-丙交酯-乙交酯共聚物的L-丙交酯中,DL-丙交酯摩尔百分含量不超过5%。
优选的,羟基磷灰石为未烧结的或烧结过的,钙与磷的比为1.50∶1~1.70∶1。
本发明还公开了一种可吸收骨内植入材料的制备方法,其按如下步骤:
第一,制备L-丙交酯-乙交酯共聚物,羟基磷灰石、或β-磷酸三钙、或羟基磷灰石和β-磷酸三钙的混合物;
第二,将第一步的两物料按以下重量百分比混配并搅拌均匀:L-丙交酯-乙交酯共聚物80%~99%、羟基磷灰石和/或β-磷酸三钙1%~20%,得沉淀物;
第三,将第二步的沉淀物干燥即得到粉状材料。
优选的,L-丙交酯-乙交酯共聚物按如下步骤制成:将脱水纯化处理的L-丙交酯和乙交酯置于反应瓶中,加入辛酸亚锡催化剂,反应并冷却后得到坚固的聚合物,将该聚合物溶解于二氯甲烷中,后在乙醇中沉淀,将所得沉淀物干燥。
优选的,所述的第一步,将L-丙交酯-乙交酯共聚物溶入二氯甲烷中,机械搅拌溶解;取羟基磷灰石和/或β-磷酸三钙加入到二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中,电磁搅拌下超声分散,得悬浮液,静置;所述的第二步,将第一步的两物料搅拌均匀后,加入乙醇,得沉淀物。
L-丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为粘均分子量(Mn),先用乌氏粘度计在氯仿中25℃测得聚合物的特性粘度([η]),再用以下公式计算得到粘均分子量:
[η]=5.45×10-4Mn0.73
本发明可吸收骨内植入材料中,L-丙交酯-乙交酯共聚物可以通过实验合成。其中,L-丙交酯单体摩尔百分含量为85%~98%、乙交酯2%~15%,最好是L-丙交酯单体摩尔百分含量为89%~95%、乙交酯5%~11%。当L-丙交酯单体摩尔百分含量低于85%时,共聚物结晶性能变差,强度降低;当L-丙交酯单体摩尔百分含量高于98%时,共聚物降解吸收太慢。当L-丙交酯单体摩尔百分含量在85%~98%范围内,既保证了共聚物具有一定的结晶度从而具有高的强度,又保证由于降解较快的乙交酯的调节作用而使共聚物降解吸收更快、更完全。因此,从强度和吸收性能上更符合骨植入材料要求。L-丙交酯-乙交酯共聚物分子量为2~100万,优选为10~30万。在该分子量范围内,材料既具有高的强度和强度维持时间,又具有良好的加工性能。
本发明可吸收骨内植入材料中,将羟基磷灰石加入到L-丙交酯-乙交酯共聚物中,改善了可吸收骨内植入材料的骨相容性、与新生骨结合性;同时,可以中和L-丙交酯-乙交酯共聚物的酸性降解产物,有利于新骨的生长和降低酸性导致的炎性反应。
本发明可吸收骨内植入材料,可以采用常规的成型技术,如热压法、注塑法、挤出法等方法加工成各类植入器械,此类器械包括骨折内固定螺钉、骨板、捆扎带,肌腱、韧带、半月板、软骨固定与修复器械等。
与现有技术相比,本发明可吸收骨内植入材料具有以下优点:
1)在保证高强度的前提下,能完全降解吸收。
2)强度维持时间符合骨伤愈合所需时间要求,当骨伤愈合后能尽快被机体吸收。因此,降低了晚期无菌性炎症发生的可能性。
3)加入羟基磷灰石到L-丙交酯-乙交酯共聚物中,增加了材料的韧性并且利于新骨的生长,降低炎性反应和延迟愈合的可能性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1L-丙交酯-乙交酯共聚物的制备:
将脱水纯化处理的L-丙交酯和乙交酯按摩尔百分比90∶10置于500ml的反应瓶中,再加入0.02%的辛酸亚锡催化剂(Sigma公司生产),在真空条件及160℃下反应8小时,冷却后得到坚固的聚合物。将该聚合物溶解于二氯甲烷中,在乙醇中沉淀,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。该产物的分子量为23万,经核磁H 1谱测定,L-丙交酯和乙交酯单元分别占摩尔百分比89.6%和10.4%。D SC熔点153℃。
实施例2L-丙交酯-乙交酯共聚物的制备:
将脱水纯化处理的L-丙交酯和乙交酯按摩尔百分比95∶5置于500ml的反应瓶中,再加入0.02%的辛酸亚锡催化剂(Sigma公司生产),在真空条件下和160℃下反应16小时,冷却后得到坚固的聚合物。将该聚合物溶解于二氯甲烷中,在乙醇中沉淀,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。产物的分子量为34万,经核磁H 1谱测定,L-丙交酯和乙交酯单元分别占摩尔百分比94.2%和4.8%。D SC熔点163℃。
实施例3材料复合:
1.将按实施例1制备的PLGA(分子量:23万;LA摩尔百分含量89.6%)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取直制羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15-40nm、长度50-200nm)粉料10克加入到2L混合溶剂中(体积比为,二氯甲烷∶乙醇=1∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.经第2步制得的过0.22微米滤纸的溶液加入到第1步的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约12L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为2.5%。
实施例4材料复合:
1.将按实施例2制备的PLGA(分子量:34万;LA摩尔百分含量94.2%)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取直制羟基磷灰石(未烧结、改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料20克加入到4L混合溶剂中(体积比为,二氯甲烷∶乙醇=1.5∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.经第2步所得过0.22微米滤纸的溶液加入到第1步物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约16L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为7%。
实施例5加工
将实施例3所得复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为154MPa。
实施例6加工
将实施例4所得复合材料用注塑机加工,注塑温度为220℃,模具温度为30℃。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为128MPa。将所得制件退火后,室温放置24小时后测得弯曲强度为170MPa。
实施例7加工
将自制PLLA(分子量30万,D S C熔点180℃)加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为164MPa,拉伸断裂伸长率为8%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为20周。
实施例8材料复合加工及体外降解
1.将按实施例1方法制备的PLGA(分子量:28万;LA摩尔百分含量86.2%,D SC熔点146℃)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取自制羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料10克加入到2L混合溶剂中(体积比为,二氯甲烷∶乙醇=1∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.第2步所得过0.22微米滤纸的溶液加入到第1步的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约12L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为2.6%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为134MPa,拉伸断裂伸长率为20%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为7周。
实施例9材料复合加工及体外降解
1.将按实施例1方法制备的PLGA(分子量:25万;LA摩尔百分含量90.2%,D SC熔点154℃)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料10克加入到2L混合溶剂中(体积比,二氯甲烷∶乙醇=1∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.将第2步的过0.22微米滤纸的溶液加入到第1步物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约12L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为2.5%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为155MPa,拉伸断裂伸长率为16%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为11周。
实施例10材料复合加工及体外降解
1.将按实施例2方法制备的PLGA(分子量:36万;LA摩尔百分含量94.1%,D SC熔点161℃)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料10克加入到2L混合溶剂中(体积比,二氯甲烷∶乙醇=1∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.将步骤2过0.22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约12L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为2.5%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为168MPa,拉伸断裂伸长率为12%。。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为12周。。
实施例11材料复合加工及体外降解
1.将按实施例2方法制备的PLGA(分子量:38万;LA摩尔百分含量97.8%,D SC熔点168℃)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料10克加入到2L混合溶剂中(体积比,二氯甲烷∶乙醇=1∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.将步骤2过0.22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约12L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为2.4%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为172MPa,拉伸断裂伸长率为10%。。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为16周。
实施例12材料复合加工及体外降解
1.将按实施例1方法制备的PLGA(分子量:25万;LA摩尔百分含量90.2%,D SC熔点154℃)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料15克加入到3L混合溶剂中(体积比,二氯甲烷∶乙醇=1∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.将步骤2过0.22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约14L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为5.2%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为158MPa,拉伸断裂伸长率为18%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为10周。
实施例13材料复合加工及体外降解
1.将按实施例1方法制备的PLGA(分子量:25万;LA摩尔百分含量90.2%,D SC熔点154℃)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料20克加入到4L混合溶剂中(体积比,二氯甲烷∶乙醇=1∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.将步骤2过0.22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约16L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为11.2%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为156MPa,拉伸断裂伸长率为14%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为9周。
实施例14材料复合加工及体外降解
1.将按实施例1方法制备的PLGA(分子量:25万;LA摩尔百分含量90.2%,D SC熔点154℃)粉料100克溶入2.5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取羟基磷灰石(未烧结、未改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料30克加入到4L混合溶剂中(体积比,二氯甲烷∶乙醇=1∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.将步骤2过0.22微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约12L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为19%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为147MPa,拉伸断裂伸长率为12%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为8周。
实施例15材料复合加工及体外降解
1.将按实施例2方法制备的PLGA(分子量:25万;LA摩尔百分含量94.7%,D SC熔点163℃)粉料200克溶入5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取羟基磷灰石(未烧结、改性、平均粒径1.5微米)粉料10克加入到2L混合溶剂中(体积比,二氯甲烷∶乙醇=1.5∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.将步骤2的过3微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约12L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为4%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为188MPa,拉伸断裂伸长率为22%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为11周。
实施例16材料复合加工及体外降解
1.将按实施例2方法制备的PLGA(分子量:29万;LA摩尔百分含量94.8%,D SC熔点178℃)粉料100克溶入2.5L二氯甲烷中,机械搅拌溶解约2小时。
2.取羟基磷灰石(未烧结、改性、直径15~40nm、长度50~200nm)粉料10克加入到2L混合溶剂中(体积比,二氯甲烷∶乙醇=1.5∶1),电磁搅拌下(200rpm)超声分散(600w)2小时,得羟基磷灰石悬浮液,静置2小时。
3.将步骤2的过3微米滤纸的溶液加入到步骤1的物料中,搅拌0.5小时(600rpm),加入约8L乙醇,沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到粉状材料。经550℃灼烧检测:该复合材料中HA质量含量为4.8%。
4.将以上复合材料加入模具中,在平板硫化床中190℃预热10分钟,7MPa热压10分钟,冷压15分钟。所得制件室温放置24小时后测得弯曲强度为206MPa,拉伸断裂伸长率为28%。按YY/T 0473-2004《聚交酯共聚物和共混物体外降解试验》标准进行体外降解,测试降解后特性粘度,分子量降解一半需要的时间为12周。
表1:可吸收骨内植入材料性能比较
由上表可见,单纯PLLA降解时间较长,采用本发明的材料后,具有较高的强度、较好的韧性及合适降解时间;特别是实施例16,其具有较高的强度(206Mpa),较好的韧性(断裂伸长率28%)和合适的降解时间(分子量降解一半需要的时间)12周。
本发明可吸收骨内植入材料中,L-丙交酯-乙交酯共聚物可以通过实验合成。其中,L-丙交酯单体摩尔百分含量为85%~98%、乙交酯2%~15%,最好是L-丙交酯单体摩尔百分含量为89%~95%、乙交酯5%~11%。当L-丙交酯单体摩尔百分含量低于85%时,共聚物结晶性能变差,强度降低;当L-丙交酯单体摩尔百分含量高于98%时,共聚物降解吸收太慢。当L-丙交酯单体摩尔百分含量在85%~98%范围内,既保证了共聚物具有一定的结晶度从而具有高的强度,又保证由于降解较快的乙交酯的调节作用而使共聚物降解吸收更快、更完全,因此从强度和吸收性能上更符合骨植入材料要求。L-丙交酯-乙交酯共聚物分子量为2~100万,最好为10~30万。在该分子量范围内,材料既具有高的强度和强度维持时间,又具有良好的加工性能。
本发明采用PLGA结合HA为原料制造骨内固定医疗器械,既区别于国外的PLLA或PLLA/HA材料,又有别于国内的PDLLA或PDLLA/HA材料,具有创新性。
上述只是对本发明实施例所作的说明,而并非对本发明的限制。本领域的普通技术人员应当认识到,任何对本发明所作的变换、变型都将落入本发明的保护范围。