CN102626391A - 一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 - Google Patents
一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102626391A CN102626391A CN2012101186507A CN201210118650A CN102626391A CN 102626391 A CN102626391 A CN 102626391A CN 2012101186507 A CN2012101186507 A CN 2012101186507A CN 201210118650 A CN201210118650 A CN 201210118650A CN 102626391 A CN102626391 A CN 102626391A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aliskiren
- hydrochlorothiazide
- pharmaceutical composition
- liposome
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯制成品质优异的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体,再将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。本发明提供的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长,能以期望的速度稳定释放,并且制备方法的设备简单,易于操作,提高了产品质量,减少了毒副作用,适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体固体制剂,具体涉及一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,属于医药技术领域。
背景技术
阿利克仑(Aliskiren),化学名称为(2S,4S,5S,7S)-5-氮基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺,分子式:C30H53N3O6,分子量551.76,结构式:
阿利克仑是近十余年来上市的新一类降血压药,是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的的非肽类肾素抑制剂,是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。本产品2007年3月最先在美国获准上市,目前已在全球40多个国家和地区上市,可持续降压达24小时以上。目前很多降压药物难以达到24小时降压,尤其是清晨患者会出现血压偏高。因此阿利克仑持续24小时以上的降压作用,优势非常明显,同时其降压作用持续时间可延续4日。
氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide),化学名称为:6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,分子式:C7H8C1N3O4S2,分子量:297.74,结构式:
氢氯噻嗪通常称为“排水药”,是最广泛使用的利尿型降压药。其作用机制尚未完全明了。
研究数据显示,阿利克仑与氢氯噻嗪结合使用较单独使用其中任一种具有更显著的降压作用。许多高血压患者常需两种或更多的药物来控制降压,阿利克仑与氢氯噻嗪复方制剂简化了治疗方案。
目前已有FDA批准诺华公司的复方阿利克仑氢氯噻嗪片(Tekturna HCT,在美国本土外为Rasilez)上市,用于降血压。
另外,例如中国专利申请CN200780022577.0公开了阿利吉仑和氢氯噻嗪的固体口服制剂,其包含治疗有效量的阿利吉仑、治疗有效量的氢氯噻嗪和亲水填充剂,所述的亲水填充剂选自碳水化合物或其组合,例如糖、糖醇和淀粉或它们的组合。
上述阿利克仑氢氯噻嗪片剂虽然筛选了特定的辅料进行制备,具有一定得优点,但药品的长期稳定性不理想,不利于长期存放,而且,药物释放速度及药物释放过程不能控制,因而会给临床使用带来隐患。
另外,研究表明,当组合使用阿利克仑和氢氯噻嗪时,这两种活性药物的溶出速率与药物制剂的硬度特定等相关,为了确保的溶出特性进而确保治疗效果,片剂是适于采用的剂型。然而,目前的片剂又存在上述不足,因此有待开发阿利克仑氢氯噻嗪的新型制剂,其不仅要具有优良的稳定性,还需要具有优良的溶出性,从而确保/提高治疗效果。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂,属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体,具有诸多优点:如脂质体既能包封脂溶性药物,又能包封水溶性药物;减轻变态反应和免疫反应;延缓释放,降低体内消除速度;能有效地保护被包裹药物,提高生物利用度;改变药物在体内的分布,并能靶向性释药,能降低药物的毒副作用;适合多途径给药等。
普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中,这种微粒具有类细胞结构,进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄,从而提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
为了提高阿利克仑与氢氯噻嗪的稳定性,控制它们的溶出速率,提高生物利用度,增强其靶向性,本发明人对阿利克仑氢氯噻嗪脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现,采用特定赋形剂和阿利克仑、氢氯噻嗪制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题,同时提高了药物的溶出度,增加了药物在体内的保留时间。
发明内容
本发明人经过锐意研究发现,通过选用特定重量配比的阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯,可以制成品质优异的阿利克仑氢氯噻嗪脂质体,再将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂,从而完成本发明。
本发明的目的是提供一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体,其由包括以下重量配比的成分制成:
条件是:胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶1-1∶3。
本发明的另一目的是提供上述阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备方法,该方法包括以下步骤:
(a)将阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯溶于有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,得到类脂膜;
(b)加入缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为500-1000r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化5-10分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末。
本发明的再一目的是提供一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,其由上述阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体和其他药用辅料制成,基于1重量份的阿利克仑而言,其他药用辅料的量为1-5份;
其中所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合;
所述阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂是片剂。
本发明的再一目的是提供上述阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备:将阿利克仑、氢氯噻嗪和磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯混合制备脂质体粉末;
(2)阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备:将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体与其他药用辅料混合,制备阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
其中步骤(1)中阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备包括以下子步骤:
(a)将阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯溶于有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,得到类脂膜;
(b)加入缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为500-1000r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化5-10分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末;
步骤(2)阿利克仑氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备包括如下子步骤:
(d)将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合,过80目筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀,过20目筛整粒;
(f)压片,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂。
本发明提供的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂提高了阿利克仑和氢氯噻嗪的生物利用度,确保阿利克仑和氢氯噻嗪以期望的速度稳定释放,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,增加了药物的靶器官中的浓度,药物在体循环中分布的时间较长,疗效明显提高。
附图说明
图1和图2分别示出阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的时间释放曲线,表示实施例1-4和对比例1-4中所制备的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂样品的时间释放度。
其中,图1中曲线1为实施例1中所制备样品的阿利克仑释放曲线;曲线2为实施例2中所制备样品的阿利克仑释放曲线;曲线3为实施例3中所制备样品的阿利克仑释放曲线;曲线4为实施例4中所制备样品的阿利克仑释放曲线;曲线5为对比例1中所制备样品的阿利克仑释放曲线;曲线6为对比例2中所制备样品的阿利克仑释放曲线;曲线7为对比例3中所制备样品的阿利克仑释放曲线;曲线8为对比例4中所制备样品的阿利克仑释放曲线。
其中:
图2中曲线1为实施例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;曲线2为实施例2中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;曲线3为实施例3中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;曲线4为实施例4中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;曲线5为对比例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;曲线6为对比例2中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;曲线7为对比例3中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;曲线8为对比例4中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。
其中:
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明,本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
为了形成品质优良的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,重要的是寻找能与阿利克仑和氢氯噻嗪良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料,以便形成品质优良的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体,以及寻找能与阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体形成固体制剂的药用辅料。
为了实现上述目的,本发明人进行的大量研究和试验,发现特定重量配比的阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯能制成阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体,其中作为活性成分的阿利克仑和氢氯噻嗪的包封率高,脂质体粒径小且分布均匀,所得固体制剂中的阿利克仑和氢氯噻嗪在体循环中的保留时间显著延长,靶向性提高,生物利用度明显提高,疗效明显提高。
一方面,本发明提供一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,其由包括以下重量配比的成分制成:
条件是:胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶1-1∶3。
优选地,胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶2-1∶3。
在优选的实施方案中,所述的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体由包括以下重量配比的成分制成:
条件是:胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶1-1∶3。
在进一步优选的实施方案中,所述的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体由包括以下重量配比的成分制成:
条件是:胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶2-1∶3。
作为用于形成脂质体的磷脂,可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。
本发明人经过研究发现,磷脂酰乙醇胺和大豆磷脂酰甘油的组合特别适于作为基础磷脂膜材料包封阿利克仑和氢氯噻嗪,从而形成脂质体。磷脂酰乙醇胺和大豆磷脂酰甘油是天然磷脂,易于形成稳定的脂质体膜。当使用其他磷脂时,难以形成品质优良的脂质体,脂质体的包封率、稳定性和渗漏率等性质差。
在本发明的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体中,相对于1重量份的阿利克仑而言,磷脂酰乙醇胺的用量为1-6重量份,大豆磷脂酰甘油的用量为0.2-0.5份。如果磷脂酰乙醇胺的用量低于1重量份,大豆磷脂酰甘油的用量低于0.2份,会有大量游离的阿利克仑和氢氯噻嗪未被包封,脂质体的载药量低;反之,如果磷脂酰乙醇胺的用量的用量高于6重量份,大豆磷脂酰甘油的用量高于0.5份,则作为药物活性成分的阿利克仑和氢氯噻嗪的包封率下降。
在本发明的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体中,胆固醇和β-谷甾醇以及硬脂酸甘油酯用于调节脂质体的膜稳定性。
胆固醇是一种双亲性分子,与磷脂酰乙醇胺相结合,阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇掺入磷脂酰乙醇胺双层膜中,类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时,胆固醇可以使膜减少有序排列,增加流动性;当高于相变温度时,胆固醇可以增加膜的有序排列,从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质体双分子层膜固化,从而减少自由基的生成,降低氧化水平,使脂质体稳定性显著增强。
β-谷甾醇是植物油中的一种甾体物质,能降低高脂蛋白血症患者血浆低密度脂蛋自(LDL)及胆固醇量。与胆固醇类似,β-谷甾醇也能调节磷脂酰乙醇胺膜的稳定性,且其对稳定性的调节作用效果优于胆固醇。
本发明人经过研究发现,当胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶1-1∶3时,能形成稳定的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体。当胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比高于1∶1时,膜稳定性降低,阿利克仑和氢氯噻嗪易于渗漏;当胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比低于1∶3时,阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体膜流动性过高,被包裹在脂质体内的阿利克仑和氢氯噻嗪易于释放。此外,研究发现,胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶1-1∶3时,所形成的脂质体毒性低。
优选地,胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶2-1∶3。
研究表明,脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高,生物利用度越高。因此,本发明的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的稳定性高,是导致药物生物利用度高的因素之一。
此外,本发明人研究发现,在本发明的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体中,相对于1重量份的阿利克仑而言,磷脂酰乙醇胺的用量为1-6重量份,大豆磷脂酰甘油的用量为0.2-0.5重量份,胆固醇为0.5-2重量份,β-谷甾醇为0.5-3重量份,且胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺重量比为1∶1-1∶3时,所形成的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的包封率高。
在本发明的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体中,使用单硬脂酸甘油酯来进一步改进脂质体膜的稳定性。单硬脂酸甘油酯是一种非离子表面活性剂,当用于磷脂酰乙醇胺双层膜中时,能修饰并改善膜材料的性质,提高该双层膜之间的化学能,从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性,改进药物的溶解性和包封率,进而提高阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的稳定性。
在本发明的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体中,相对于1重量份的阿利克仑而言,单硬脂酸甘油酯的用量为0.5-3重量份。如果单硬脂酸甘油酯的用量低于1重量份,则由于其用量过低导致对阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的稳定性改进不够,反之,如果单硬脂酸甘油酯的用量高于3重量份,则由于其用量过高而导致脂质体膜易于泄露。研究发现,当使用上述特定量的阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯时,可以得到品质优良的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体,其包封率和稳定性都很高,毒性低,释放速度稳定,靶向性高,生物利用度高。
另一方面,本发明提供阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备方法,该方法包括以下步骤:
(a)将阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯溶于有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,得到类脂膜;
(b)加入缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为500-1000r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化5-10分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体制备方法的一个优选实施方案中,步骤(a)中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、苯甲醇、正己烷和三氯甲烷中的一种或几种,优选为丙酮。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体制备方法的一个优选实施方案中,步骤(b)中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液中的一种,优选pH值为6.8的枸橼酸盐缓冲液。
通过上述方法,能制备颗粒小且粒径分布均匀的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体,其包封率高,稳定性高,不易泄漏,释放稳定,生物利用度高。
研究发现,脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素,脂质体的粒径越小,体内停留时间越长。通过本发明方法制备的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体颗粒小,粒径大小分布均匀,这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。
再一方面,本发明提供阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,其由上述阿利克仑氢氯噻嗪脂质体和其他药用辅料制成,其中所述阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体由包括以下重量配比的成分制成:
条件是:胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶1-1∶3;
其中所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合,其用量为1-5份;
所述阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂是片剂。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体由包括以下重量配比的成分制成:
条件是:胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶1-1∶3,优选1∶2-1∶3。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,基于1重量份的阿利克仑而言,其他药用辅料的量为1.4-4.3重量份。
在本文中,所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同,是指为了制备阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂而使用的除了阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体以外的药用物料。
在本文中,所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择,这在本领域技术人员的能力范围内。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,稀释剂选自淀粉、预胶化乳糖、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种,优选为淀粉和糊精。优选地,基于1重量份的阿利克仑而言,淀粉用量为0.5-2份,糊精用量为0.4-2份。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种,优选羧甲淀粉钠。优选地,基于1重量份的阿利克仑而言,羧甲淀粉钠的用量为0.2-0.8份。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,粘合剂选自聚维酮K30、乳糖浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种,优选为羧甲基纤维素钠。优选地,基于1重量份的阿利克仑而言,羧甲基纤维素钠的用量为0.05-0.4份。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,粘合剂溶剂选自20-70%的乙醇溶液,优选40%的乙醇溶液。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种,优选为滑石粉。优选地,基于1重量份的阿利克仑而言,滑石粉用量为0.01-0.05份。
本发明提供的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂是片剂。其规格优选为每片150mg/12.5mg、150mg/25mg、300mg/12.5mg、300mg/25mg(每片中阿利克仑重量/氢氯噻嗪重量)。
再一方面,本发明提供上述阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备:将阿利克仑、氢氯噻嗪和磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯混合制备脂质体粉末;
(2)阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备:将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体与其他药用辅料混合,制备阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,其中所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
其中步骤(1)中阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备包括以下子步骤:
(a)将阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯溶于有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,得到类脂膜;
(b)加入缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为500-1000r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化5-10分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末。
步骤(2)阿利克仑氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备包括如下子步骤:
(d)将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合,过80目筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀,过20目筛整粒;
(f)压片,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体制备方法的一个优选实施方案中,步骤(a)中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、苯甲醇、正己烷和三氯甲烷中的一种或几种,优选为丙酮。
在本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体制备方法的一个优选实施方案中,步骤(b)中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液中的一种,优选pH值为6.8的枸橼酸盐缓冲液。
在本发明的方法中,还可以根据需要对脂质体或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求,可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法,如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。
本发明制得的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,增加了药物在体循环中的保留时间,提高了药物的生物利用度,疗效明显提高;并且制备方法简单,适合于工业化大生产。
在本文中,如果没有特别地说明,含量或用量都以重量计。
实施例
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的,并不应理解为对本发明的限制。
实施例1阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片的制备
所用原辅料如下:
采用以下生产工艺制备阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片:
(1)将150g阿利克仑、12.5g氢氯噻嗪、600g磷脂酰乙醇胺、30g大豆磷脂酰甘油、300g胆固醇、300g β-谷甾醇和300g单硬脂酸甘油酯溶于10000ml丙酮中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有丙酮,得到类脂膜;
(2)加入10000mlPH值为6.8的枸橼酸盐缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为500r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化10分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(3)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末;
(4)将所得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末和150g淀粉、60g糊精、120g羧甲淀粉钠混合,过80目筛混合均匀,加入60g羧甲基纤维素钠的40%的乙醇溶液100ml制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和7.5g滑石粉混合均匀,过20目筛整粒;
(6)压片,制得1000片阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片。
实施例2阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片的制备
所用原辅料如下:
采用以下生产工艺制备阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片:
(1)将150g阿利克仑、25g氢氯噻嗪、825g磷脂酰乙醇胺、75g大豆磷脂酰甘油、150g胆固醇、150g β-谷甾醇和450g单硬脂酸甘油酯溶于12000ml丙酮中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有丙酮,得到类脂膜;
(2)加入12000ml PH值为6.8的枸橼酸盐缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为1000r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化5分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(3)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末;
(4)将所得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末和300g淀粉、300g糊精、30g羧甲淀粉钠混合,过80目筛混合均匀,加入9g羧甲基纤维素钠的40%的乙醇溶液150ml制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和6g滑石粉混合均匀,过20目筛整粒;
(6)压片,制得1000片阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片。
实施例3阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片的制备
所用原辅料如下:
采用以下生产工艺制备阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片:
(1)将300g阿利克仑、12.5g氢氯噻嗪、300g磷脂酰乙醇胺、150g大豆磷脂酰甘油、150g胆固醇、150g β-谷甾醇和150g单硬脂酸甘油酯溶于8000ml丙酮中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有丙酮,得到类脂膜;
(2)加入8000ml PH值为6.8的枸橼酸盐缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为800r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化8分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(3)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末;
(4)将所得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末和150g淀粉、150g糊精、90g羧甲淀粉钠混合,过80目筛混合均匀,加入24g羧甲基纤维素钠的40%的乙醇溶液80ml制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和6g滑石粉混合均匀,过20目筛整粒;
(6)压片,制得1000片阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片。
实施例4阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片的制备
所用原辅料如下:
采用以下生产工艺制备阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片:
(1)将300g阿利克仑、25g氢氯噻嗪、800g磷脂酰乙醇胺、30g大豆磷脂酰甘油、200g胆固醇、200g β-谷甾醇和600g单硬脂酸甘油酯溶于10000ml丙酮中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有丙酮,得到类脂膜;
(2)加入10000ml PH值为6.8的枸橼酸盐缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为1000r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化10分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(3)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末;
(4)将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末和200g淀粉、300g糊精、180g羧甲淀粉钠混合,过80目筛混合均匀,加入15g羧甲基纤维素钠的40%的乙醇溶液100ml制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和15g滑石粉混合均匀,过20目筛整粒;
(6)压片,制得1000片阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片。
对比例1-4
采用与分别与实施例1-4中相同的生产工艺,将如下表1中所示的对比例1-4中的原辅料成分分别制成阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片:
表1对比例1-4中所用原辅料成分
试验例1脂质体的考察
将实施例1-4和对比例1-4中步骤(3)所制备的脂质体样品进行质量考察,主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。其中,脂质体形态观察和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定,该方法操作步骤为:用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来,利用无水乙醇破坏脂质体双分子层,使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率,由公式Q渗%=(W包-W贮)/W包×100%计算渗漏率。结果示于下表2中。
表2脂质体的考察结果
由表2可知,本发明实施例1-4中所得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体形态规则,粒径大小均一,平均粒径小,包封率较高,渗漏率低;而对比例1-4中所得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体形态不规则,平均粒径大,包封率低,渗漏率高。
具体而言,即使在采用同样的生产工艺时,实施例1-4中所得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的颗粒外观、平均粒径、包封率和渗漏率分别明显优于对比例1-4中所得的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时,或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时,所得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的品质明显劣于本发明。
试验例2稳定性和溶出度考察
将以上实施例1-4制备的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片和对比例1-4制备的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体片以及国外上市的阿利克仑氢氯噻嗪药物片(PHysicians Total Care,Inc.批号A021035)在高温40℃,相对湿度75%±5%条件下6个月,进行加速试验考察,结果示于下表3中。
表3加速试验结果
由表3可知,加速6月时,对比例和上市制剂溶出度减小,含量降低,有关物质升高;而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显,说明本发明的产品较对比例和上市制剂具有更高的稳定性。
试验例3释放度试验考察
将实施例1-4和对比例1-4中所制备的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行,并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线,本实验中取样时间点为:2、4、8、12、16小时,结果示于下表4和表5中:
表4阿利克仑的释放数据
根据表4分别绘制释放曲线,示于图1中,
其中,曲线1为实施例1中所制备样品的阿利克仑释放曲线;
曲线2为实施例2中所制备样品的阿利克仑释放曲线;
曲线3为实施例3中所制备样品的阿利克仑释放曲线;
曲线4为实施例4中所制备样品的阿利克仑释放曲线;
曲线5为对比例1中所制备样品的阿利克仑释放曲线;
曲线6为对比例2中所制备样品的阿利克仑释放曲线;
曲线7为对比例3中所制备样品的阿利克仑释放曲线;
曲线8为对比例4中所制备样品的阿利克仑释放曲线。
表5氢氯噻嗪的释放数据
根据表5分别绘制释放曲线,示于图2中,
其中,曲线1为实施例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;
曲线2为实施例2中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;
曲线3为实施例3中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;
曲线4为实施例4中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;
曲线5为对比例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;
曲线6为对比例2中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;
曲线7为对比例3中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线;
曲线8为对比例4中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线。
由图1和图2可知,本发明阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂释放稳定且缓慢,达到良好的缓释效果,而对比例脂质体固体制剂缓释效果差。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时,或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时,所得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的缓释效果劣于本发明。
综上所述,本发明选用特定重量配比的阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯,制成品质优异的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体,取得了意外的令人惊奇的协同效果。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知,本发明的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂具有良好的外观,颗粒小,粒径均匀,包封率高,稳定性高,以期望的速度稳定释放,渗漏率低,在体内的停留时间长,生物利用度高,具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换,这些均因落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体,其中胆固醇与β-谷甾醇的重量之和与磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰甘油重量之和的比为1∶2-1∶3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备方法,该方法包括以下步骤:
(a)将阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯溶于有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,得到类脂膜;
(b)加入缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为500-1000r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化5-10分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪脂质体粉末。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,
步骤(a)中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、苯甲醇、正己烷和三氯甲烷中的一种或几种,优选为丙酮;
步骤(b)中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液中的一种,优选pH值为6.8的枸橼酸盐缓冲液。
7.一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,其由权利要求1-4中任一项所述的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体和其他药用辅料制成,其中,基于1重量份的阿利克仑而言,其他药用辅料的量为1-5份,优选为1.4-4.3份;所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合;所述阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂是片剂。
8.根据权利要求7所述的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,
其中稀释剂为淀粉和糊精,优选淀粉为0.5-2份,糊精为0.4-2份;
崩解剂为羧甲淀粉钠,优选为0.2-0.8份;
粘合剂为羧甲基纤维素钠,优选为0.05-0.4份;
润滑剂为滑石粉,优选为0.01-0.05份。
9.根据权利要求7或8所述的阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备:将阿利克仑、氢氯噻嗪和磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯混合制备脂质体粉末;
(2)阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备:将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体与其他药用辅料混合,制备阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂,其中所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,
步骤(1)阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体的制备包括以下子步骤:
(a)将阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯溶于有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,得到类脂膜;
(b)加入缓冲溶液,振摇,搅拌30分钟,转速为500-1000r/min,使磷脂膜完全水化,用组织捣碎机高速匀质乳化5-10分钟,转速10000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得脂质体混悬液;
(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末;
其中,步骤(a)中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、苯甲醇、正己烷和三氯甲烷中的一种或几种,优选为丙酮;
步骤(b)中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液中的一种,优选pH值为6.8的枸橼酸盐缓冲液。
步骤(2)阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤:
(d)将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合,过80目筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀,过20目筛整粒;
(f)压片,制得阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201210118650 CN102626391B (zh) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | 一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201210118650 CN102626391B (zh) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | 一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102626391A true CN102626391A (zh) | 2012-08-08 |
CN102626391B CN102626391B (zh) | 2013-07-10 |
Family
ID=46584899
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201210118650 Expired - Fee Related CN102626391B (zh) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | 一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102626391B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090203679A1 (en) * | 2006-06-23 | 2009-08-13 | Matthias Willmann | Galenical formulations of organic compounds |
CN101829071A (zh) * | 2010-05-12 | 2010-09-15 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种阿利克仑脂质体片剂 |
CN101972263A (zh) * | 2010-09-13 | 2011-02-16 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 |
EP1507558B1 (en) * | 2002-05-17 | 2011-08-17 | Novartis AG | Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic |
CN102166208A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-08-31 | 海南美兰史克制药有限公司 | 赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 |
-
2012
- 2012-04-19 CN CN 201210118650 patent/CN102626391B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1507558B1 (en) * | 2002-05-17 | 2011-08-17 | Novartis AG | Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic |
US20090203679A1 (en) * | 2006-06-23 | 2009-08-13 | Matthias Willmann | Galenical formulations of organic compounds |
CN101829071A (zh) * | 2010-05-12 | 2010-09-15 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种阿利克仑脂质体片剂 |
CN101972263A (zh) * | 2010-09-13 | 2011-02-16 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 |
CN102166208A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-08-31 | 海南美兰史克制药有限公司 | 赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102626391B (zh) | 2013-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102579350B (zh) | 右旋布洛芬脂质体固体制剂 | |
CN102406606B (zh) | 富马酸喹硫平脂质体固体制剂 | |
CN102614182B (zh) | 一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂 | |
CN102166208A (zh) | 赖诺普利氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 | |
CN102626391B (zh) | 一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 | |
CN101862336A (zh) | 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 | |
CN102138899A (zh) | 阿齐沙坦酯脂质体固体制剂 | |
CN102716098B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯脂质体固体制剂 | |
CN102335133B (zh) | 一种头孢克洛脂质体固体制剂 | |
CN102626395B (zh) | 一种阿利克仑缬沙坦药物组合物脂质体固体制剂 | |
CN102302453B (zh) | 盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂 | |
CN102579345B (zh) | 厄贝沙坦脂质体固体制剂 | |
CN102579344B (zh) | 氯沙坦钾脂质体固体制剂 | |
CN102440959B (zh) | 一种匹多莫德脂质体固体制剂 | |
CN102440958B (zh) | 一种布洛芬钠脂质体固体制剂及其制法 | |
CN102626388B (zh) | 盐酸奥扎格雷脂质体固体制剂 | |
CN102327269B (zh) | 一种复方头孢克洛药物组合物脂质体固体制剂 | |
CN102309452B (zh) | 氟伐他汀钠脂质体固体制剂 | |
CN102302452B (zh) | 匹伐他汀钙脂质体固体制剂 | |
CN102078300A (zh) | 托拉塞米脂质体固体制剂 | |
CN102266289B (zh) | 西尼地平脂质体固体制剂 | |
CN102406608B (zh) | 尼索地平脂质体固体制剂 | |
CN102327218B (zh) | 一种头孢地尼脂质体固体制剂 | |
CN102579348B (zh) | 福辛普利钠脂质体固体制剂 | |
CN102327217A (zh) | 一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130710 Termination date: 20160419 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |