KR810000229B1 - 페닐케톤의 제조방법 - Google Patents

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Description

페닐케톤의 제조방법

본 발명은 약리학적으로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 치환된 페닐케톤 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R⁴는 수소 또는 메틸, 사이클로프로필메틸, 디(C_1-4알킬)아미노에틸, 메톡시메틸 또는 하이드록시에틸을 나타내며,

R¹은 수소 또는 저급알킬기를 나타내며,

R²는 니트로화제로 영향을 받지 않는 천연 아미노산(L 또는 D,L-배위를 가진 비대칭 탄소원자를 함유한 모든 기)에서 유도된 아실기를 나타내며,

R³는 페닐기, 할로페닐 또는 2-피리딜기를 나타낸다.

본 명세서에서 ＂저급알킬＂이란 용어는 탄소수 1내지 6(예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실등)을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. 바람직한 저급알킬그룹은 메틸기이다. ＂할로겐＂이란 불소, 염소, 브롬 또는 요드를 의미한다.

R²로 표시되는 아실기는 글라이신, 또는 L 또는 D,L-알라닌, -발린, -류신-아스파트산, -이소류신, -리신, -프로린등과 같은 천연의 α-아미노 카복실산에서 유도된 것이 바람직하다. 특히 바람직한 아실기는 L-아미노산(특히 L-리신)에서 유도된 것이다. R³가 페닐 또는 할로페닐일 경우 바람직한 R은 염소 또는 브롬이며 R³가 2-피리딜기일 경우에는 브롬이다. R³로 표시되는 할로페닐기는 모노할로페닐기 특히 0-클로로페닐 또는 0-플루오로페닐기와 같은 0-할로페닐기와, 0,0'-디클로로페닐기와 같은 0,0'-디할로페닐기인 디할로페닐기를 의미한다.

전술한 구조식(Ⅰ)에서 바람직한 화합물은 R¹이 수소이며 R³가 페닐, 0-플루오로페닐, 0-클로로페닐 또는 2-피리딜기이며, R⁴가 수소, 메틸, 디에틸아미노에틸 또는 메톡시메틸기인 화합물이다.

전술한 구조식(Ⅰ)화합물의 예를 들면 다음과 같다. 글라이실-N-(2-벤조일-4-니트로페닐)글라이신아마이드, L-프롤릴-N-(2-벤조일-4-니트로페닐)글라이신아마이드, L-알라닐-N-(2-벤조일-4-니트로페닐)글라이신아마이드, L-알라닐-N-[2-(2'-플루오로벤조일)-4-니트로페닐]-N-메틸 글라이신아마이드.

본 발명에 따른 상술한 치환된 페닐케톤(예를 들면 전술한 구조식(Ⅰ)화합물 및 이의 산부 가염)은 다음 구조식(Ⅲ) 화합물을 니트로화하고, 필요할 경우 얻어진 유리염기를 산부가염으로 전환시키거나 또는 산부가염을 유리염기 또는 다른 산부가염으로 전환시켜 수득한다.

상기 식에서

R¹, R², R³및 R⁴는 상술한 바와 같다.

구조식(Ⅲ)화합물의 니트로화는 강한 무기산(특히 무수황산) 또는 강한 유기산(특히 무수 3불화 아세트산)의 존재하에 알카리금속 질산염(특히 질산칼륨)을 사용하여 수행한다.

구조식(Ⅲ)의 출발물질은

a) 다음 구조식(Ⅱ)화합물의 R²⁰기에 있는 보호기를 제거시키거나,

상기 구조식에서

R⁴, R¹및 R³는 상술한 바와 같으며,

R²⁰은 니트로화제의 영향을 받지 않는 천연의 아미노산의 아실기(여기에서 아미노그룹은 보호된 형태이며 다른 작용기도 보호된 형태로 존재함). 이 아실기는 모두 L 또는 D,L-배위를 가진 비대칭 탄소를 함유하고 있다.

b) 상술한 구조식(Ⅲ)의 라세미체를 이의 광학적 이성체로 분리하고 L-이성체로 단리시켜 제조한다.

구조식(Ⅱ)의 R²⁰으로 표시되는 아실기에 있는 아미노기는 펩타이드 화학에 있어서 공지의 아미노 보호기로 보호할 수 있다. 본 발명에서 특히 적합한 아미노 보호기는 아르알콕시 카보닐기 특히 벤질옥시카보닐기와 t-부톡시 카보닐기이다. 아미노보호기 또는 포르밀, 트리틸기 또는 트리플루오로아세틸기일 수도 있다. 구조식(Ⅱ)의 R²⁰으로 표시된 아실기에 존재하는 카복시기나 하이드록시기는 통상의 카복시보호기 또는 하이드록시보호기로 각각 보호할 수도 있다. 예를 들면, 카복시기는 알킬에스테르(예, t-부틸에스테르) 또는, 아르알킬에스테르(예, 벤질에스테르)로 전환시켜서 보호할 수도 있다. 또한 예를 들면 하이드록시기는 아르알콕시기 카보닐기(예, 벤질옥시카보닐), 알카노일기 (예, 아세틸 프로피오닐기등), 아르일기(예, 벤조일), 알킬기(예 t-부틸) 또는 아르알킬기(예, 벤질)로 보호할 수 있다. R²⁰에서의 아실기에 있는 기타 작용기의 보호는 공지의 방법으로 수행할 수 있다. 아르알콕시카보닐기(예, 벤질옥시카보닐)또는 t-부톡시카보닐기는 브롬화수소와 아세트의 혼합물로 처리하여 제거할 수 있다. t-부톡시카보닐기는 유기용매중에서 (예, 디옥산) 염화수소로 제거하거나 또는 트리플루오로 아세트산으로 제거할 수 있다. 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐기는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기용매 중에서 브론트리클로라이드나 브론트리브로마이드로 처리하여 제거할 수 있다.

상술한 구조식(Ⅲ)의 라세미체는 공지방법에 따라 예를들면 광학적으로 적합한 활성인 산을 사용하여 이의 광학적 이성체로 분리할 수 있다. 목적하는 L-이성체는 수득된 부분입체 이성질체 염을 분별 결정하는 것과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

전술한 구조식(Ⅱ)의 화합물은 여러 합성경로로 제조할 수 있다. 예를 들면, 구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅳ)의 아민을 적합하게 보호된 아미노산이나 그 반응성 유도체로 축합시켜서 제조한다.

상기 식에서

R⁴, R¹및 R³는 상술한 바와 같다.

축합반응은 펩타이드화학에서 공지의 방법으로, 예를들면 혼합 산무수물, 아자이드, 활성화 에스테르 또는 산클로라이드 방법으로 수행한다.

한 방법으로 구조식(Ⅳ)의 적합한 아민은 적합하게 보호된 아미노산으로 축합시킬 수 있다(여기에서 말단 카복시 작용기는 유기 또는 무기산으로 형성된 혼합 무수물 잔기이다). 유리의 카복시 작용기를 가지는 그러한 적합한 아미노산은 적합한 유기용매(예, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 1,2-디메톡시에탄)중에서 트리(저급알킬)아민 (예, 트리에틸아민)과 같은 3급염기나 N-에틸모르폴린으로 처리하고 (얻어진 염을 저온에서 클로로포르민산 에스테르(예를 들면 에틸 또는 이소부틸 에스테르)과 반응시킨다. 얻어진 혼합 산무수물은 구조식(Ⅳ)의 아민과 적당히 축합시킨다. 또 다른 방법으로, 구조식(Ⅳ)의 적합한 아민은 적합하게 보호된 아미노산과 축합시킨다. 여기에서 말단 카복시작용기는 산 아자이드형태로 존재한다. 이 축합은 저온에서, 디메틸포름아마이드나 아세트산 에틸과 같은 불활성 유기용매중에서 행한다.

또 다른 방법으로, 구조식(Ⅳ)의 적합한 아민은 적합하게 보호된 아미노산과 축합시킨다.

여기에서 말단 카복시작용기는 p-니트로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐 또는 N-하이드록시석신이미드 에스테르와 같은 활성에스테르기의 형태로 존재한다.

이 축합은 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 유기용매중에서 약-20℃에서 행하는 것이 바람직하다.

또 다른 방법으로, 구조식(Ⅳ)의 적합한 아민은 말단 카복시 작용기가 산클로라이드형태로 존재하는 적합하게 보호된 아미노산과 축합시킨다. 인 축합은 염기의 존재하에 낮은 온도에서 반응시키는 것이 바람직하다.

구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 구조식(Ⅳ)의 아민과 보호된 아미노산 또는 그 반응성 유도체를 축합시키는 상술한 방법의 하나를 사용하여 적합하게 보호된 펩타이드나 또는 그 반응성 유도체를 축합시켜서 제조할 수 있다.

상기식에서 R, R³및 R⁴는 상술한 바와 같다.

구조식(Ⅳ)의 아민은 상술한 구조식(Ⅴ)화합물과 적합하게 보호된 아미노산 또는 그 반응성 유도체와 축합시킨 후 상술한 방법으로 보호기를 제거하여 제조한다.

또한 R⁴가 디(C_1-4알킬) 아미노에틸기이거나 또는 R³가 2-피리딜기인 구조식(Ⅳ)의 아민은 다음 구조식(Ⅵ)의 1,4-벤조디아제핀을 무기산으로 가수분해시켜서 제조할 수 있다.

상기식에서

R⁴', R¹및 R³⁰은 R⁴'가 수소 또는 메틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸기이고, R³⁰이 2-피리딜기인 조건하에서 상술한 R¹, R³및 R⁴와 같다.

따라서 구조식(Ⅵ)의 1,4-벤조디아제핀은 황산, 질산, 인산 또는 염산과 같은 할로겐화 수소산으로 가수분해시킬 수 있으며 이 가수분해는 약 20내지 30℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.

상술한 구조식(Ⅰ)화합물은 무기산(예를들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산등)과 유기산 예를들면, 아세트산석신, 산글리콜산, 락트산, 글루콘산, 타타르, 시트르산, 말레인산, 말린산, 푸마르산, 메탄설폰산, P-롤루엔설폰산, 옥살산, 아스코트 빈산, 벤조인산, 하이드록시에탄설폰산, 1,2-디에탄설폰산등)과 산부가염을 형성한다. 산부가염은 공지의 방법, 예를들면 염가를 적합한 산으로 처리하여 제조할 수 있다. 산부가염은 또한 적합한 음이온 교환수지(예를들면 암버라이르 IRA-401의 염화물 형매)로 다른 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

상술한 구조식(Ⅰ)화합물과 이의 산부가염은 진정, 근이완 및 항경련 작용을 가지고 있다. 이들중 특히 유익한 것은 약학적으로 응용 가능한 산부가염이며 이들은 수용성이기 때문에 주사로 쉽게 투여할 수 있다. 예를 들면, 마취유도의 치과용 및 급성 경련성 질환과 전간의 치료에 사용한다.

구조식(Ⅰ)화합물과 약학적으로 무독한 이의 산부가염은 치료제로 사용할 수 있다.

예를 들면, 이들성분과 담체물질을 함유하는 약학적 제제형태로 하여 사용할 수 있다. 이 담체물질은 장내 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체물질(예를들면, 물, 유당, 젤라민, 전분, 스테아린산 마그네슘, 활석, 식물유, 검, 폴리알킬렌글리콜, 석유젤리등)이다. 약한 제제는 고체형태(예, 정제, 환제, 캅셀제) 또는 액체형태(예, 액체, 현탁제, 유제)등으로 만들 수 있다. 주사용의 약학제제가 바람직하다. 약학제제는 살균 및 또는 통상의 약학적 보조제인 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충제등을 함유할 수 있다.

구조식(Ⅰ)화합물과 이의 약학적 산부가염이 투여되는 용량은 환자의 상태와 의사의 지시에 따라 변화될 수 있다. 그러나 0.01㎎/㎏/day 내지 1㎎/㎏/day의 용량이 바람직하다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한 것이며 수득된 모든 생성물의 구조는 IR과 핵자기공명 스펙트로메타등의 표준방법으로 확인하였다.

[실시예 1]

A. 출발물질의 제조

a) 알콜을 제거한 클로로포름 150㎖에 N-벤질옥시 카보닐글라이신 25g을 가한 현탁액을 -20℃로 냉각한 다음 여기에 오염화인 27g을 15분에 걸쳐 소량씩 가한다. 맑은 용액이 될 때까지 -10℃ 내지 -5℃에서 교반을 계속한 후 이 혼합물을 -5℃에서 15분에 걸쳐 2-메틸아미노벤조페논 21.1g, 중탄산칼륨 104g, 클로로포름 150㎖ 및 물 400㎖의 유탁액에 격렬하게 교반하면서 적가한다. 생성된 혼합물을 -5℃에서 1시간 더 교반하고 다시 실온에서 하루밤 동안 교반해준다. 교반을 중지하고 정치하여 액상을 분리시킨다. 클로로포름층을 물 150㎖씩으로 3회 세척하고 진공하에 증발시켜 40.2g의 2-(N-벤질옥시카보닐아미노)-N-(2-벤조일페닐)-N-메틸 아세트아미드를 담황색 검으로서 정량적으로 수득한다.

원소분석 : C₂₄H₂₂N₂O₄(402.45)

이론치 : C 71.63, H 5.51, N 6.96

실측치 : C 71.33, H 5.45, N 6.90

b) 2-(N-벤질옥시카보닐아미노)-N-(2-벤조일페닐)-N-메틸아세트아마이드 40g을 빙초산 중의 30% 하이드로겐 브로마이드 200㎖에 용해하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한다.

혼합물을 격력하게 교반하면서 무수 디에틸에테르 과량(2000㎖)에 서서히 가한다.

분리된 생성물을 정치하여 가라앉히고 상등액을 경사하여 버린다. 잔사인 검을 아세톤 최소량(약 150㎖)에 용해하고 생성된 용액을 격렬하게 교반하면서 무수디에틸 에테르 2000㎖에 서서히 가한다. 분리된 검상 물질을 정치하여 가라앉히고 상등액을 경사하여 버린후 잔사를 진공하에 건조시켜 분광성에 의해 특정지어진 35g의 2-아미노-N-(2-벤조일페닐)-N-메틸아세트아미드 하이드로브로마이드를 담황색의 흡습성 점으로서 정량적으로 수득한다.

실온에서 알칼리성 용액중에 탈수 폐환하여 융점 151℃ 내지 154℃의 1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 정량적으로 수득한다. 최종 생성물의 분석용 시료는 사이클로헥산으로 재결정시킨다.

융점 151°내지 154℃

c) 상술한 2-아미노-N--(2-벤조일페닐)-N-메틸아세트아미드 하이드로브로마이드 17.5g을 무수디메틸포름 아마이드 200㎖에 용해하고 -20℃로 냉각한후 N-벤질옥시카보닐-L-알라닐 N-하이드록시석신이미드 에스테르 16.0g을 가하고 이어서 N-에틸모르폴린 5.75g을 적가한다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 실온에서 밤새 격렬하게 교반해주고 용매를 진공하에 제거한 다음 잔사를 디클로로메탄 및 물의 혼합물에 격렬하게 교반하면서 용해시킨다. 유기 및 수용성 층을 정치하여 분리시키고 수용성층에 디클로로메탄을 더 가하여 추출한다. 합한 유기상(500㎖)을 물 150㎖씩으로 3회 세척하고 무수황산마그네슘으로 탈수한 후 진공하여 증발시켜 황색오일상 물질 24g을 수득한다.

이 물질은 물리적방법에 의해 주로 (N-벤질옥시카보닐-N-알라닐)-N-(2-벤조일페닐메틸)-N-글라이신아마이드와 동량의 1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 및 N-벤질옥시카보닐-L-알라닌-N-하이드록시석신이미드 에스테르 흔적량의 2-메틸아미노-벤조페논의 혼합물로 구성되어 있음이 나타났다.

d) 상기 방법에 따라 수득된 혼합물 24g을 빙초산중의 30% 하이드로겐브로마이드 100㎖에 용해하고 용액을 실온에서 밤새 교반해준다.

무수 디에틸에테르 500㎖를 격렬하게 교반하면서 가한다. 분리된 검상 물질을 정치하여 가라 앉히고 상등액을 경사하여 버린다. 잔사를 무수디에틸 에테르 100㎖로 2회 경사법으로 세척하고 물 250㎖에 용해한다. 생성된 용액의 pH를 2N 탄산나트륨을 적가하여 3.5 내지 4.0으로 맞추고 디에틸에테르 150㎖씩으로 6회 처리하여 염기성이 더 낮은 부산물(벤조디아제핀-2-은 및 2-메틸아미노-벤조페논)을 분리시킨다. 생성된 수용성 용액을 과량의 탄산 나트륨을 가하여 염기성으로 한후 디클로로메탄 150㎖씩으로 4회 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 2N탄산나트륨 100㎖씩으로 여러번 세척하여 흔적량의 N-하이드록시석신이미드 및 생성물에 혼재하는 유도체를 제거한다.

생성된 유기용액을 물 100㎖로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탄수 한 후 진공하에 증발시켜 6.0g의 (35%) L-알라닐-N-(2-벤조일페닐)-N-메틸글라이신 아마이드를 거의 무색인 감광성 거품상 물질로서 수득한다.

=-2.0°(C=1, 에탄올에서)

원소분석 : C₁₉H₂₁N₃O₃(339.40)

이론치 : C 67.24, H 6.6.24, N 12.38

실측치 : C 66.93, H 6.01, N 11.98

이외에 : 융점 151°내지 154℃의 1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-은을 대부분의 부산물로서 분리한다.

B. 반응

L-알라닐-N-(2-벤조일페닐)-N-메틸글라이신 아마이드 3g을 실온에서 무수황산 10㎖에 용해시킨 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 무수황산 3㎖에 넣은 질산칼륨 0.94g의 용액을 적가하여 처리한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10시간 교반하고 최종으로 실온에서 하루밤 가온한 다음 혼합물을 과량의 얼음물에 붓고 pH를 진한 암모니아수를 가하여 약 9로 맞춘다.

이때 온도는 약 0℃를 유지시킨다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 여러번 추출하고 유기상을 합하고 2N-탄산나트륨 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한후 진공증발시킨다. 잔유물(약 3g)을 최소량의 클로로포름에 용해시키고 메탄올-클로로포름 혼합물을 사용한 플로리실에서 칼럼그로마토그라피를 행한다. 획분을 메탄올 클로로포름 5% 용액(v/v)을 사용하여 모으고 진공증류시켜 거의 무색인 감광성 거품상물질로서 순수한 L=알라닐-N-(2-벤조일-4-니트로페닐)-N-메틸글라이신아마이드 1.75g(52%)을 얻는다.

=+2.1 (C=1, 에탄올에서)

원소분석 : C₁₉G₂₀N₄O₅(384.40)

이론치 : C 59.37, H 5.25, N 14.57

실측치 : C 59.94, H 5.43, N 14.17

상기의 유리염기를 최소량의 메탄올에 실온에서 용해시키고 정확히 당량의 1N-염산으로 처리하고, 용매를 실온에서 진공 증발시켜 제거하여 정량적으로 L-알라닐-N-(2-벤조일-4-니트로페닐)-N-메틸글라이신 아마이드 하이드로클로 하이드를 융점 165 내지 175℃(서서히 분해)의 백색무정형고체로서 수득한다.

=+7.5°(C=1, 물에서)

원소분석 : C₁₉H₂₁ClN₄O₅(450.85)

이론치 : C 54.23, H 5.03, N 13.31, Cl 이온 8.42

실측치 : C 54.12, H 5.30, N 13.05, Cl 이온 8.42

[실시예 2]

실시예 1에 기술된 유사한 방법으로 융점 121°내지 123℃ (에탄올 에서)의 글라이실-N-(2-벤조일-4-니트로페닐) 글라이신 아마이드를 얻는다.

원소분석 : C₁₇H₁₆N₄O₅(356.34)

이론치 : C 57.31, H 4.53, N 15.72

실측치 : C 57.54, H 4.58, N 15.73

[실시예 3]

실시예 1에 기술된 유사한 방법으로 융점 165°내지 -167℃의 L-프로릴-N-(2-벤조일-4-니트로페닐) 글라이신아마이드를 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 니트로화시켜 얻어진 생성물을 유리염기 또는 이의 산부 가염 형태로 분리시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.

   

   R¹은 수소 또는 저급알킬기를 나타내며,

   R²는 니트로화제로 영향을 받지 않는 천연 아미노산(L 또는 D,L-배위를 가진 비대칭 탄소원자를 함유한 모든 기)에서 유도된 아실기를 나타내며,

   R³는 페닐기, 할로페닐 또는 2-피리딜기를 나타낸다.