CN101653440A - 含有氨氯地平系列盐和普利类药物的治疗组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氨氯地平系列盐，具体包括烟酸盐、樟脑磺酸盐、焦谷氨酸盐、L－门冬氨酸盐、马来酸盐及甲磺酸盐，和普利类化合物或其可药用盐的药物组合物及其制备方法，及包含氨氯地平系列盐组合物和沙坦类化合物组合物的联合用药的药盒。本发明组合物含有以下成分：a)一定量的一种氨氯地平盐；b)一定量的一种普利类化合物或其可药用盐；及c)可药用载体或稀释剂。上述组合物或药盒可被用于治疗患有高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。

Description

含有氨氯地平系列盐和普利类药物的治疗组合物

技术领域

本发明涉及氨氯地平系列盐，具体包括烟酸盐、樟脑磺酸盐、焦谷氨酸盐、L-门冬氨酸盐、马来酸盐及甲磺酸盐，和普利类药物的组合物及其制备方法，本发明还涉及包含氨氯地平系列盐组合物和普利类药物的联合用药的药盒。上述组合物或药盒可被用于治疗高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。

背景技术

高血压已经成为危害人类健康的主要杀手之一。目前，欧美一些国家高血压发病率已高达20％，据统计，美国有4300万人患高血压；我国高血压平均发病率为11.88％，我国超过1.4亿人患高血压，富裕城市(如北京、上海、广州)已高达14％，近年来，并且还在以每年超过300万人的速度增长。

世界卫生组织建议高血压诊断标准为成人血压超过21.3/12.6kPa(160/95mmHg)者。高血压按发病分为原发性高血压及继发性高血压，其中原发性高血压约占90％；继发性高血压约占5％～10％。血压升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠、或因药物所致等。原发性高血压是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致，病因未完全阐明，但其药物治疗在近几十年中已有显著进展。

由于高血压的影响，每年又有大量的人患有脑出血、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭等并发症，严重的可导致残疾、甚至死亡。合理应用抗高血压药物，能控制血压并减少或防止心、脑、肾等并发症，如心衰、猝死等，从而降低发病率及死亡率，延长寿命。多数高血压患者最终需长期服药以控制症状，若能配合非药物治疗，如低盐饮食、减少饮酒、控制体重、改变生活方式等，可取得更好的效果。

抗高血压的药物很多，根据药物的作用机理及部位，可将抗高血压药物分成以下几类：(一)利尿药，主要影响血容量的抗高血压药，如氯噻嗪类利尿剂；(二)血管紧张素I转化酶抑制剂，影响血管紧张素II形成的抗高血压药，如卡托普利；(三)β受体阻断药，如普萘洛尔；(四)钙拮抗药，如硝苯地平；(五)交感神经抑制药，包括1.主要作用于中枢部位的抗高血压药，如可乐定；2.神经节阻断药，如美加明；3.抗去甲肾上腺素能神经末梢药，如利血平，胍乙啶等；4.肾上腺素能受体阻断药，如哌唑嗪、拉贝洛尔；(六)作用于血管平滑肌的抗高血压药，如肼屈嗪；(七)血管紧张素II受体抑制剂，沙坦类药物是近年来研制的一类新型药物，具有全新的降压机理，包括氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及缬沙坦等。

从第一只普利类药物——卡托普利(开博通)于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市至1998年，全球共计有16只普利类药物陆续上市。而在过去9年里，又有若干只普利类抗高血压药物上市，壮大了普利类药物的队伍，包括卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利。普利类药物是ACE抑制剂，可通过作用于肾素-血管紧张素系统来有效调节控制血压、治疗充血性心衰，并能较好地预防心肌梗死的发生、改善心梗的预后，因此在国外应用十分广泛。截至2005年底，国家食品药品监督管理局(SFDA)已受理了14个普利类药物，审核批准了10只普利类产品上市，即卡托普利、依那普利、贝那普利、喹那普利、赖诺普利、福辛普利、培哚普利、西拉普利、雷米普利和咪达普利。

卡托普利作为一只历史悠久的普利类降血压老药，价格低廉，能为国内众多低收入病人所接受，也是临床医生的首选降压药品之一。近年来，国内外医学界将卡托普利与氢氯噻嗪或吲达帕胺等降血压老药组成复方制剂治疗原发性高血压取得良好效果，预计这些新用法将大大拓展卡托普利的用量。国内已有生产复方卡托普利制剂，销量增长较快。

依那普利是继卡托普利后第二只上市的ACE抑制剂药物，由于其不含巯基，病人服后不会引起咳嗽和脸部潮红等副作用，因此受到了欢迎，自上市以后用量增长很快，在西方国家已基本取代卡托普利用于临床。但在我国，由于依那普利的价格较贵，因此在我国销量始终很小，远不如卡托普利高。虽然其降压效果优于卡托普利，且副作用小于后者，但在价格上难以与老药卡托普利竞争。

赖诺普利是依那普利的赖氨酸盐，在国内市场销量较小，主要用于出口。由于国外需求殷切且国产品价格比较低廉，国际市场供不应求。值得注意的是，近年来，贝那普利在我国国内市场异军突起。此药对原发性高血压治疗效果非常好，国内临床医生纷纷改用贝那普利治疗原发性高血压和顽固性高血压。

目前在国内外，不少厂商在积极研制普利类新药。而且，普利类药物在2006年全球500种最畅销药物排名榜上仍有12个品种上榜，表明了普利类虽然面临沙坦类的巨大压力，但仍有很大的市场空间。SFDA已受理的普利类仿制新药有佐芬普利、阿拉普利、盐酸螺普利和盐酸莫西普利等。国内厂商正在开发中的普利类新品还有地拉普利、泰纳普利、群多普利和莫维普利等。总而言之，在可以预见的将来，我国普利类药物仍将有强大生命力，市场前景令人乐观。

氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、乙酸及盐酸盐的制备及药学性质研究结果。中国专利申请99117428也公开了氨氯地平甲磺酸盐，该文在此引作参考。中国专利申请03164956公开了氨氯地平焦谷氨酸盐，该文在此引作参考。中国专利申请03820876公开了氨氯地平樟脑磺酸盐，该文在此引作参考。中国专利申请00,124,812公开了氨氯地平烟酸盐，该文在此引作参考。

由于高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，既有神经也有体液方面的异常，且往往影响到机体各器官、系统的结构和功能，患者多数同时伴有其它疾病如心、脑、肾或血管疾病、胰岛素敏感性降低、血脂异常等。因此，合用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，不仅不会增加，反而可能下降，使得治疗的效益/费用比有明显的提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更是如此。

2002年6月21日，美国FDA批准了苯磺酸氨氯地平盐酸贝那普利(Lotrel)10/20mg胶囊。近年来Lotrel稳步发展为诺华公司心血管药物的组成部分，现今是美国增长最快的抗高血压品牌药物之一。Lotrel在美国的专利保护到2017年12月。目前Lotrel只在美国销售，是诺华最赚钱的产品之一，去年销售额达13.5亿美元。对全身器官和糖代谢具有保护作用的RAS抑制剂(ACEI或ARB)与其他药物(如CCB)联用，应作为目前应对高血压的优化治疗方案。现有的临床证据表明，ACEI(如贝那普利)与CCB(如氨氯地平)联合治疗可能是最佳的药物组合之一，可能成为新一代治疗高血压的常规方法。

然而，苯磺酸氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下时没有足够好的溶解度，众所周知，氨氯地平本身即具有起效较缓慢的弱点，这将进一步影响氨氯地平的生物利用度及起效时间，此外，苯磺酸氨氯地平没有足够的耐光性及高温稳定性。同时，在生产过程中使用苯磺酸存在缺点，即苯磺酸因腐蚀性和毒性而难以在工业上处理，其高度吸湿性也要求特定的运输和使用步骤。因而以其为成分的组合物将有进一步的空间改善其在水溶液中的溶解度和/或提高耐光性。因此，本发明期望能够提供具有好的生物利用度的制剂或者提供具有低水平杂质和/或降解产物的包括氨氯地平及普利类药物或其可药用盐的稳定组合物。

发明概述

本发明的第一方面提供了一种涉及含有以下成分的“组合物”：

a)一定量的一种氨氯地平系列盐；

b)一定量的一种普利类药物；及

C)可药用载体或稀释剂，

本发明的第二方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为烟酸盐。

本发明的第三方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为焦谷氨酸盐。

本发明的第四方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为L-门冬氨酸盐。

本发明的第五方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为马来酸盐。

本发明的第六方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为甲磺酸盐。

本发明的第七方面涉及上述组合物，其中氨氯地平盐为樟脑磺酸盐。

本发明的第八方面涉及上述组合物，其中普利类药物为贝那普利。

本发明的第九方面涉及上述组合物，其中普利类药物为依那普利。

本发明的第十方面涉及上述组合物，其中普利类药物为卡托普利。

本发明的第十一方面涉及上述组合物，其中普利类药物为赖诺普利。

本发明的第十二方面涉及上述组合物，其中普利类药物为培哚普利。

本发明的第十三方面涉及上述组合物，其中普利类药物为福辛普利。

本发明的第十四方面涉及上述组合物，其中普利类药物为咪达普利。

本发明的第十五方面涉及上述组合物，其中普利类药物为雷米普利。

本发明的第十六方面涉及上述组合物，其中普利类药物为喹那普利。

本发明的第十七方面涉及上述组合物，其中普利类药物为西拉普利。

本发明的第十八方面涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为“药盒A”的药盒，它由以下几部分组成：

a)含有一定量的一种氨氯地平系列盐以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；

b)含有一定量的一种普利类药物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；

c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。

本发明的第十九方面涉及上述组合物或药盒在治疗哺乳动物心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血压和高脂血症上的应用。

由于二氢吡啶环的4位不对称，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S对映体可按Arrowsmith等人(J Med Chem，1986，26，1696所述方法制备。氨氯地平的钙通道阻断活性基本上局限在S-异构体，在异构体的外消旋混合物中(见国际专利申请PCT/EP94/02697)R异构体较少或者说根本没有钙通道阻断活性。但是，R(+)异构体是有效的平滑肌细胞迁移抑制剂。因此，R(+)异构体被用于治疗或预防动脉粥样硬化(见国际专利申请PCT95/00847)。基于上述观点，专业技术人员可以选择R(+)异构体，S(-)异构体以及R(+)异构体和S(-)异构体的外消旋混合物联合用于本发明。

发明详述

本发明涉及含有氨氯地平系列盐和/或普利类药物的药物组合物。

氨氯地平可以很容易地按照美国专利4,572,909所述方法制备，该文在此引作参考。氨氯地平系列盐可以很容易地按照美国专利4,879,303或中国专利CN00,124,812所述方法制备，其在此引作参考。氨氯地平和氨氯地平系列盐都是有效的长效钙通道阻断剂。

所述的“普利类”药物指卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利，优选卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利。

此处所述的组合物可自身施用于患者，也可与其它活性成分，或合适的载体或赋形剂混合成药学组合物中用于联合治疗。本申请的化合物的制剂和施用的技术可见于“Remington′spharmaceutical”Mack Publishing Co.，Easton，PA，18^th edition，1990。

合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用。或者，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以储库型或缓释制剂的形式。此外，可以目标药物递送系统施用药物，例如，以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择性吸收。

可以已知的方式生产本发明的药学组合物，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成锭、研磨、乳化、包囊、或压片方法。

因此，根据本发明使用的药学组合物可以传统的方式制成，该方式使用一或多种生理学上可接受的载体，这些载体包括便于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅料。合适的制剂依赖于选择的施用途径。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形剂，如上述Remington′s药学中所述的。

对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成组合物。这些载体能将本发明化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等，用于患者口服使用。口服使用的药学制剂可通过将一或多种固体赋形剂与本发明药学组合物混合获得，任选在需要时加入合适的辅料，将产生的混合物磨碎，并处理颗粒的混合物得片剂或锭剂核。

可口服使用的药学制剂包括由明胶制成的插接式胶囊和由明胶制成的密封软胶囊以及增塑剂，如甘油或山梨醇。插接式胶囊可包含活性成分，该成分与充填剂，如乳糖，粘合剂，如淀粉和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的流体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。口服施用的所有制剂应为适于口服施用的剂型。

对于口腔施用，组合物可采用以传统方式制成的片剂或锭剂形式。

化合物还可制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含传统的栓剂基质，如可可油或其它甘油酯。

除前述制剂外，化合物还可制成储库型制剂。这些长效制剂可通过植入，例如，皮下或肌内。因此，例如，化合物可以合适的聚合或疏水材料(例如，合适油中的乳剂)或离子交换树脂，或微溶衍生物，例如，微溶盐制备。

在粉末剂中，载体是细分散固体，它用在和细分散活性成分的混合物中。

或者，可使用疏水药学化合物的其它递药系统。脂质体和乳剂为递送疏水药物的介质或载体的众所周知的实例。也可使用某些有机溶剂，如二甲基亚砜，尽管通常具有更大的毒性。此外，可使用持续释放体系递送化合物，如包含治疗药物的固体疏水聚合体的半透性基质。已建立各种持续释放的材料，并为本领域技术人员所熟知。依赖于其化学性质，持续释放的胶囊可释放化合物几周，多达100多天。

适于本发明使用的药学组合物包括一些组合物，其中包含有效量的活性成分，以实现其预期目的。更具体地，有效治疗量指化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长治疗患者存活的量。有效治疗量的确定很好地位于本领域技术人员的能力范围之内，尤其是根据此处提供的详细公开。

药物制剂优选是含有合适量的活性成分的单位剂量形式。单位剂量形式可以是包装制剂，包装含有制剂分散量，例如小包片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末剂。还有，单位剂量形式其本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或者可以是适当数目的包装形式。

具体地说，本发明涉及含有以下成分的“组合物”：

a)一定量的一种氨氯地平盐；

b)一定量的一种普利类药物；及

C)可药用载体或稀释剂。

氨氯地平盐包括烟酸盐、樟脑磺酸盐、焦谷氨酸盐、L-门冬氨酸盐、马来酸盐及甲磺酸盐。这些氨氯地平系列盐能够改善组合物中氨氯地平的溶解性、高温稳定性和/或改善光稳定性，进而增强组合物的药理活性。同时，苯磺酸具有较强的腐蚀性和毒性，能够与氧化剂剧烈反应；极易吸附环境中的碱性气体及固体悬浮物；能够严重腐蚀常用大多数金属给储存、运输造成困难；能够在空气中形成有害浓度的颗粒，对皮肤、呼吸道、眼睛等具有较大的危害性，生产中需有特殊防护。此外，苯磺酸具有强吸湿性，可吸湿高达自身重量的10％的水份，给苯磺酸氨氯地平的计量制备生产带来极大的不便。

所述的“普利类”药物指卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利。

所属领域普通技术人员能够判断出获得预期疗效所必需的活性成分的剂量。该剂量取决于温血动物的物种、年龄和个体情况以及给药方式。通常，在口服给药的情况下，对于体重约70kg的患者而言，氨氯地平系列盐口服的大致日剂量为0.1-100mg，优选1-25mg，更优选2.5-10mg(以氨氯地平碱计算)。所述的“普利类”药物指卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利，其每天用量为1-500mg，更优选10-300mg，例如贝那普利最优选10-80mg，依那普利最优选5-20mg。

本发明还涉及制备在哺乳动物身上获得治疗效果的该组合物制剂，包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等。

本发明还涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为“药盒A”的药盒，它由以下几部分组成：

a)含有一定量的一种氨氯地平系列盐以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；

b)含有一定量的一种普利类药物以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；

c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。

本发明氨氯地平与普利类药物的复方制剂符合高血压联合用药的治疗原则。首先，从药理学上来说，该二类药合用时，普利类药物通过原发性抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(系统)来发挥作用；而氨氯地平则作用于血压调节过程中各种神经体液因素的靶器官-血管壁张力，二者可以从药理学作用机制上进行互补，加强二者的降压作用。其次，合用后可降低各药的相对用量，降低药物不良反应的发生，提高患者的用药依从性，达到提高高血压控制率的目标。再次，两类药的药代动力学特征基本相似，均可一目用药一次即可维持24小时降压作用，有药代动力学相适配的特征。此外，二者对轻、中度高血压病人的降压总有效率均较高，可达到80％以上，合用可能提高总有效率。

因而，本发明还涉及将上述组合物或药盒在治疗哺乳动物心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血压和高脂血症上的应用。

根据本发明，以贝那普利为例，下面是优选的药物组合物中使用的固定的双重治疗剂量组合。

                                       

贝那普利        氨氯地平系列盐

作为活性成分    作为活性成分

                                       

10              2.5

10              2.5

20              5

20              5

40              10

40              10

                               

本发明涉及使用可以以治疗包或试剂盒中有低水平降解产物和/或杂质的固体剂量形式给药的如上所述活性成分的组合，对例如患有心绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高脂血合并症和/或血胆固醇过多的患者的疾病和症状的治疗和对出现心脏病危险征兆的患者的治疗。试剂盒包括固体剂量形式和容器。典型地，试剂盒包括剂量形式给药说明。容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，例如，纸盒，玻璃瓶或塑料瓶。

本发明的药物组合物和方法全部适合于哺乳动物；哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、灵长类，如猴、猩猩及猿和人，特别是人，用于治疗心绞痛，动脉粥样硬化，特征在于出现高血压和高脂血合并症。

下面的非限制性实施例详细说明制备和使用本发明的药物组合物的方法。

本发明的普利类药物以贝那普利为例，氨氯地平系列盐以盐酸氨氯地平为例，制备氨氯地平系列盐贝那普利组合物。

                                    实施例

            实施例1 盐酸贝那普利/烟酸氨氯地平普通片一般制备方法

盐酸贝那普利、烟酸氨氯地平分别粉碎，过80目筛，备用；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目筛，备用。

将聚维酮K30或预胶化淀粉以纯水制成合适粘度的粘合剂。除硬脂酸镁外，将其他原料和辅料按照等递加稀释法混匀，再用已经配置好的粘合剂制成软材，80℃以下干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片。或者将处方量的原料和辅料，除硬脂酸镁外，按照等量递加法的原则混合均匀，加入纯化水适量，制成均匀软材，过20目筛制粒，于80℃下干燥2小时，加入处方量硬脂酸镁，过20目筛整粒，混合均匀。测定颗粒含量，根据颗粒含量结果在标示范围内调节片重。压片，控制片硬度为4～9kg。

        实施例2 盐酸贝那普利/氨氯地平系列盐复方胶囊的一般制备方法

复方胶囊包括6种剂量组合的盐酸贝那普利及烟酸氨氯地平，分别包括烟酸氨氯地平(以氨氯地平碱计)及盐酸贝那普利(以贝那普利盐酸盐计)2.5mg/10mg、5mg/10mg、5mg/20mg、10mg/20mg、5mg/40mg及10mg/40mg。其制备方法如下(制备量为1000粒)：

先制备盐酸贝那普利囊芯物，制备方法为将盐酸贝那普利、乳糖及预胶化淀粉粉碎、混和，然后加入水制粒。然后将湿粒过筛后干燥。再与交联聚维酮、微晶纤维素混和粉碎。然后将所得混合物压制成囊芯物。囊芯物再以羟丙甲基纤维素、聚山梨醇酯80包衣液包衣。再将烟酸氨氯地平与微晶纤维素磷酸二氢钙混和、过筛、再混和然后单独将硬脂酸镁过筛，与氨氯地平混合物混和。最后将上述混合物装入胶囊。

                            实施例3 耐光性实验

研究品氨氯地平系列盐(5mg)和盐酸贝那普利(80mg)的药物组合物如实施例1-4所述(具体如下表)。将研究品与对照品(苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利组合物)暴露在50℃和置于样品上方30cm处的白炽灯(220V，100W)下4周，然后分别测定各组合物有关物质。从上述结果明显看出，与对照品相比，研究品中除L-门冬氨酸氨氯地平/盐酸贝那普利及马来酸氨氯地平/盐酸贝那普利组合物外都表现出改善的耐光性(下表中按照产生的有关物质相关组合物的稳定性，由高稳定性向低稳定性排列)。

表2.氨氯地平系列盐的组合物的光稳定性

                                                    

组合物                             光稳定性

                                                    

烟酸氨氯地平/盐酸贝那普利          最稳定

樟脑磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利      ↓

焦谷氨酸氨氯地平/盐酸贝那普利      ↓

甲磺酸盐氨氯地平/盐酸贝那普利      ↓

苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利        ↓

L-门冬氨酸氨氯地平/盐酸贝那普利    ↓

马来酸氨氯地平/盐酸贝那普利        最不稳定

                                                          

                    实施例4 氨氯地平系列盐溶解度试验

足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下时没有足够好的溶解度，因而我们同时考察了樟脑磺酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、马来酸氨氯地平及甲磺酸氨氯地平与苯磺酸氨氯地平(作为对照品)的溶解度情况众所周知，同时考察了上述饱和盐的pH，与pH7.4愈接近则生物兼容性愈好。从上述结果可以明显看出，与对照品相比，研究品与对照品相比都表现出改善的溶解度，同时具有更优或相当的饱和时的pH。

表4.氨氯地平系列盐的溶解度及饱和时的pH

Claims (18)

1.一种含有以下成分的“组合物”：

a)一定量的一种氨氯地平盐；

b)一定量的一种或多种普利类化合物或其可药用盐；及

C)可药用载体或稀释剂。

2.权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为烟酸盐。

3.权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为焦谷氨酸盐。

4.权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为L-门冬氨酸盐。

5.权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为马来酸盐。

6.权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为甲磺酸盐。

7.权利要求1所述的组合物，其中氨氯地平盐为樟脑磺酸盐。

8.权利要求1-7所述的组合物，氨氯地平盐的量为1-25mg。

9.权利要求1-8所述的组合物，氨氯地平盐的量为2.5-10mg。

10.权利要求1所述的组合物，所述的“普利类”化合物指卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利或其可药用盐。

11.权利要求1或10所述的组合物，所述的“普利类”化合物指卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、培哚普利、福辛普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、西拉普利或其可药用盐。

12.权利要求1或10-11所述的组合物，所述的“普利类”化合物的量为1-500mg。

13.权利要求1或10-11所述的组合物，所述的“普利类”化合物的量为5-300mg。

14.权利要求1或10-13所述的组合物，所述的贝那普利的量为10-80mg。

15.权利要求1或10-13所述的组合物，所述的依那普利的量为5-20mg。

16.在哺乳动物身上获得治疗效果的包含权利要求1所述的组合物的制剂，包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等。

17.在哺乳动物身上获得治疗效果包含权利要求1所述组合物的药盒，它由以下几部分组成：

a)含有一定量的烟酸氨氯地平以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；

b)含有一定量的一种普利类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；

c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。

18.权利要求1-14所述的组合物或药盒在治疗或预防哺乳动物(包括人类)高血压、糖尿病或心衰疾病上的应用。