CN102166208A - 赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制法，其特征在于由以下原料组成，其重量组分为：赖诺普利10份，氢氯噻嗪12.5份，大豆磷脂酰丝氨酸50-200份，脱氧胆酸钠40-120份，其他药学上常用辅料200-500份。采用薄膜分散，超声分散方法制备脂质体组合物，用其制成的固体制剂大大提高了生物利用度和稳定性，极大的方便了临床使用，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，有利于工业化大生产。

Description

赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种药物组合物脂质体固体制剂，具体涉及赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制备方法，属于医药制剂领域。

背景技术

在过去的10年中，大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗心血管病的价值。ACEI已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写入国内外指南之中。然而，单一的使用血管紧张素转换酶抑制剂不能充分的控制轻中度的原发性高血压。赖诺普利胶囊与其他降压药有协同降压作用，赖诺普利和氢氯噻嗪的联合治疗，可以解决目前单一药物所不能解决的问题，较好的治疗轻中度高血压症。

近年来，众多试验和临床研究证实，赖诺普利具血管紧张素转换酶抑制剂作用，可有效降低血压，明显降低急性心肌梗死患者的死亡率，而且能有效减少尿中白蛋白的排泄率，对肾脏有良好的保护作用。此外，赖诺普利还能改善脑循环，有效地抑制百草枯菌导致的肺纤维化，对血浆降钙素基因相关肽浓度、过氧化氢酶、尿酸水平也有积极影响。

赖诺普利通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)以减少血管紧张素I(Ang I)向血管紧张素II(Ang II)的转化，导致Ang II浓度降低，从而使Ang II的升压作用及醛固酮分泌作用下降。大量临床资料证实，赖诺普利除有降压作用外，还有减少左心房容量、改善左心室功能、降低急性心肌梗死患者死亡率，以及显著降低尿白蛋白排泄率等作用。

国内外一些临床试验证明氢氯噻嗪不仅能有效降低高血压患者的血压，同时可减少高血压患者脑卒中及冠心病的发病率，降低死亡率。氢氯噻嗪主要作用部位是远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素II依赖性的，联合使用血管紧张素II受体拮抗剂可减少与噻嗪类利尿剂相关的钾丢失。赖诺普利和氢氯噻嗪联合应用能显著的增强赖诺普利的降压作用。

专利文献CN1279615A中披露了20mg赖诺普利和12.5mg氢氯噻嗪的组合物用于治疗治疗小动脉一毛细管微循环紊乱。专利文献CN 1615882A涉及含赖诺普利和氢氯曝凑的胶囊剂，赖诺普利与氢氯曝嗦的比例为1∶1.25和1∶0.625；其崩解时间小于30分钟；其氢氯噻嗪的溶出度不低于50，具有治疗高血压的作用。专利文献CN101766630A涉及一种赖诺普利复方制剂，其特征在于：每单位制剂由赖诺普利5-50mg，氢氯噻嗪5-50mg及辅料组成。

以上文献中的赖诺普利和氢氯噻嗪的组合物均是活性成分的简单组合，虽然筛选了一些特定的辅料进行制备，具有一定的优点，但是样品的长期稳定性不理想，不利于长期存放；药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。因此临床需要提供一种稳定性高，用药安全性高的赖诺普利氢氯噻嗪固体制剂。

发明内容

由于现有上市本品均存在稳定性不理想，储存条件苛刻；在临床使用中，释药速度不易控制，用药风险大等缺点。本发明旨在提供一种稳定性好，药物效价高和释药速度恒定的赖诺普利氢氯噻嗪固体制剂。本发明人经过参阅大量文献和资料，经过反复试验论证，确定了以制备脂质体制剂的方向来完成此发明。

本发明的目的之一是提供一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，先通过活性成分赖诺普利、氢氯噻嗪和大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠制备成脂质体，再和其它药学上常用辅料混合制成脂质体固体制剂。极大提高了制剂的稳定性和生物利用度，释药平稳，副作用小，疗效更显著。

本发明提供的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂不仅包封率高，粒径均匀，大大提高了活性成分的生物利用度和稳定性，提高了疗效，释药平稳，副作用小，疗效更显著；而且制备成本低，有利于工业化大生产。

本发明的目的之一是提供一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，包括赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠和其他药学上常用辅料，各组分重量比例为：

赖诺普利                      10份

氢氯噻嗪                      12.5份

大豆磷脂酰丝氨酸              50-200份

脱氧胆酸钠                    40-120份

其他药学上常用辅料            200-500份

在本发明的一个优选实施方案中，所述的赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂各组分重量比例为：

赖诺普利                      10份

氢氯噻嗪                      12.5份

大豆磷脂酰丝氨酸              100份

脱氧胆酸钠                    80份

其他药学上常用辅料            300-400份

在本发明的优选实施方案中，所述药物的固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。

其中，作为优选，复方赖诺普利/氢氯噻嗪的规格为每单位制剂分别为75mg/12.5mg，150mg/12.5mg，300mg/12.5mg，优选规格为150mg/12.5mg。

在本发明中，制备固体制剂的其它药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其它们的组合，其用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择。

进一步地，作为优选，稀释剂可以选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和微晶纤维素。

进一步地，作为优选，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。

进一步地，作为优选，甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇。

进一步地，作为优选，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，优选为羟丙甲纤维素。

进一步地，作为优选，润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种，优选为滑石粉。

本发明的优选实施方案中，其中赖诺普利化学名称为：N-{N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰}-L-脯氨酸二水合物，分子式C21H31N3O5·2H2O，分子量为441.53，结构式为：

赖诺普利的规格用量为5-40mg，优选为10mg。

本发明的优选实施方案中，其中氢氯噻嗪化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，分子式C7H8C1N3O4S2，分子量为297.74，结构式为：

氢氯噻嗪的规格用量为2.5-50mg，优选为12.5mg。

本发明的目的之一是提供了一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备方法，步骤包括：

(1)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体的制备：将赖诺普利、氢氯噻嗪和大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠一起制备成脂质体粉末；

(2)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药学上常用辅料混合制备赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂。

在本发明优选的实施方案中，步骤(1)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体的制备包括如下具体步骤：

(a)将赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸和脱氧胆酸钠溶于适量的有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

(b)向上述磷脂膜中加入缓冲溶液，调节PH值为5.5-6.5，搅拌30分钟，然后置于超声仪中超声至溶液呈半透明胶体状；

(c)将上述半透明胶体溶液用微孔滤膜过滤，冷冻干燥制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末。

在本发明优选的实施方案中，步骤(2)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备包括如下步骤：

(d)将赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(f)压片、填充胶囊或装袋，制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂。

在本发明的制备方法中，所采用的旋转薄膜蒸发器，也称为刮板薄膜蒸发器或机械搅拌薄膜蒸发器，本领域目前已知的这类薄膜蒸发器都可以用于本发明，例如可以采用无锡市军嶂制药设备厂生产的LG-4型高效旋转薄膜蒸发器。

在本发明制备方法中所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷、乙腈中的一种或几种，优选体积比为3∶1的乙醇和异丙醇的组合。其中有机溶剂的用量没有具体要求，以能够完全溶解赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠为宜，优选是基于赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠四者总重量计的1∶3-10(g/ml)体积的有机溶剂。

本发明制备方法中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选磷酸盐缓冲溶液。

本发明制备方法中所述的pH值调节剂选自氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠、盐酸、枸橼酸、磷酸中的一种，优选为10％的磷酸溶液。

本发明制备方法中所述的微孔滤膜可选用孔径为0.3-0.8um，优选0.45um。

本发明制备方法中所述的粘合剂溶剂选自40％的乙醇水溶剂。

本发明制备方法中过筛制粒和过筛整粒优选过20目筛。

作为优选，本发明提供的赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体的制备：

(a)将赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸和脱氧胆酸钠溶于基于五者总重量计的1∶3-10(g/ml)的体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

(b)向上述磷脂膜中加入磷酸盐缓冲溶液，用10％的磷酸溶液调节PH值为5.5-6.5，搅拌30分钟，然后置于超声仪中超声至溶液呈半透明胶体状；

(c)将上述半透明胶体溶液用0.45um微孔滤膜过滤，冷冻干燥制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末。

(2)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备

(d)将赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

(f)压片、填充胶囊或装袋，制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂。

本发明所述的赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备方法还可包括片剂包薄膜衣过程，其应用制药领域常用的胃溶包衣剂，将所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-3％，制得薄膜衣片。进一步地，作为优选，其中胃溶薄膜衣所用的胃溶包衣剂，例如可以为瑞泰GS-H型包衣剂、爱勒易GAI型包衣剂、卡乐康欧巴代胃溶包衣剂等。

在本文中，应当理解当多种组分含量为重量份时，并非将每种组分的含量限定完全为某一确定重量份，而应当理解为，这种重量份数体现的是各组分之间的重量比例关系。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别的说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。

制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。

本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的赖诺普利氢氯噻嗪脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到大豆磷脂酰丝氨酸和脱氧胆酸钠的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是大豆磷脂酰丝氨酸和脱氧胆酸钠共同和/或协同作用的结果。

本发明的产品与现有上市制剂相比，由于赖诺普利氢氯噻嗪被包裹于脂质体内从而使活性成分得到保护，彻底改变了氢氯噻嗪不易溶出的缺点，提高了溶解性，并从根本上保证了赖诺普利氢氯噻嗪的稳定性；所用的大豆磷脂酰丝氨酸和脱氧胆酸钠在体内降解、无毒性和无免疫原性，并且可以提高药物的治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。本发明的产品作用平稳持久，稳定性更好，溶出度和生物利用度更高。

与现有技术相比，本发明提供的赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂制剂主要具有如下优点：稳定性高、包封率高、粒径均匀、疗效显著、提高了产品质量、减少了毒副作用、制备成本低。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1赖诺普利释放曲线。

曲线A为实施例1中所制备样品的赖诺普利释释放曲线。

曲线B为对比例1中所制备样品的赖诺普利释释放曲线。

曲线C为对比例2中所制备样品的赖诺普利释释放曲线。

曲线D为对比例3中所制备样品的赖诺普利释释放曲线。

曲线E为对比例4中所制备样品的赖诺普利释放数据。

图2氢氯噻嗪释放曲线。

曲线1为实施例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线2为对比例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线3为对比例2中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线4为对比例3中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线5为对比例4中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

具体实施方式

下面将参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1赖诺普利氢氯噻嗪脂质体片剂的制备

处方(1000片)：

制备方法：

(a)将10g赖诺普利、12.5g氢氯噻嗪、100g大豆磷脂酰丝氨酸和80g脱氧胆酸钠溶于610ml体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

(b)向上述磷脂膜中加1000ml磷酸盐缓冲溶液，用10％的磷酸溶液调节PH值为5.5，搅拌30分钟，然后置于超声仪中超声至溶液呈半透明胶体状；

(c)将上述半透明胶体溶液用0.45um微孔滤膜过滤，冷冻干燥制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末；

(d)将赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末和200g淀粉、60g微晶纤维素、20g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素的40％的乙醇水溶液500ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(e)将上述赖诺普利氢氯噻嗪脂质体干颗粒和10g滑石粉混合均匀，过20目筛整粒；

(f)压片，制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体片。

实施例2赖诺普利氢氯噻嗪脂质体胶囊剂的制备

处方(1000粒)：

制备方法：

(a)将10g赖诺普利、12.5g氢氯噻嗪、200g大豆磷脂酰丝氨酸和40g脱氧胆酸钠溶于2620ml体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

(b)向上述磷脂膜中加入2000ml磷酸盐缓冲溶液，用10％的磷酸溶液调节PH值为6.5，搅拌30分钟，然后置于超声仪中超声至溶液呈半透明胶体状；

(c)将上述半透明胶体溶液用0.45um微孔滤膜过滤，冷冻干燥制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末；

(d)将赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末和250g淀粉、50g微晶纤维素、40g羧甲淀粉钠、30g交联羧甲基纤维素钠混合，过80目筛混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素的40％的乙醇水溶液1000ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(e)将上述赖诺普利氢氯噻嗪脂质体干颗粒和10g滑石粉混合均匀，过20目筛整粒；

(f)填充胶囊，制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体胶囊。

实施例3赖诺普利氢氯噻嗪脂质体颗粒剂的制备

处方(1000袋)：

制备方法：

(a)将10g赖诺普利、12.5g氢氯噻嗪、50g大豆磷脂酰丝氨酸和120g脱氧胆酸钠溶于800ml体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

(b)向上述磷脂膜中加入1000ml磷酸盐缓冲溶液，用10％的磷酸溶液调节PH值为5.5，搅拌30分钟，然后置于超声仪中超声至溶液呈半透明胶体状；

(c)将上述半透明胶体溶液用0.45um微孔滤膜过滤，冷冻干燥制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末。

(d)将赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末和350g蔗糖、100g甘露醇、30g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入2.5％羟丙甲纤维素的40％的乙醇水溶液800ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(e)将上述赖诺普利氢氯噻嗪脂质体干颗粒，过20目筛整粒；

(f)装袋，制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体颗粒剂。

实施例4对比例的制备

分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，制备工艺同实施例1。各对比例组分如下表1。

表1

按以上处方组分制备赖诺普利氢氯噻嗪脂质体片剂，制备方法同实施例1。

试验例1脂质体的考察

将实施例1-3和对比例1-4中所制备的样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

各项结果统计如下表2：

表2脂质体的考察

以上结果充分说明了本发明实施例1-3制备的脂质体效果很好，形态规则，粒径大小均一，包封率较高，渗漏率很低，证明了本发明的实际可行性。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3制备的样品与上市的赖诺普利氢氯噻嗪片(江苏亚邦爱普森药业有限公司生产，批号20100204)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表3。

表3加速试验结果

由以上结果发现，上市的赖诺普利氢氯噻嗪片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例3释放度试验考察

将实施例1和对比例1、对比例2、对比例3、对比例4中所制备的样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线。

本实验中取样时间点为：1、2、4、6、8小时。

实验结果：

赖诺普利释放数据：

曲线A为实施例1中所制备样品的赖诺普利释放数据。

曲线B为对比例1中所制备样品的赖诺普利释放数据。

曲线C为对比例2中所制备样品的赖诺普利释放数据。

曲线D为对比例3中所制备样品的赖诺普利释放数据。

曲线E为对比例4中所制备样品的赖诺普利释放数据。

曲线图见附图1。

氢氯噻嗪释放数据：

曲线1为实施例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线2为对比例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线3为对比例2中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线4为对比例3中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线5为对比例4中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。

曲线图见附图2。

该试验结果及释放度曲线清晰的说明了本发明最终筛选的大豆磷脂酰丝氨酸和脱氧胆酸钠的组合及其用量，解决了脂质体的稳定性和样品体外释放速度的技术问题，证实了本发明价值。

本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。

Claims (8)

1.一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于包含赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠和其他药学上常用辅料，各组分重量比例为：

赖诺普利                         10份

氢氯噻嗪                         12.5份

大豆磷脂酰丝氨酸                 50-200份

脱氧胆酸钠                       40-120份

其他药学上常用辅料               200-500份。

2.根据权利要求1所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于其中各组分重量比例为：

赖诺普利                         10份

氢氯噻嗪                         12.5份

大豆磷脂酰丝氨酸                 100份

脱氧胆酸钠                       80份

其他药学上常用辅料               300-400份。

3.根据权利要求1或2所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于所述固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。

4.根据上述权利要求任一项所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于，所述固体制剂的规格是每单位制剂分别为75mg/12.5mg，150mg/12.5mg，300mg/12.5mg，优选规格为150mg/12.5mg。

5.根据上述权利要求任一项所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于，制备固体制剂的常用辅料包含稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂和润滑剂及其组合等。

6.根据权利要求5所述的赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于稀释剂选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和微晶纤维素；崩解剂选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠；甜味剂选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，优选为羟丙甲纤维素；润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种，优选为滑石粉。

7.一种赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体的制备：将赖诺普利、氢氯噻嗪和大豆磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠一起制备成脂质体粉末；

(2)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药学上常用辅料混合制备赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，

步骤(1)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体的制备包括如下具体步骤：

(a)将赖诺普利、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸和脱氧胆酸钠溶于适量的有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

(b)向上述磷脂膜中加入缓冲溶液，调节PH值为5.5-6.5，搅拌30分钟，然后置于超声仪中超声至溶液呈半透明胶体状；

(c)将上述半透明胶体溶液用微孔滤膜过滤，冷冻干燥制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末；

步骤(2)赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备包括如下步骤：

(d)将赖诺普利氢氯噻嗪脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(f)压片、填充胶囊或装袋，制得赖诺普利氢氯噻嗪脂质体固体制剂。

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