CN101360479A - 形成水凝胶、冻干物的热固性中和的壳聚糖组合物及其制备方法 - Google Patents

形成水凝胶、冻干物的热固性中和的壳聚糖组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

在高于5℃的温度下形成无磷酸盐透明水凝胶的含水热固性中和的壳聚糖组合物，基于总组合物包含0.1－5.0w/w％用羟基化碱中和的分子量不小于100kDa且脱乙酰化度为40－70％的重乙酰化壳聚糖，和1－30w/w％选自多糖和衍生自多糖的多元醇的络合剂。所述组合物可用于制备可注射制剂。

Description

形成水凝胶、冻干物的热固性中和的壳聚糖组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及在高于5℃的温度下形成无磷酸盐、透明水凝胶的含水热固性中和的壳聚糖组合物和它的制备方法。
此外，本发明涉及通过将本发明的热固性中和的壳聚糖组合物冻干而获得的冻干物和它的制备方法。
发明背景
水凝胶对于生物医学应用是有吸引力的。
此外，显示随温度而增加其粘度的特定能力的水凝胶(也称作“热敏性/热响应性/假热固性/热胶凝性水凝胶”)证明具有便利的应用连同在应用部位具有增加的停留时间，并因此可以有利地用于药物递送或组织填充。
如从O.Felt等人在Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，1999中获知的那样，所述热敏性水凝胶可以有利地基于天然来源的聚合物，例如基于壳聚糖，壳聚糖是可商购的衍生自壳多糖(纤维素之后第二最丰富的多糖(polysaccharide))的廉价聚合物。
壳聚糖称为壳多糖衍生物，该壳多糖衍生物是通过壳多糖的部分至大部分碱性N-脱乙酰化获得的，该壳多糖是天然产生的还称为聚(N-乙酰基-D-葡糖胺)的生物聚合物。
壳聚糖包含游离胺(-NH2)基并且可以根据N-乙酰基-D-葡糖胺单元和D-葡糖胺单元的比例表征，并且该比例表示为完全乙酰化聚合物壳多糖的脱乙酰化度(DD)。
壳聚糖的影响重要性能例如溶解度和粘度的参数是脱乙酰化度(DD)和分子量(Mw)，该脱乙酰化度(DD)可以被理解为表示脱乙酰单体的百分率。
已知壳聚糖是可生物降解、生物相容、生物粘合、抑菌的，并且还促进伤口愈合、药物吸收和组织重构。
由于其上述固有性能，壳聚糖已知具有许多化妆品和药物活性，并且也已经被广泛地探究用于通过凝胶的各种应用。
因此，考虑到壳聚糖的有利的性能，仍需要改进已知的热敏性壳聚糖水凝胶的性能，所述壳聚糖水凝胶仍视为对于宽范围的生物医学应用是非常有前途的。
WO-A-99/07416(BIOSYNTHEC)公开了一种pH值依赖性温度控制的壳聚糖水凝胶，其在中性pH值下具有热敏性能以致它在低温下具有低粘度而在体温下胶凝。
这种热敏性壳聚糖水凝胶是通过用尤其由β-甘油磷酸盐(β-GP)示例的多元醇或糖的一磷酸二代盐中和脱乙酰化度为大约80％的商业壳聚糖而制备的。
然而，水凝胶中存在β-GP导致以下缺点。
β-GP是带负电的实体，其可以与带正电的生物活性组分反应，导致其沉淀或干扰其从水凝胶的释放。
因此，β-GP的存在致使壳聚糖/β-GP水凝胶不适合与许多药物一起使用。
此外，这种水凝胶的性能，例如胶凝时间和粘度取决于β-GP的浓度并且因此受β-GP的溶解度限制。
具体来说，要求β-GP的高浓度以具有低的胶凝时间，从而避免在水凝胶施用之后其迅速消除。
然而，β-GP的高浓度还使水凝胶的机械性能降低。
因此，胶凝时间必须与水凝胶的稠度平衡，并且不可能获得兼备低胶凝时间和高粘度的凝胶，而该低胶凝时间和高粘度将是合乎需要的特性组合。
此外，β-GP的过高浓度可能促使水凝胶在其施用部位沉淀。
此外，发现所述热敏性壳聚糖/β-GP水凝胶是浑浊的，从而致使它们不适合用于特定的应用例如眼睛或局部施用。
此外，含磷酸盐的材料在生物相容性方面可能是不适合的(G.Molinaro等人，Biomaterials，23：2717-2722(2002))。
为了克服壳聚糖/β-GP水凝胶的缺点，WO-A-2005/097871(UNIVERSITE DE GENEVE)提出了在高于5℃的温度下形成无磷酸盐透明水凝胶的热固性中和的壳聚糖组合物，所述组合物包含用羟基化碱中和的均匀重乙酰化壳聚糖，其具有不小于200kDa的分子量和30-60％的脱乙酰化度。
WO-A-2005/097871还公开了所述组合物还可以包含1，3-丙二醇以调节水凝胶的粘弹性质。
然而，1，3-丙二醇既没有被提及为“公认安全”(GRAS)，又没被接受为美国药典、欧洲药典或日本药典中提及的添加剂以致其使用限于生物医学应用。
此外，含1，3-丙二醇的热固性中和的壳聚糖组合物在冻干时损失了它们的热响应性性能。
鉴于持续需要提供用于生物医学应用的改进的热敏性壳聚糖水凝胶，本发明人进行了持续研究以克服已知的热敏性水凝胶的缺点。
本发明的目的是提供形成无磷酸盐透明水凝胶的含水热固性中和的壳聚糖组合物，所述水凝胶具有改进的性能并且是为生物医学应用可接受的。
本发明的另一个目的是提供含水热固性中和的壳聚糖组合物，其可以容易地存储并且在存储之后保留其热胶凝性能。
本发明的又一个目的是提供含水热固性中和的壳聚糖组合物，其具有便利的应用，例如通过使用针或最低侵入技术的注射。
这些目的由本发明达到。
发明概述
根据第一个方面，本发明提供独立权利要求1和其从属权利要求2-11中限定的含水热固性中和的壳聚糖组合物(在此，还称作“本发明的组合物”)。
根据第二个方面，本发明提供如独立权利要求12限定的根据所述第一个方面的含水热固性组合物的冻干物。
根据第三个方面，本发明提供如独立权利要求13和其从属权利要求14-15限定的根据所述第一个方面的含水热固性中和的壳聚糖组合物的制备方法。
根据第四个方面，本发明提供如独立权利要求16限定的根据所述第二个方面的冻干物的制备方法。
根据第五个方面，本发明提供如独立权利要求17-20限定的根据所述第一个方面的组合物，或根据所述第二个方面的冻干物的用途。
根据本发明，将选自多糖(polyose)和衍生自多糖(polyose)的多元醇的络合剂添加到指定壳聚糖组合物中有利地允许提供具有改进性能的无磷酸盐透明水凝胶，该水凝胶可为生物医学应用所接受并且可以容易地存储。
本发明的其它优点将在以下描述中出现。
现将按更详细的方式描述本发明。
附图简述
图1示出了测量本发明组合物的注射能力的设备。
图2示出了实施例1中获得的含海藻糖的透明水凝胶与相同但没有海藻糖的水凝胶相比当温度从4℃增加到37℃时弹性模量G′(储能模量)和粘性模量G″(损耗模量)根据时间的演变。
图3示出了实施例1中获得的含海藻糖的透明水凝胶在制备(A)和解冻(B)之后当温度从4℃增加到37℃时弹性模量G′(储能模量)和粘性模量G″(损耗模量)根据时间的演变。
图4示出了实施例1中获得的含海藻糖的透明水凝胶，在冻干和重构之后，与相同但没有海藻糖的水凝胶相比当温度从4℃增加到37℃时弹性模量G′(储能模量)和粘性模量G″(损耗模量)根据时间的演变。
图5示出了实施例4中获得的含海藻糖的透明水凝胶与相同但没有海藻糖的水凝胶相比当温度从4℃增加到37℃时弹性模量G′(储能模量)和粘性模量G″(损耗模量)根据时间的演变。
图6示出了实施例5(对比)中获得的含1，3-丙二醇的透明水凝胶在制备(A)之后和在冻干和重构(B)之后当温度从4℃增加到37℃时弹性模量G′(储能模量)和粘性模量G″(损耗模量)根据时间的演变。
图7示出了实施例6中获得的含甘露糖醇的透明水凝胶在冻干和重构后当温度从4℃增加到37℃时弹性模量G′(储能模量)和粘性模量G″(损耗模量)根据时间的演变。
图8示出了实施例7中获得的含甘油的透明水凝胶当温度从4℃增加到37℃时弹性模量G′(储能模量)和粘性模量G″(损耗模量)根据时间的演变。
本发明的详细描述
应指出的是，在本发明说明书和权利要求中，与本发明组合物相连的表述“热固性”是指温度不促使组合物的凝胶化而是充当催化剂，其当升高时显著地缩短胶凝时间。
还应指出的是，在本说明书中，表述“水凝胶”或“本发明的水凝胶”当适当时用来代替“本发明组合物”。
仍应指出的是，在本说明书和权利要求中，术语“中和的”是指6.7-7.1的pH值。
根据本发明，在高于5℃的温度下形成无磷酸盐透明水凝胶的含水热固性中和的壳聚糖组合物包含用羟基化碱中和的重乙酰化壳聚糖和选自多糖和衍生自多糖的多元醇的络合剂。
包含在本发明组合物中的重乙酰化壳聚糖的平均分子量(Mw)通常不低于100kDa。
壳聚糖的分子量可以通过与多角度光散射(MALS)联接的不对称流动场流分级(AFFF)测定，例如B.Wittgren和K.-G.Wahlund在Journal of Chromatography A 760：205-215(1997)中所报道的那样。
Mw通常不低于100kDa的重乙酰化壳聚糖尤其适合用于本发明，原因在于它允许形成牢固水凝胶的热固性组合物的形成。
优选地，用于本发明的重乙酰化壳聚糖具有不低于200kDa的Mw。
用于本发明的重乙酰化壳聚糖的Mw的上限取决于包含在本发明组合物中的重乙酰化壳聚糖的量并且由施用的容易性决定，该容易性取决于所选定的应用。
用于本发明的重乙酰化壳聚糖必须具有40-70％的脱乙酰化度，这是指该壳聚糖分别包含40-70％D-葡糖胺单元和60-30％中性N-乙酰基-D-葡糖胺单元。
壳聚糖的脱乙酰化度可以通过核磁共振测定，例如Lavertu等人的文献Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis32：1149-1158(2003)中所述那样。
如果重乙酰化壳聚糖的脱乙酰化度低于40％，则该重乙酰化壳聚糖变成接近于壳多糖的聚合物，该聚合物不溶于酸性条件并因此不可用于本发明。
如果重乙酰化壳聚糖的脱乙酰化度高于70％，则该重乙酰化壳聚糖不允许制备形成无磷酸盐透明水凝胶的组合物。
优选地，包含在本发明组合物中的重乙酰化壳聚糖的脱乙酰化度为45-65％。
用于本发明的分子量通常不小于100kDa且脱乙酰化度为40-70％的重乙酰化壳聚糖可以例如根据WO-A-2005/097871中公开的方法制备或可以从Novamatrix(Oslo，Norway)获得。
包含在本发明组合物中的重乙酰化壳聚糖的量必须为0.1-5.0w/w％，基于总组合物。
重乙酰化壳聚糖的量低于0.1w/w％不允许水凝胶形成并且重乙酰化壳聚糖的量高于5.0w/w％促使形成难到不能注射的组合物。
包含在本发明组合物中的重乙酰化壳聚糖的量将根据壳聚糖的Mw和目标应用进行选择。
优选地，包含在本发明组合物中的重乙酰化壳聚糖的量为0.5-3.0w/w％，基于总组合物。
包含在本发明组合物中的络合剂的量基于总组合物必须为1-30w/w％，并且将取决于重乙酰化壳聚糖的浓度和分子量以及取决于水凝胶的需要的胶凝时间和稠度。
包含在本发明组合物中的络合剂的量优选为5-15w/w％，基于总组合物。
包含在本发明组合物中的选自多糖和衍生自多糖的多元醇的所述络合剂允许调制水凝胶的性能，例如水凝胶的胶凝时间和粘度。
在本发明一个优选的实施方案中，可以用于本发明的络合剂是多糖，更优选选自单糖和二糖的多糖。
作为可以用于本发明的单糖的优选实例，可以举例D-葡萄糖(还称作葡萄糖)、果糖和塔格糖，它们根据欧洲、美国或日本药典称为药物组合物的赋形剂。
作为可以用于本发明的二糖的优选实例，可以举例海藻糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖，它们根据欧洲、美国或日本药典称为药物组合物的赋形剂，其中海藻糖是尤其优选的。
作为可以用于本发明的多糖的其它实例，可以举例选自聚葡萄糖(polydextose)和直链淀粉的多糖(polysaccharide)，它们称为药物组合物的赋形剂。
在本发明的另一个优选的实施方案中，可以用于本发明的络合剂是衍生自多糖的多元醇(还称作糖醇)，其选自甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇，它们根据欧洲、美国或日本药典称为药物组合物的赋形剂，其中甘油是尤其优选的。
本发明的组合物可以冷冻存储同时保留它们的热胶凝性能并且在它们的使用之前必须在4℃下解冻。
此外，本发明的组合物(除了包含甘油作为络合剂的那些)可以有利地加以冻干以获得冻干物以便帮助存储和分配，并且可以在它们的使用之前通过在4℃下在搅拌下将冷却水添加到该冻干物中来进行重构，同时保留它们的热胶凝性能。
本发明的组合物可以根据形成为本发明一部分的方法制备。
在所述方法的步骤a)中，将分子量通常不小于100kDa，优选不小于200kDa，脱乙酰化度为40-70％，优选45-65％的重乙酰化壳聚糖溶解在含水HCl介质中并且在壳聚糖的完全溶解后，将壳聚糖溶液的温度冷却降至小于5℃的温度，例如在冰浴中冷却。
然后，在所述方法的步骤b)中，如下中和冷却的壳聚糖溶液的pH值直至pH值6.7-7.1，优选pH值6.8：在搅拌下在低于5℃的温度下，逐滴添加要求量的预先冷却到小于5℃的温度的含羟基化碱的水溶液。
更高的pH值是不合适的，因为可能引起壳聚糖的沉淀。
根据所述方法，用于中和的羟基化碱优选是NaOH。
不充分的搅拌或含水羟基化碱的过快添加引起壳聚糖的沉淀。
在所述方法的步骤c)中，在溶解步骤a)期间或之后，或在中和步骤b)之前、期间或之后添加选自多糖和衍生自多糖的多元醇的络合剂。
应指出，涉及与本发明组合物相联系的壳聚糖、络合剂和其量的描述也适用于与本发明方法相联系。
如果需要，本发明组合物的制备方法还可以包括在溶解的步骤a)之前将重乙酰化壳聚糖灭菌的步骤。为获得无菌水凝胶，在无菌条件下(例如在层流下)进行制备并且每一添加的溶液预先滤过0.22μm过滤器或加以蒸汽灭菌。
例如，可以通过辐射或理想地通过悬浮在水中的重乙酰化壳聚糖的蒸汽灭菌进行灭菌，如Yen(Yen S.F.等人，1998，US-A-5,773,608)所述那样。
如果需要，本发明组合物的制备方法还可以包括冷冻所述组合物的步骤以方便存储。
在这种情况下，在其使用之前必须在4℃下将该冷冻的组合物解冻。
在一个尤其优选的实施方案中，根据本发明的方法可以通过进一步冻干本发明的组合物(除了本发明的含甘油作为络合剂的组合物之外)来完成，以获得形成为本发明一部分的冻干物。
所述冻干物可以适宜地存储并分配用于医学用途，并且可以通过在4℃下在搅拌下添加冷水来重构。
当提高本发明的热固性中和的壳聚糖组合物的温度时，例如在施用之后，热胶凝发生，导致形成无磷酸盐的透明牢固水凝胶。该温度越高，胶凝时间越短。
根据本发明，本发明的组合物可以有利地用作药物递送系统并且鉴于其特定性能，可以有利地用于制备可注射制剂。
此外，因为本发明的冻干物在重构之后保留其热胶凝性能，所以它可以有利地用于制备药物递送系统和制备可注射制剂。
为了证实本发明的无磷酸盐透明壳聚糖水凝胶的改进的弹性，除非另有说明，根据以下方法对根据本发明的各种水凝胶和对比水凝胶进行流变性测量。
在水凝胶的制备之后使用Rheostress 1(Haake，Karlsruhe，Germany)立即测定水凝胶的粘弹性质，该Rheostress 1使用锥/板设备(直径60mm，角度4°)。采用与该流变仪连接的恒温浴Haake DC 30和冷却设备Haake K10(Haake，Karlsruhe，Germany)控制温度。将水凝胶放置在锥和板之间(在4℃下冷却下来)并在10分钟之后测量。在线性粘弹性范围中进行所有测量并且在恒定变形下(γ＝0.05)在1.00Hz下测定G′(储能模量)和G″(损耗模量)180分钟。于第一个5分钟内以6.6℃/min将温度从4℃提高到37℃，并且于随后的175分钟内维持在37℃。通过利用包围该锥/板设备的盖子使导致水凝胶干燥的水蒸发最小化。
试验了以下水凝胶：
(1)实施例1中获得的本发明水凝胶，包含2w/w％从Novamatrix获得的壳聚糖(DD＝47％)和8w/w％海藻糖，和没有海藻糖的对比水凝胶(见图2)；
(2)实施例1中获得的本发明水凝胶，包含2w/w％从Novamatrix获得的壳聚糖(DD＝47％)和8w/w％海藻糖，根据实施例2在制备之后和在冷冻-解冻之后(见图3A和3B)；
(3)实施例1中获得的本发明水凝胶，包含2w/w％从Novamatrix获得的壳聚糖(DD＝47％)和8w/w％海藻糖，根据实施例3在冻干和重构之后，和没有海藻糖的对比水凝胶(见图4)；
(4)实施例4中获得的本发明水凝胶，包含0.9％w/w根据制备实施例1获得的壳聚糖(DD＝61％)和5w/w％海藻糖，和没有海藻糖的对比水凝胶(见图5)；
(5)实施例5(对比)中获得的对比水凝胶，包含1w/w％根据制备实施例2获得的壳聚糖(DD 47％)和10w/w％1，3-丙二醇，在制备之后和在冻干和重构之后(见图6A和6B)；
(6)实施例6中获得的本发明水凝胶，包含0.9w/w％根据制备实施例1获得的壳聚糖(DD＝61％)和5w/w％甘露糖醇，在冻干和重构之后(见图7)；
(7)实施例7中获得的本发明水凝胶，包含2w/w％从Novamatrix获得的壳聚糖(DD 47％)和10％甘油，和没有甘油的对比水凝胶(见图8)。
图2-8示出了试验水凝胶当温度从4℃增加到37℃时弹性模量G′(储能模量)和粘性模量G″(损耗模量)根据时间的演变。凝胶网络的起初形成的开始(其限定胶凝时间)由G′和G″的交叉时间给出。
如图2所示，根据本发明添加多糖例如海藻糖与相同但没有海藻糖的水凝胶相比增加水凝胶的G′和G″值。
图3A示出了在水凝胶的刚好制备后该水凝胶的粘弹性质(如图2报道)，而图3B示出了相同水凝胶在冷冻和解冻后的粘弹性质。
如图3B所示，本发明组合物的热胶凝性能在冷冻和解冻后得到维持。
图4示出了图2报道的水凝胶在冻干和重构后的粘弹性质。
如图4所示，本发明组合物的热胶凝性能在冻干和重构后得到维持。
如图5所示，本发明的含海藻糖的组合物显示30分钟的凝胶化点，而不包含海藻糖的相同制剂在150分钟后形成凝胶。
如图6A和6B所示，含1，3-丙二醇的对比组合物当在其制备后测量粘弹性质时形成水凝胶(图6A)但是如图6B中不存在凝胶化点所指示的那样在冻干和重构后不保留其热胶凝性能。
如图7所示，本发明的含甘露糖醇的组合物如存在凝胶化点所指示的那样在冻干和重构后保留其热胶凝性能。
如图8所示，本发明的含甘油的组合物形成水凝胶，如存在凝胶化点所指示的那样，然而不包含甘油的相同制剂在180分钟后不显示凝胶化点。
以下实施例将旨在说明本发明。然而，它们在任情况下不能认为限制本发明范围。
实施例
在以下实施例中，壳聚糖的脱乙酰化度通过核磁共振(NMR)测定，例如Lavertu等人在文献Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis 32：1149-1158(2003)中所述那样。
壳聚糖的分子量通过与多角度光散射(MALS)联接的不对称流动场流分级(AFFF)如下测定：
在与Eclipse F系统(Wyatt Technology Europe，Dernbach，Germany)连接的26.5cm长350μm高的梯形沟道中进行壳聚糖溶液(2mg/ml，在乙酸酯缓冲物中，pH值4.5)的分级。用具有10kDa截止的再生纤维素膜(Microdyn-Nadir GmbH，Wiesbaden，Germany)衬里该沟道的底部。洗脱介质由乙酸酯缓冲物构成，pH值4.5。将沟道流量设置到1ml/min并将注入流量设置到0.2ml/min。该分离以3分钟的1ml/min集中流开始并且继之以15分钟的0.2ml/min交叉流。将Dawn EOS多角度光散射检测器(Wyatt Technology，Santa Barbara，USA)和折射指数(RI)检测器(Waters差示折光计，Milford，MA，USA)在线与该场流分级沟道连接。该光散射检测器安装有GaAs激光器(波长：690nm)和十八个检测器。在14-163度之间的角度下收集散射光。用氯化钠校准该RI检测器。收集数据并采用Astra版本4.90.08软件，使用0.153ml/g的折光指数增值(dn/dc)进行分析。
在以下实施例中，采用由1.0ml Iuer锁型注射器和盘组成，该注射器填充有在3℃下的水凝胶，该盘被搁在该注射器的活塞上，如图1所示。27G1/2×0.5英寸的针固定在该注射器上，该注射器置于载体中。将重物(500g或1kg)放置在该盘上并测量组合物从该注射器排出所必需的时间。
在以下实施例1-3和7中，用于制备水凝胶的重乙酰化壳聚糖是从Novamatrix获得的重乙酰化壳聚糖(批次FU-507-03)，具有47％的DD(由NMR测量)和3600kDa的平均分子量(Mw)(由AFFF-MALS测量)。
在以下实施例4和6中，用于制备水凝胶的重乙酰化壳聚糖是根据制备实施例1制备的重乙酰化壳聚糖。
在以下实施例5中，用于制备水凝胶的重乙酰化壳聚糖是根据制备实施例2制备的重乙酰化壳聚糖。
制备实施例1
根据WO-A-2005/097871中公开的方法制备DD为61％的重乙酰化壳聚糖“Fagal Lot 21”
将25.5g壳聚糖薄片(Sigma-aldrich，Saint Louis，Missouri，USA，产品号码41，941-9，批次14418LB)溶于1升乙酸10％和甲醇(50/50的溶液中保持在搅拌下一小时。添加550ml甲醇。在2小时搅拌后，让混合物滤过100μm过滤器以排除不溶性颗粒。然后相对于去离子水渗析(Spectra/Por1渗析膜6,000-8,000MWCO，n°132665，Spectrum Laboratories，Rancho Dominguez，USA)该粘性溶液72小时，其中每天换水。然后让溶液滤过5μm过滤器。
在搅拌下，添加400ml NH4OH 0.2M/甲醇(50/50)以引起沉淀。在1小时搅拌后，让悬浮液滤过100μm过滤器。用甲醇洗涤该沉淀物直至中性。在硅胶存在下，在真空下，在室温下干燥所获得的纯化壳聚糖，并避光保存。
将10g这种纯化的壳聚糖溶于500ml乙酸10％/甲醇(50/50)。搅拌该混合物1小时并允许静置一整夜。添加400ml甲醇。搅拌该溶液数小时并允许静置一整夜。添加150ml甲醇并使用冰浴将该壳聚糖溶液冷却至小于5℃的温度。将由2.4ml乙酸酐和200ml甲醇构成的溶液冷却至低于5℃的温度并在剧烈机械搅拌下逐滴添加到壳聚糖溶液中。保持该含均匀重乙酰化壳聚糖的溶液保持在搅拌下在低于5℃的温度下一小时以确保完全反应，并允许在室温下静置一整夜。为了排除在重乙酰化期间产生的盐并进一步排除不溶性颗粒，相对于去离子水渗析该粘性溶液12天(与上面相同的渗析膜)，其中每天换水。然后该让壳聚糖粘性溶液滤过5μm过滤器。在搅拌下，添加200ml NH4OH0.2M/甲醇(50/50)以引起壳聚糖沉淀。在4小时搅拌后，让该壳聚糖穿过100μm过滤器并用甲醇洗涤。最后，在硅胶存在下，在真空下，在室温下干燥该均匀重乙酰化的壳聚糖，并避光保存。
所获得的重乙酰化壳聚糖具有61％的DD(由NMR测量)和7900kDa的平均分子量(Mw)(由AFFF-MALS测量)。
制备实施例2
根据WO-A-2005/097871中公开的方法制备DD为47％的重乙酰化壳聚糖“Fagal Lot 25”
如制备实施例1中那样纯化壳聚糖薄片(Sigma-aldrich，SaintLouis，Missouri，USA，产品号码41，941-9，批次14418LB)。根据与实施例制备1中相同的程序采用由2.0ml乙酸酐和200ml甲醇构成的溶液将壳聚糖重乙酰化。
所获得的重乙酰化壳聚糖具有47％的DD(由NMR测量)。
实施例1
根据本发明的组合物的制备，包含2％w/w由Novamatrix提供的重乙酰化壳聚糖(DD＝47％RMN)和8w/w％海藻糖
将700mg由Novamatrix提供的DD为47％(由RMN测量)的重乙酰化壳聚糖(批次FU-507-03)在水中在悬浮状态下在4％(w/w)的浓度下高压蒸气处理。添加145μl HCl并保持该悬浮液在搅拌下在室温下18h以允许完成壳聚糖溶解。将3.09g海藻糖溶解在6.5ml NaOH 0.15M中。在冰浴中冷却这种溶液并在搅拌下逐滴添加到冷却的壳聚糖溶液中。然后通过逐滴添加冷却的稀NaOH将凝胶的pH值调节到6.8。最后，添加冷水而获得35g的总质量。所获得的透明水凝胶在37℃下跟随时间显示其粘弹性性能的提高，如图2和图3A所示，并且具有111分钟的胶凝时间。注射能力测量在一千克重物下为30秒。
实施例2
将实施例1中获得的水凝胶冷冻-解冻
在液氮中将10g实施例1的制剂冷冻并保持在-20℃。然后在4℃下将它解冻，然后测定其流变性。如图3B所示，热胶凝性能得到维持。
实施例3
将实施例1中获得的水凝胶冻干
在液氮中将10g实施例1的制剂冷冻并保持在-20℃下，然后采用Edwards Modulyo冷冻干燥器(平台，在-50℃下，10-1毫巴的真空)冻干24小时。通过在搅拌下在4℃下添加冷水将所获得的冻干物重构。如图4所示，热胶凝性能得到维持。
实施例4
根据本发明的组合物的制备，该组合物包含0.9％w/w根据制备实施例1获得的重乙酰化壳聚糖“Fagal lot 21”(DD＝61％RMN)和5w/w％海藻糖
在室温下将270mg根据制备实施例1制备的具有61％的DD(由RMN测量)的重乙酰化壳聚糖溶解在15ml HCl 0.1N中在搅拌下保持18小时。将1.66g海藻糖二水合物溶解在8ml NaOH 0.15M中。在冰浴中冷却这种溶液并在搅拌下逐滴添加到冷却的壳聚糖溶液中。然后通过逐滴添加冷却的稀NaOH将凝胶的pH值调节到6.8。最后，添加冷水以获得30g的总质量。如图5中所示，所获得的透明水凝胶显示在37℃下跟随时间其粘弹性性能提高。含海藻糖的制剂在30分钟后显示凝胶化点，而不包含海藻糖的制剂在150分钟后形成凝胶。注射能力测量在500g重物下为30秒。
实施例5(对比)
对比组合物的制备，其包含1％w/w根据制备实施例2获得的重乙酰化壳聚糖“Fagal lot 25”(DD＝47％RMN)和10w/w％1，3-丙二醇
在室温下将200mg根据制备实施例2制备的具有47％的DD(由RMN测量)的重乙酰化壳聚糖溶解在10ml HCl 0.1N中在搅拌下保持18小时。将2g冷却的1，3-丙二醇添加到该溶解的壳聚糖中。然后通过逐滴添加冷却的稀NaOH将凝胶的pH值调节到6.8。最后，添加冷水以获得20g的总质量。如图6A中所示，所获得的透明水凝胶显示在37℃下跟随时间其粘弹性性能提高。
当冷冻(在-80℃)，冻干(保持24小时)和采用冷水在搅拌下在4℃下重构时，所获得的制剂在注射能力测量试验中不再可注射(27G1/2，一千克重物)。此外，如图6B所示，不呈现任何热胶凝性能。
实施例6
根据本发明的组合物的制备，该组合物包含0.9％w/w根据制备实施例1获得的重乙酰化壳聚糖“Fagal lot 21”(DD＝61％RMN)和5w/w％甘露糖醇
在室温下将630mg根据制备实施例1获得的重乙酰化壳聚糖溶解在35ml HCl 0.1N中在搅拌下保持18小时。将该壳聚糖溶液冷却至大约5℃，然后添加3.5g甘露糖醇。然后通过逐滴添加冷却的稀NaOH将凝胶的pH值调节到6.8。最后，添加冷水以获得70的总质量。在液氮中将10g该制剂冷冻并保持在-20℃下，然后采用EdwardsModulyo冷冻干燥器(平台，在-50℃下，10-1毫巴的真空)冻干24小时。通过在搅拌下在4℃下添加冷水将所获得的冻干物重构。如图7所示，所获得的透明水凝胶在37℃下显示跟随时间其粘弹性性能的提高，其中胶凝时间为1小时。
实施例7
根据本发明的组合物的制备，包含2％w/w由Novamatrix提供的重乙酰化壳聚糖(DD＝47％RMN)和10w/w％甘油
将700mg从Novamatrix获得的重乙酰化壳聚糖在水中在悬浮状态下在4％(w/w)的浓度下高压蒸气处理。在室温下冷却该悬浮液后，添加145μl HCl并保持该混合物在搅拌下18h以允许完成壳聚糖溶解。使用冰浴将该壳聚糖溶液冷却至大约5℃并添加3.5g冷却的甘油。然后通过逐滴添加冷却的稀NaOH将凝胶的pH值调节到6.8。最后，添加冷水以获得35g的总质量。如图8所示，包含甘油的透明水凝胶在37℃下显示跟随时间其粘弹性性能的提高，其中胶凝时间为135分钟，而不包含甘油的制剂在180分钟后不显示凝胶化点。

Claims (20)

1.在高于5℃的温度下形成无磷酸盐透明水凝胶的含水热固性中和的壳聚糖组合物，所述组合物包含：基于总组合物，0.1-5.0w/w％用羟基化碱中和的分子量不小于100kDa且脱乙酰化度为40-70％的重乙酰化壳聚糖，和基于总组合物，1-30w/w％选自多糖和衍生自多糖的多元醇的络合剂。
2.根据权利要求1的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中基于总组合物，该重乙酰化壳聚糖的含量为0.5-3.0w/w％。
3.根据权利要求1或2的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中该重乙酰化壳聚糖的脱乙酰化度为45-65％。
4.根据权利要求1-3中任一项的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中该重乙酰化壳聚糖的分子量不小于200kDa。
5.根据权利要求1-4中任一项的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中基于总组合物，该络合剂的含量为5-15w/w％。
6.根据权利要求1-5中任一项的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中该络合剂是多糖。
7.根据权利要求6的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中该多糖选自单糖和二糖。
8.根据权利要求7的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中该多糖是选自D-葡萄糖、果糖和塔格糖的单糖。
9.根据权利要求7的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中该多糖是选自海藻糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖的二糖。
10.根据权利要求9的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中该二糖是海藻糖。
11.根据权利要求1-5中任一项的含水热固性中和的壳聚糖组合物，其中该络合剂是选自甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇的衍生自多糖的多元醇。
12.通过将除包含甘油作为络合剂的组合物之外的权利要求1-11中任一项的含水热固性中和的壳聚糖组合物冻干而获得的冻干物。
13.根据权利要求1-11中任一项的含水热固性中和的壳聚糖组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)将合适量的分子量不小于100kDa且脱乙酰化度为40-70％的重乙酰化壳聚糖溶解在含水HCl介质中并将所述酸性壳聚糖溶液冷却到低于5℃的温度；
b)如下将步骤a)中获得的冷却的壳聚糖溶液中和：将预先冷却到低于5℃的温度的含水羟基化碱添加到该冷却的壳聚糖溶液中直至该冷却的壳聚糖溶液显示6.7-7.1的pH值；
c)在溶解步骤a)期间或之后，或在中和步骤b)之前、期间或之后添加合适量的选自多糖和衍生自多糖的多元醇的络合剂，和
d)任选地，冷冻所获得的含水热固性中和的壳聚糖组合物。
14.根据权利要求13的方法，还包括在溶解步骤a)之前将该重乙酰化壳聚糖灭菌的步骤。
15.根据权利要求13或14的方法，其中在步骤b)中，羟基化碱是NaOH。
16.权利要求12的冻干物的制备方法，该方法包括将通过根据权利要求13-15中任一项的方法获得的含水热固性中和的壳聚糖组合物冻干，前提条件是该组合物不包含甘油作为络合剂。
17.根据权利要求1-11中任一项的含水热固性中和的壳聚糖组合物作为药物递送系统的用途。
18.根据权利要求1-11中任一项的含水热固性中和的壳聚糖组合物用于制备可注射制剂的用途。
19.根据权利要求12的冻干物用于制备药物递送系统的用途。
20.根据权利要求12的冻干物用于制备可注射制剂的用途。
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