CN102327217A - 一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂及其制法，通过将活性成分头孢泊肟酯和特定的组合的β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80制备成脂质体，极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度，而且作用平稳持久，疗效显著。本发明制剂提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。

Description

一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及头孢泊肟酯脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)，是日本三共公司开发的第三代口服头孢菌素，1990年在日本首次上市。头孢泊肟酯的化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环-[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式：C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量：557.59，结构式如下：

头孢泊肟酯为头孢泊肟的前体药物，其本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性酯酶水解成头孢泊肟，头孢泊肟通过与青霉素结合蛋白的作用，引起异常的细菌细胞壁合成和溶解，临床上，头孢泊肟酯对于治疗上、下呼吸道感染、皮肤及软组织感染、泌尿生殖系统感染及儿科感染安全有效。

头孢泊肟酯的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是，供口服用药的头孢菌素化合物的形式应可提供高生物利用度，以使该抗生素进入血液的吸收达到最大化，而保留在肠胃道中的抗生素的量达到最小化。

根据药物的生物学分类，头孢泊肟酯被归类为第IV类药物，具有不良的溶解度和可渗透性。头孢泊肟酯是疏水性的，当其与含水介质接触时，头孢泊肟酯具有形成凝胶和形成凝胶样物质的特性。形成凝胶导致弱的崩解作用和慢的溶出度，因此头孢泊肟从胃肠道的吸收被大大降低了。除了溶解度差之外，它在碱性pH的影响下，通过胃肠道非特异性酶而快速降解。

现有技术中描述了一些增加药物水溶性的技术，包括通过它们与溶解度增强剂如环状糊精的络合作用形成“包含化合物”。例如，CN1981765A公开了一种头孢泊肟酯和环糊精的药物组合物及其制备方法。尽管这种方法对很对低溶解度的内酰胺抗生素类药物可能是合适的，不过对于迅速形成凝胶的药物如头孢泊肟酯是不合适的。

现有技术中还有一些关于头孢泊肟酯制剂技术的报道。例如，CN1505515A公开而来一种头孢泊肟酯的口服药物组合物，其通过将头孢泊肟酯吸附质掺入药物组合物来制备各种制剂；专利CN1586486A公开了一种头孢泊肟酯软胶囊及其制造工艺，由药液和胶囊两大部分组成，药液含有头孢泊肟酯、基质、稳定剂，囊壳中含有明胶、甘油、水、防腐剂和避光剂；专利CN101278914B公开了一种头孢泊肟酯干混悬剂组合物及其制备方法，由头孢泊肟酯、甘油山嵛酸酯组成；专利CN1608624A公开了一种头孢泊肟酯注射剂，该制剂的制备方法包括采用合成的头孢泊肟酯原料，置于适当的无菌溶剂中，加无菌注射用水足量，搅拌溶解，然后加配置量的0.02％的活性炭，搅拌10分钟，用无菌抽滤漏斗铺灭菌滤纸滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，喷雾干燥，西林瓶分装，制得头孢泊肟酯注射剂；CN101708166A公开了一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，应用微乳化技术对头孢泊肟酯原料进行处理，从而获得头孢泊肟酯亚微乳；CN 1981765A公开了一种头孢泊肟酯和环糊精的药物组合物及其制备方法。

然而，上述方法制备的头孢泊肟酯制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

如果能将头孢泊肟酯制成脂质体，则有望克服现有的头孢泊肟酯制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，降低毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。

不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的头孢泊肟酯脂质体是亟待解决的课题。

申请人通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和头孢泊肟酯制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，延缓释放，增加了药物在体内的保留时间。

发明内容

本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80，可以形成品质优异的头孢泊肟酯脂质体，再将脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

本发明的目的是提供一种头孢泊肟酯脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-2∶1。

本发明的另一目的是提供上述头孢泊肟酯脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末。

本发明的再一目的是提供一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂，其由头孢泊肟酯脂质体和其他药用辅料制成，

其中所述头孢泊肟酯脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-2∶1；

基于1重量份的头孢泊肟酯而言，其他药用辅料的量为2.8-5.4重量份。

本发明的再一目的是提供上述头孢泊肟酯脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)头孢泊肟酯脂质体的制备：将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80一起制备成脂质体粉末；

(2)头孢泊肟酯脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备头孢泊肟酯脂质体固体制剂。

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

其中，步骤(1)头孢泊肟酯质体的制备优选包括以下子步骤：

(a)将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末。

步骤(2)头孢泊肟酯质体固体制剂的制备优选包括以下子步骤：

(e)将头孢泊肟酯脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；

(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(g)压片、填充胶囊或装袋，制得头孢泊肟酯脂质体固体制剂。

与现有制剂技术相比，本发明提供的头孢泊肟酯脂质体固体制剂大大提高了制剂溶出性、稳定性和生物利用度；减少了毒副作用，提高制剂产品质量，提高治疗效果。

附图说明

图1是头孢泊肟酯固体制剂的释放曲线。

具体实施方式

以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。

为了形成品质优良的头孢泊肟酯脂质体固体制剂，重要的是寻找能与头孢泊肟酯良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的头孢泊肟酯脂质体，使得该脂质体的溶出性优异且生物利用度高，以及寻找能与头孢泊肟酯脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80能制成头孢泊肟酯脂质体，其中，作为药物活性成分的头孢泊肟酯包封率高，溶出性好，所得固体制剂中的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

一方面，本发明提供一种头孢泊肟酯脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为4∶5-2∶1。

优选地，本发明提供的头孢泊肟酯脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-1.5∶1。

在本发明提供的头孢泊肟酯脂质体的一个最优选实施方案中，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1。

在本发明的头孢泊肟酯脂质体中，使用的磷脂材料为β-谷固醇和硬脂酰胺以重量比4∶1的组合物，其中β-谷固醇是一种天然磷脂，硬脂酰胺是一种合成磷脂。

作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括β-谷固醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂包括硬脂酰胺、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。

本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的头孢泊肟酯脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。

本发明人经过锐意研究发现，在通常的磷脂材料中，适当量的作为天然磷脂的β-谷固醇和作为合成磷脂的硬脂酰胺以重量比4∶1的组合磷脂能用于形成品质优良的头孢泊肟酯脂质体。通过本发明中提供的方法能形成适当大小、适当结构成分的包封率高的脂质体，而且这些成分，尤其是头孢泊肟酯在所形成的脂质体中不渗漏，并且脂质体中头孢泊肟酯的溶出性优异。如果使用用量比为除了4∶1以外的β-谷固醇与硬脂酰胺组合磷脂，或者选用其它磷脂材料如卵磷脂等，则所形成的脂质体的稳定性差、包封率低、溶出性差，不能实现本发明的目的。

在本发明的头孢泊肟酯脂质体中，相对于1重量份的头孢泊肟酯而言，β-谷固醇的用量为1-3.2重量份，硬脂酰胺的用量为0.25-0.8重量份，β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1。如果β-谷固醇和硬脂酰胺的用量分别低于1重量份和0.25重量份，会有大量游离的头孢泊肟酯未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降，溶出性也会受到不利影响；反之，β-谷固醇和硬脂酰胺的用量分别高于3.2重量份和0.8重量份，则作为药物活性成分的头孢泊肟酯的包封率下降。

在本发明的头孢泊肟酯脂质体中，胆固醇和吐温80用于调节脂质体的膜稳定性和通透性。

胆固醇是一种双亲性分子，与β-谷固醇和硬脂酰胺相结合，阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇掺入β-谷固醇和硬脂酰胺形成的双层膜中，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，胆固醇可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，胆固醇可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

本发明人经过研究发现，当β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为4∶5-2∶1时，能形成稳定的头孢泊肟酯脂质体。当β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比高于2∶1时，膜稳定性降低；当β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比低于4∶5时，脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的头孢泊肟酯易于释放。

此外，研究发现，当β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为4∶5-2∶1时，所形成的脂质体溶出性优异。

研究表明，脂质体的稳定性和溶出性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，溶出性越好，生物利用度越高。因此，本发明的头孢泊肟酯脂质体的稳定性高、溶出性优异，是导致药物生物利用度高的因素之一。

此外，本发明人研究发现，在本发明的头孢泊肟酯脂质体中，相对于1重量份的头孢泊肟酯而言，β-谷固醇的用量为1-3.2重量份，硬脂酰胺的用量为0.25-0.8重量份，β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，所形成的头孢泊肟酯脂质体的包封率高。

在本发明的头孢泊肟酯脂质体中，使用吐温80来进一步改进脂质体膜的稳定性和包封率。吐温80是一种非离子表面活性剂，当用于β-谷固醇和硬脂酰胺组合磷脂形成的双层膜中时，不仅能进一步提高头孢泊肟酯的溶解性，从而提高包封率；而且能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高头孢泊肟酯脂质体的稳定性。

在本发明的头孢泊肟酯脂质体中，相对于1重量份的头孢泊肟酯而言，吐温80的用量为0.6-1重量份。如果吐温80的用量低于0.8重量份，则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够，反之，如果吐温80的用量高于1重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。

在本发明的头孢泊肟酯脂质体中，通过适量配比的胆固醇和吐温80的对β-谷固醇和硬脂酰胺组合磷脂膜结构的协同调节促进作用，能形成包封率高、稳定性高的头孢泊肟酯脂质体，其溶出性优异，缓释效果好，生物利用度高。

另一方面，本发明提供头孢泊肟酯脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末。

在本发明头孢泊肟酯脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2∶1的为二氯甲烷和异丙醇体积比为2∶1的混合溶剂。

在本发明头孢泊肟酯脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的头孢泊肟酯脂质体，其包封率高，稳定性高，溶出性好，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的头孢泊肟酯脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

再一方面，本发明提供头孢泊肟酯脂质体固体制剂，其由头孢泊肟酯脂质体和其他药用辅料制成，

其中所述头孢泊肟酯脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为4∶5-2∶1；

基于1重量份的头孢泊肟酯而言，其他药用辅料的量为2.8-5.4重量份。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，头孢泊肟酯脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-1.5∶1。

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备头孢泊肟酯脂质体固体制剂而使用的除了头孢泊肟酯脂质体以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、糖粉、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为糖粉和糊精。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、干淀粉中的一种或几种，优选干淀粉。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为乙基纤维素。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润湿剂为10-80％的乙醇溶液，优选40％的乙醇溶液。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、月桂醇硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为月桂醇硫酸钠。

本发明提供的头孢泊肟酯脂质体固体制剂是口服制剂，包括片剂、胶囊剂和干混悬剂。

在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的头孢泊肟酯脂质体固体制剂的优选实施方案中，制剂的规格为每单位制剂头孢泊肟酯为40mg、50mg、100mg和200mg。

再一方面，本发明提供上述头孢泊肟酯脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)头孢泊肟酯脂质体的制备：将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80一起制备成脂质体粉末；

(2)头孢泊肟酯脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备头孢泊肟酯脂质体固体制剂。

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

在头孢泊肟酯质体固体制剂的制备方法的一个优选实施方式中，步骤(1)头孢泊肟酯质体的制备包括以下子步骤：

(a)将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂制备方法的一个更优选的实施方案中，子步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2∶1的为二氯甲烷和异丙醇体积比为2∶1的混合溶剂。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂制备方法的一个更优选的实施方案中，子步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

在本发明头孢泊肟酯脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(2)头孢泊肟酯质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(e)将头孢泊肟酯脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；

(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(g)压片、填充胶囊或装袋，制得头孢泊肟酯脂质体固体制剂。

在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

本发明先通过活性成分头孢泊肟酯与β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80的特定重量的组合制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，包封率高，溶出性好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著，降低了毒副作用。

本发明提供的头孢泊肟酯脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量，设备简单，易于操作，且方法简单，适合于工业化大生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

实施例

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1头孢泊肟酯脂质体片

所用原料如下：

采用以下生产工艺制备头孢泊肟酯脂质体片：

(1)精确称取50g头孢泊肟酯、160g β-谷固醇、40g硬脂酰胺、100g胆固醇、50g吐温80，溶解于1200ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入1200ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末；

(5)将头孢泊肟酯脂质体固体粉末和180g糖粉、60g糊精、10g干淀粉和10g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入80ml 40％的乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥；

(6)将干颗粒和5g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒；

(7)压片，制得1000片头孢泊肟酯脂质体片。

实施例2头孢泊肟酯脂质体胶囊

采用以下生产工艺制备头孢泊肟酯脂质体胶囊：

(1)精确称取100g头孢泊肟酯、100g β-谷固醇、25g硬脂酰胺、150g胆固醇、80g吐温80，溶解于1000ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入1000ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末；

(5)将头孢泊肟酯脂质体固体粉末和200g糖粉、50g糊精、15g干淀粉和10g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入80ml 40％的乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥；

(6)将干颗粒和5g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒；

(7)填充胶囊，制得1000粒头孢泊肟酯脂质体胶囊。

实施例3头孢泊肟酯脂质体干混悬剂

采用以下生产工艺制备头孢泊肟酯脂质体干混悬剂：

(1)精确称取200g头孢泊肟酯、300g β-谷固醇、75g硬脂酰胺、200g胆固醇、120g吐温80溶解于2000ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入2000ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末；

(5)将头孢泊肟酯脂质体固体粉末和600g蔗糖、100g阿斯帕坦、20g干淀粉和20g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入120ml 40％的乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥；

(6)将干颗粒和10g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒；

(7)装袋，制得1000袋头孢泊肟酯脂质体干混悬剂。

对比例1-4

采用与分别与实施例1-3中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1-4中的原料成分分别制成头孢泊肟酯脂质体片、胶囊和干混悬剂：

表1对比例1-4中所用原料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1包封率的测定

量取在实施例1-3和对比例1-4中的步骤(4)中所得的头孢泊肟酯脂质体粉末1溶于10ml水中，得混悬液，取混悬液0.5mL，加于SephadexG-50凝胶柱顶部，以磷酸盐缓冲液洗脱，流速1ml/min，收集4～11mL洗脱液(含脂质体)，用氮气吹至体积约0.5ml，加无水乙醇破乳并定容至10ml，摇匀。精密吸取10ul溶液，进样，测定峰面积，计算脂质体重包封的头孢泊肟酯的含量；另精密量取头孢泊肟酯脂质体混悬液0.5ml，用无水乙醇定容至10mL，摇匀。精密吸取10ul溶液，测定脂质体混悬液中头孢泊肟酯的总量。计算包封率，结果示于下表2中：

表2包封率的测定结果

由表2可知，与比较例中的脂质体相比，本发明的头孢泊肟酯脂质体的包封率要高出很多。

通过比较实施例2与对比例2可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，头孢泊肟酯脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分种类直接相关。当使用本发明所用成分以外的成分时，所得头孢泊肟酯脂质体的包封率明显低于本发明。

通过比较实施例1-3与重量配比不在本发明范围内的对比例1、3和4可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，头孢泊肟酯脂质体的包封率不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得头孢泊肟酯脂质体的包封率明显低于本发明。

试验例2脂质体粒径的大小及粒度分布

为了了解头孢泊肟酯脂质体准确的粒径参数及粒度分布，取在实施例1-3和对比例1-4中的步骤(4)中所得的适量脂质体粉末，直接用激光粒度分析仪(Easysizer20，欧美克公司)观察其外光，并测定粒径，用动态光散射处理软件处理，测量其直径并计算粒子直径的分布，结果示于下表3中：

表3脂质体粒径

由表3可知，本发明实施例1-3中所得脂质体的平均粒径比对比例1-4中所得脂质体的平均粒径小很多，而且粒径大小均一，外观更好。

通过比较实施例2与对比例2可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，头孢泊肟酯脂质体的粒径与用于形成脂质体的成分种类直接相关。当使用本发明所用成分以外的成分时，所得头孢泊肟酯脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

通过比较实施例1-3与重量配比不在本发明范围内的对比例1、3和4可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，头孢泊肟酯脂质体的粒径不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得头孢泊肟酯脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

现有研究表明，脂质体颗粒大小和分布均匀程度与其包封率和稳定性以及在人体内的停留时间有关，脂质体颗粒越小、粒径分布越均匀，其包封率和稳定性越高，在人体循环系统内的停留时间越长(参见药物新剂型，第一版，第十八章，408-468页，朱盛山主编，化学工业出版社)。将该文献全文引入此处作为参考。

因此，本发明的头孢泊肟酯脂质体平均粒径小、粒径分布均匀是进一步促进其包封率、稳定性、在体内的保留时间时间长、生物利用度等性能优异的一个因素。

试验例3稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3制备的样品与上市的头孢泊肟酯片(海南三叶制药厂有限公司，批号H20020731)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4。

表4稳定性和溶出度测定结果

由表4可知，上市的头孢泊肟酯片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例4体外释放研究

精密吸取头孢泊肟酯游离药和实施例的脂质体粉末各1g(以头孢泊肟酯的量为准)溶于10ml水中，取混悬液各5ml置于透析袋中扎紧，释放介质为PH 6.8的磷酸盐缓冲溶液(含0.25％的吐温20)100ml，水浴温度为37℃，搅拌转速为300rpm，分别于0.5、1、2、4、6、8、12、18、24h取样1ml，测定释放率，绘制释放曲线，结果如附图1中所示。

其中，

表示游离药，

表示实施例1，

表示实施例2，

表示实施例3。

结果表明，头孢泊肟酯游离药释放速度快，12小时达到93％以上；而本发明实施例1-3中所得头孢泊肟酯脂质体固体制剂释药缓慢，达到了缓释的效果。

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的头孢泊肟酯脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，溶出性好，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (10)

1.一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-2∶1。

2.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-1.5∶1。

3.一种头孢泊肟酯脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45um微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂；

步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

5.一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂，其由头孢泊肟酯脂质体和其他药用辅料制成，

其中所述头孢泊肟酯脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-2∶1；

基于1重量份的头孢泊肟酯而言，其他药用辅料的量为2.8-5.4份。

6.根据权利要求5所述的头孢泊肟酯脂质体固体制剂，其中头孢泊肟酯脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-1.5∶1。

7.根据权利要求5所述的头孢泊肟酯脂质体固体制剂，其为片剂、胶囊剂或干混悬剂。

8.一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)头孢泊肟酯脂质体的制备：将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80一起制备成脂质体粉末；

(2)头孢泊肟酯脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备头孢泊肟酯脂质体固体制剂。

9.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(1)头孢泊肟酯脂质体的制备包括以下子步骤：

(a)将头孢泊肟酯、β-谷固醇、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得头孢泊肟酯脂质体粉末；

其中，子步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2∶1的为二氯甲烷和异丙醇体积比为2∶1的混合溶剂；

子步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

10.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(2)头孢泊肟酯质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(e)将头孢泊肟酯脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；

(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(g)压片、填充胶囊或装袋，制得头孢泊肟酯脂质体固体制剂。

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