CN107075174B - 包含壳聚糖的热灭菌制剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物。本发明还涉及组合物的制备工艺和用途,包括用于预防和治疗干眼综合征和关节炎疾病或病症的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及包含壳聚糖的新型组合物及其制备工艺,该组合物在热灭菌后形成pH接近中性pH的透明、粘稠和稳定的溶液。
背景技术
壳多糖被称为几丁质衍生物,其通过也称为聚(N-乙酰基-D-葡糖胺)的几丁质(其是天然存在的生物聚合物)的部分至大量碱性N-脱乙酰化获得。
壳聚糖含有游离的氨(-NH2)基和乙酰基,并且可以表征为N-乙酰基-D-葡糖胺单元和D-葡糖胺单元的比例,并且该比例表示为完全乙酰化的聚合物几丁质的脱乙酰度(DD)。
影响重要性质(诸如溶解度和粘度)的壳聚糖的参数是脱乙酰度(DD)(其可被理解为表示脱乙酰化单体的百分比)和平均分子量(MW)。
已知壳聚糖具有生物可降解性、生物相容性、生物粘附性、抑菌性,并且能够促进伤口愈合、药物吸收和组织重建。
由于其上述固有性质,壳聚糖已经发现许多化妆品和药物应用,例如眼科应用、再生医学或伤口愈合。
因此,考虑到壳聚糖的有利性质及其众多应用,已经多次尝试生产包含壳聚糖的无菌和稳定的组合物。
WO97/007139公开了一种对含有水不溶性壳聚糖的多糖组合物进行灭菌而基本上不降解多糖的工艺。在这个工艺中,首先将水不溶性壳聚糖分散在水中,然后在高压蒸汽下灭菌,以形成pH值等于或高于约7的壳聚糖悬浮液。所述悬浮液的悬浮壳聚糖颗粒最终溶于无菌酸中以降低最终pH并形成灭菌的壳聚糖溶液。
Jarry et al.2002,Chem.Pharm.Bull.,50(10):1335-1340公开了一种组合物,其含有溶解在HCl和甘油中的壳多糖游离碱,高压灭菌后的最终pH为约5.25。向该溶液中加入甘油磷酸盐将pH增加至约7.14,并产生混浊溶液(存在沉淀物)。
尽管开发了包含壳聚糖的无菌组合物,但是不断需要进一步改进已知的壳聚糖组合物的性质,特别是提供pH接近中性pH的含有壳聚糖的水性制剂,其在热灭菌之后是稳定、透明和粘稠的,并且适用于药物用途。
发明内容
本发明涉及一种制备包含壳聚糖和甘油的热灭菌组合物的工艺以及可通过所述工艺获得的组合物,其在热灭菌后在接近中性pH的pH下形成透明和粘稠的溶液。特别地,本发明涉及意想不到的发现:根据本发明的工艺在热灭菌之前溶解水不溶性壳聚糖(胺壳聚糖)避免了聚集体的形成并且允许制备适用于眼用的透明溶液。根据本发明的特定方面,避免在热灭菌之前在含有水不溶性的壳聚糖(胺壳聚糖)的溶液中形成聚集体是有利的,因为已经形成的聚集体的热灭菌使得那些聚集体的去除难以实现、耗时且成本高。本发明的第一方面涉及一种制备包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌水性组合物的工艺,其中所述组合物是透明和粘稠的溶液,pH在6至7.5之间,特别是6和7之间,其中所述工艺包括以下步骤:
(i)在包含羧基的弱酸的水溶液中溶解平均分子量为从10kDa至250kDa且脱乙酰度高于60%的壳聚糖;
(ii)加入甘油;
(iii)通过加入弱碱的水溶液将pH调节至在6至7.5之间的pH值;和
(iv)蒸汽灭菌;
从而形成包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌组合物,其在6和7.5之间的pH下是透明和粘稠的溶液。
本发明的第二方面涉及一种包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物,其通过本文所述的制备工艺获得,特别涉及包含所述热灭菌的水性组合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的第三方面提供了一种包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物,其中所述组合物的pH为6至7.5之间,并且形成透明和粘稠的溶液。
在第四方面,本文所述的组合物用作药物,特别是作为眼用组合物。
本发明的第六方面提供了本文所述的用于治疗关节炎疾病的组合物。
本发明的第八方面提供了本文所述的组合物在制备用于治疗关节炎疾病的药物中的用途。
本发明的第九方面还涉及一种用于预防和/或治疗干眼综合征、综合征、由对壳聚糖敏感的细菌引起的眼睛表面或相关的前结构的细菌感染、和/或关节炎疾病的方法,其包括在有需要的受试者中给药治疗有效量的如本文所述的组合物。
从下面的详细描述中,本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1:在热灭菌之前(1)和热灭菌之后(2)根据实例2的包含0.5%壳聚糖和甘油的组合物的流变曲线。
图2:在热灭菌之前(1)和热灭菌之后(2)根据实例6的包含1%壳聚糖和甘油的组合物的流变曲线。
图3:如实例8所述的基于粒径(A)和浊度测量(B)的本发明的组合物的粘膜粘附性质,比较了在粘蛋白存在下的根据实例2的包含0.5%壳聚糖和甘油的本发明的制剂(3)与在粘蛋白(2)和粘蛋白溶液(1)存在下的透明质酸溶液。
图4:在热灭菌之前(1)和热灭菌之后(2)根据实例7的包含2%壳聚糖和甘油的组合物的流变曲线。
图5:在热灭菌之前(1)和热灭菌之后(2)根据实例10的包含2%壳聚糖和甘油的组合物的流变曲线。
具体实施方式
壳聚糖是由随机分布的β-(1-4)连接的D-葡糖胺(脱乙酰化单元)和N-乙酰基-D-葡糖胺(乙酰化单元)组成的线性多糖。它可以通过几丁质(也称为聚(N-乙酰基-D-葡糖胺))的部分至大量脱乙酰化获得,几丁质是在贝类和真菌中发现的天然存在的生物聚合物,通常通过用碱性氢氧化钠处理虾和其它甲壳类壳或真菌细胞壁。或者,壳聚糖可以从真菌(诸如毛霉属、茜草属和根霉属)细胞壁中存在的天然存在的壳聚糖中提取出来。根据具体方面,本发明的壳聚糖是真菌来源的。
适用于壳聚糖样品的术语“脱乙酰度”(“DD”)是指存在于壳聚糖样品的大分子链中的D-葡糖胺单位相对于N-乙酰基-D-葡糖胺单位和D-葡糖胺单位的总平均量的相对平均量。
几种方法可用于测定壳聚糖的脱乙酰度(DD)。这些方法包括茚三酮测试(Curotto和Aros,1993,Analytical Biochemistry,211(2):240-241)、红外光谱(IR)(Brugnerotto等人,2001,Polymer,42(8):3569-3580)、线性电位滴定(LPT)(Balázs和Sipos,2007,Carbohydrate Research,342(1):124-130)、圆二色光谱(Domard 1987,InternationalJournal of Biological Macromolecules,9(6):333-336)、溴化氢滴定法(Baxter等人,1992,International Journal of Biological Macromolecules,14(3):166-169)、GPC(Aiba,1986,International Journal of Biological Macromolecules,8(3):173-176)、紫外(UV)光谱学(Tan等,1998,Talanta,45(4):713-719)、核磁共振光谱(NMR)(Zhang等人,2005,Carbohydrate Research,340(11):1914-1917)、酶学测定(Nanjo等人,1991,Analytical Biochemistry,193(2):164-167)和元素分析(Gupta和Jabrail,2006,Carbohydrate Polymers,66(1):43-54)。
术语“乙酰化度”(“DA”)是指存在于壳聚糖样品的大分子链中的N-乙酰基-D-葡糖胺单位相对于N-乙酰基-D-葡糖胺单位和D-葡糖胺单位的总平均量的相对平均量。
术语“弱”酸是本领域技术人员公知的,并且表示仅在溶液中部分离子化的酸。根据本发明的弱酸包括乳酸、葡萄糖酸和琥珀酸、山梨酸和柠檬酸。
术语“弱”碱是本领域技术人员公知的,并且表示仅在溶液中部分离子化的碱。根据本发明的弱碱包括琥珀酸钠、乳酸钠、山梨酸钾和葡糖酸钾。
根据本发明的术语“蒸汽灭菌”表示根据“欧洲药典”指南的灭菌条件,诸如根据欧洲药典的高压灭菌。
“干眼综合征”也可称为“干眼症”或“干燥性角膜结膜炎”(KCS)或“眼表疾病”。干眼综合征可能导致眼表破裂,造成各种症状和体征,并影响生活质量。干眼综合征患者可能会发生干燥、砂砾/刮擦感、膜状感、灼热或瘙痒、眼睛发红(结膜炎)、视力模糊、异物感和光敏感。干眼综合征通常是由于泪液生成减少、泪液蒸发过度以及通常在泪液层中发现的粘液或脂质的产生异常或它们的组合引起的。
术语“睑炎”是指可能是急性(溃疡性或非溃疡性)或慢性(睑板腺功能障碍、脂溢性睑炎)的眼睑边缘的炎症。症状和体征包括发红和水肿的眼睑边缘的瘙痒和灼伤。急性溃疡性睑炎通常由睫毛起源处的眼睑边缘的细菌感染(通常为葡萄球菌)引起;睫毛囊和睑板腺也参与其中。急性溃疡性睑炎也可能是由于病毒(例如,单纯疱疹、水痘带状疱疹)引起的。急性非溃疡性睑炎通常由涉及相同区域的过敏反应引起(例如特应性眼睑炎和季节性过敏性睑结膜炎,其引起强烈的瘙痒、摩擦和皮疹;或在皮肤结膜结膜炎的情况下的接触敏感性)。慢性睑炎是未知原因的非感染性炎症。眼睑中的睑板腺通过在水性泪液层的顶部形成脂质层来产生减少泪液蒸发的脂质(油脂)。在睑板腺功能障碍中,脂质组成异常,并且腺体管和孔可能被硬蜡塞堵塞。继发性细菌定殖往往发生在眼睑边缘上发育的鳞片上。睑板腺可能会被阻塞。大多数患有睑板腺功能障碍或脂溢性睑炎的患者增加了泪液蒸发和继发性角膜结膜炎。
术语“关节炎疾病或病症”表示一种复杂的肌肉骨骼疾病家族,其由超过100种不同的疾病或病症组成,其破坏关节、骨骼、肌肉、软骨和其他结缔组织,妨碍或停止身体运动。它更具体地指出对关节、肌肉或其他组织引起炎症或损伤的那些病症。该术语包括骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年关节炎。
术语“药学上可接受的”是指由不是生物学或其他方面不期望的材料组成的载体。
术语“载体”是指存在于除活性剂以外的药物制剂中的任何组分,因此包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、着色剂、润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂等。
本文所用的术语“治疗”涵盖对哺乳动物,特别是人类的疾病的任何治疗,并且包括:(a)防止该疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断为有该疾病的受试者中发生;(b)抑制疾病,即阻止其发展;或减轻疾病,即导致疾病和/或其症状或病症的消退。
根据本发明的治疗或方法的术语“功效”可以基于响应于根据本发明的用途或方法的疾病或病症的变化来测量。例如,根据本发明的治疗干眼综合征的功效可以通过其对眼睛干燥、砂砾/刮擦感、膜状感、灼热或瘙痒、眼睛发红、视力模糊、异物感和光敏感、泪膜破裂时间(tBUT)、荧光素染色、泪液渗透压的测量的影响来测量。
本文所用的术语“有效量”是指根据本发明的组合物或其药物制剂的量,其在给药所述组合物的受试者中引起可检测的疾病症状的减轻,这些症状可以包括在干眼综合征的情况下的例如眼睛的干燥、砂砾/刮擦感或膜状感、灼热或瘙痒、眼睛发红、视力模糊、异物感和光敏感,或在关节炎疾病的情况下的关节或肌肉的炎症或损伤的可检测的减轻。
本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。例如,本发明考虑的哺乳动物包括人、灵长类动物、家畜,诸如牛、绵羊、猪、马、实验室啮齿动物等。
根据本发明的制备工艺
本发明的第一方面提供了一种制备包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物的工艺,其中所述组合物是pH接近中性pH(例如6和7.5之间)的透明和粘稠的溶液,其中所述工艺包括以下步骤:
(i)在包含羧基的弱酸水溶液中溶解具有从10kDa至250kDa的范围内的平均分子量和高于60%的脱乙酰度的壳聚糖;
(ii)加入甘油;
(iii)通过加入弱碱的水溶液将pH调节至接近中性pH,例如在6至7.5之间的pH;和
(iv)蒸汽灭菌;
从而形成包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌组合物,其在所述pH下是透明和粘稠的溶液。
在本发明的具体实施例中,提供了一种如上所述的用于制备包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物的工艺,其中在步骤(i)中,所述弱酸的羧基(-COOH)和所述壳聚糖的氨基(-NH2)之间的摩尔比在1:0.9至1:1.1之间,特别地为约1:1或1:1.05。
所述壳聚糖的氨基(-NH2)的浓度取决于壳聚糖的DD。例如,对于DD为65mol(%)的壳聚糖,可以与所述弱酸的羧基反应的氨基(-NH2)为65mol%。剩余的35mol(%)对应于壳聚糖的乙酰基(-COCH3)。
例如,在根据本发明的工艺的具体实施例中,在步骤(i)中,将具有173kDa的MW和35%(mol)的乙酰化度的最终浓度为0.5%(w/w)的壳聚糖溶解在乳酸(作为弱酸)的水溶液中,最终浓度为0.175%(w/w)。
不与任何具体理论相联系,本发明的发明人观察到所述弱酸的羧基(-COOH)与所述壳聚糖的氨基(-NH2)之间的摩尔比在此范围内改善了壳聚糖在弱酸水溶液中的溶解度,并且提高了本发明的组合物的稳定性。
在根据本发明的制备包含壳聚糖和甘油的热灭菌组合物的工艺的一个具体实施例中,通过搅拌在室温下进行溶解壳聚糖。
在根据本发明的制备包含壳聚糖和甘油的热灭菌组合物的工艺的具体实施例中,步骤(i)的所述弱酸选自乳酸、葡萄糖酸和琥珀酸、山梨酸、柠檬酸,和/或步骤(iii)的所述弱碱选自琥珀酸钠、乳酸钠、山梨酸钾和葡糖酸钾。
在另一个具体实施例中,提供了一种制备包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物的工艺,其中所述灭菌的组合物是pH在6和7.5之间的透明和粘稠的溶液,其中所述工艺包括以下步骤:
(i)在乳酸水溶液中溶解平均分子量为从约150至约180kDa的范围内且脱乙酰度高于60%(mol)(诸如60%至75%(mol)之间)的壳聚糖,其中所述弱酸的羧基(-COOH)与所述壳聚糖的氨基(-NH2)之间的摩尔比为1:0.9至1:1.1之间,包括约1:1或1:1.05;
(ii)加入甘油;
(iii)通过加入琥珀酸钠的水溶液将pH调节至6至7.5之间的值;和
(iv)在121℃高压灭菌15分钟;
从而形成包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌组合物,其是透明和粘稠的溶液。
在本发明的另一个具体实施例中,提供了如上所述的用于制备包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物的工艺,其中:
-在步骤(i)中,所述壳聚糖的浓度为0.05-3%(w/w),特别是0.3-0.75%(w/w),更特别是约0.5%(w/w),并且所述弱酸是乳酸,乳酸的浓度为0.12%至0.22%(w/w)之间,特别是0.16%至0.19%(w/w)之间,其中所述弱酸的羧基(-COOH)和所述壳聚糖的氨基(-NH2)之间的摩尔比为约1:1.05,
-在步骤(ii)中,所述甘油的浓度为0.4-1%(w/w),特别是0.4-0.6%(w/w)或约0.4%(w/w),诸如0.36%(w/w)、0.37%(w/w)、0.38%(w/w)、0.39%(w/w)、0.40%(w/w)、0.41%(w/w)、0.42%(w/w)、0.43%(w/w)、0.44%(w/w)或0.45%(w/w),或约0.5%(w/w),诸如0.46%(w/w)、0.47%(w/w)、0.48%(w/w)、0.49%(w/w)、0.50%(w/w)、0.51%(w/w)、0.52%(w/w)、0.53%(w/w)、054%(w/w)、0.55%(w/w),在步骤(iii)中,所述弱碱是琥珀酸钠,其浓度为1.0-1.7%(w/w),特别地为约1.4%(w/w)。
在本发明的另一个实施例中提供了一种制备包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物的工艺,其中所述组合物是pH在6和7.5之间的透明和粘稠的溶液,其中所述工艺包括以下步骤:
(i)将平均分子量在150000-180000Da之间和脱乙酰度为65%(mol)至70%(mol)之间的浓度为约0.5%(w/w)的壳聚糖溶解在乳酸水溶液中,浓度为0.12-0.22%(w/w)之间或约0.16%、约0.17%、约0.18%或约0.19%(w/w);
(ii)加入最终浓度为0.4-1%(w/w)的甘油,特别是0.4-0.6%(w/w)或约0.4%(w/w),诸如0.36%(w/w)、0.37%(w/w)、0.38%(w/w)、0.39%(w/w)、0.40%(w/w)、0.41%(w/w)、0.42%(w/w)、0.43%(w/w)、0.44%(w/w)或0.45%(w/w),或约0.5%(w/w),诸如0.46%(w/w)、0.47%(w/w)、0.48%(w/w)、0.49%(w/w)、0.50%(w/w)、0.51%(w/w)、0.52%(w/w)、0.53%(w/w)、0.54%(w/w)、0.55%(w/w);
(iii)通过加入最终浓度为约1.40%(w/w)的琥珀酸钠的水溶液将pH调节至约6.5;
(iv)在121℃高压灭菌15分钟;
从而形成热灭菌组合物,其为透明和粘稠(例如粘度约18mPas.s)的溶液。
在根据本发明的工艺的另一个实施例中,步骤(i)的壳聚糖是壳聚糖的胺形式。
在根据本发明的工艺的另一个实施例中,步骤(i)的壳聚糖是壳聚糖碱。
在根据本发明的工艺的另一个实施例中,步骤(i)的壳聚糖是动物来源的。
在根据本发明的工艺的另一个实施例中,步骤(i)的壳聚糖是真菌来源的,特别是来自双孢蘑菇。
在根据本发明的工艺的另一个实施例中,步骤(i)的壳聚糖是真菌来源的壳聚糖胺,特别是来自双孢蘑菇的壳聚糖胺。
在另一个实施例中,根据本发明的工艺可进一步包括在添加甘油、调节pH和高压灭菌的步骤之前,在弱酸(诸如乳酸)的水溶液中溶解支链淀粉(特别是具有从10至3000kDa的MW的支链淀粉)的步骤,从而形成包含壳聚糖和支链淀粉的热灭菌组合物,其为pH在6-7.5之间(特别是6-7之间)的透明和粘稠的溶液。
在又一另外的实施例中,根据本发明的工艺还包括在加入甘油的步骤之前,在弱酸(诸如乳酸)的水溶液(在步骤(i)中将壳聚糖溶解于其中)中提供溶解的支链淀粉的初步步骤,特别是具有从约10至约3000kDa的范围内的MW的支链淀粉。
在一个具体实施例中,通过本发明的工艺获得的包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌组合物是稳定的、透明的、无色的和粘稠的溶液。
本发明的组合物
在本发明的另一方面,提供了一种热灭菌的水性组合物,其包含可通过本文所述的制备工艺获得的溶解的壳聚糖和甘油。
所述组合物是透明和粘稠的溶液,pH在6和7.5之间,特别地pH在6和7之间。
在有利的实施例中,所述组合物是稳定的,这意味着壳聚糖聚合物基本上不被降解,并且溶液在热灭菌和/或储存后保持其粘度和外观。
在一个具体实施例中,所述组合物包含具有从约150至约180kDa的范围内的平均分子量(MW)和60%(mol)至75%(mol)之间的脱乙酰度(DD)的壳聚糖。
在另一个实施例中,所述组合物包含真菌来源的壳聚糖,诸如来自双孢蘑菇。
在另一个实施例中,所述组合物包含以胺形式存在的壳聚糖。
在另一个实施例中,所述组合物包含壳聚糖碱。
在一个具体实施例中,可通过本文所述的制备工艺获得的包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物表现出以下特征中的至少一个:
-所述组合物的粘度为10-500mPa.s。
-所述组合物的重量摩尔渗透压浓度为150-350mOsm/kg。
-所述组合物表现出非牛顿流变行为,
-所述组合物具有抗微生物活性和/或抗脂肪酶活性。
在另一方面,本发明提供了一种热灭菌的水性组合物,其包含溶解的壳聚糖和甘油,其中所述组合物的pH为6至7.5,并且在所述pH下,特别是在热灭菌后形成透明和粘稠的溶液。
在一个具体实施例中,根据本发明的组合物形成透明溶液,这意味着在所述组合物中基本上不存在悬浮的可见颗粒。
在一个具体实施例中,根据本发明的组合物在热灭菌后是稳定的,这意味着壳聚糖聚合物在灭菌和/或储存后基本上不被降解。
在一个特定方面,本发明提供一种包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性组合物,其中所述壳聚糖的平均分子量范围为约10kDa至约250kDa,脱乙酰度高于60%,并且其中,所述组合物的pH为6至7.5,特别是6至约7,并且在热灭菌后在所述pH下形成稳定、透明和粘稠的溶液。
在一个具体实施例中,根据本发明的组合物是包含热灭菌的水性组合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物,热灭菌的水性组合物包含如本文所述的溶解的壳聚糖和甘油。
在另一个具体实施例中,根据本发明的热灭菌的水性组合物还包含支链淀粉。
在另一个具体实施例中,根据本发明的热灭菌的水性组合物还包含分子量范围为约10至约3000kDa的支链淀粉。
在另一个具体实施例中,根据本发明的热灭菌的水性组合物还包含分子量约10kDa的支链淀粉。
在另一个具体实施例中,根据本发明的热灭菌的水性组合物还包含浓度范围为约0.5%至约3%的支链淀粉。
在一个特定方面,根据本发明的组合物用作药物,更特别地用作眼用组合物。
在一个具体实施例中,根据本发明的热灭菌的水性组合物是用于局部使用的眼用组合物。
在另一个具体实施例中,根据本发明的热灭菌的水性组合物是关节内组合物。
在另一方面,本发明提供了根据本发明的热灭菌的水性组合物用于制备药物制剂(特别是眼用组合物或关节内组合物)的用途。
因此,另一个具体方面涉及包含溶解的壳聚糖和甘油的水性眼用组合物,其中所述壳聚糖的平均分子量范围为约10kDa至约250kDa,脱乙酰度高于60%,其中所述组合物的pH在6和7.5之间,并且即使在热灭菌之后也在所述pH下形成透明和粘稠的溶液。
在一个具体实施例中,提供了一种包含溶解的壳聚糖和甘油的眼用热灭菌的水性组合物,其中所述壳聚糖的平均分子量范围为约150至180kDa,脱乙酰度(DD)为60%(mol)和75%(mol)之间。
在所述组合物的特定实施例中,所述壳聚糖以胺形式存在和/或是真菌来源的,例如来自双孢蘑菇。
在一个具体的实施例中,所述组合物的粘度为10-500mPa·s,重量摩尔渗透压浓度为150-350mOsm/kg(例如约250-300mOsm/kg),并且表现出非牛顿流变行为、抗微生物活性和/或抗脂肪酶活性。
根据本发明的特定方面,本发明提供了一种本发明的工艺或制剂,其中弱酸是乳酸。
根据本发明的特定方面,提供了本发明的工艺或制剂,其中弱碱选自琥珀酸钠和山梨酸钾。
在所述组合物的另一个具体实施例中,基于总组合物,所述壳聚糖以约0.05%至约3%(w/w)的浓度存在,所述甘油以0.2%至2%(w/w)的浓度存在。根据具体实施例,本发明的组合物是眼用组合物,并且基于总组合物,甘油的浓度范围为0.2%至1%(w/w)。
在所述组合物的另一个具体实施例中,所述弱酸的羧基(-COOH)与所述壳聚糖的氨基(-NH2)之间的摩尔比为1:0.9至1:1.1之间,特别是约1:1或1:1.05。
在另一个具体实施例中,所述组合物还包含浓度为约0.12%至约0.22%(w/w)之间的乳酸和浓度为1.0%至1.7%(w/w)之间的琥珀酸钠。
在另一个具体实施例中,所述组合物还包含选自由支链淀粉和藻酸盐组成的组的聚合物。
另一个具体方面涉及用于关节内注射的水性组合物,其包含溶解的壳聚糖和甘油,其中所述壳聚糖的平均分子量范围为约10kDa至约250kDa,脱乙酰度高于60%,并且其中,所述组合物的pH为6至7.5,特别地为6至约7,并且即使在热灭菌后也在所述pH下形成透明和粘稠的溶液。
在本发明的不同方面的一个实施例中,用于本发明的壳聚糖具有约10kDa至约250kDa范围内的平均分子量(MW),特别是约20kDa至约220kDa,更特别地,约50kDa至约220kDa,更特别为约100kDa至约220kDa,还更具体地约140kDa至约200kDa,还更具体地约150kDa至约180kDa,还更特别为约159kDa至约175kDa,或约155kDa、156kDa、157kDa、158kDa、159kDa、160kDa、161kDa、162kDa、163kDa、164kDa、165kDa、166kDa、167kDa、168kDa、169kDa、170kDa、171kDa、172kDa、173kDa、174kDa或175kDa。
本发明中使用的壳聚糖的平均分子量可以通过尺寸排阻色谱法(Nguyen等人,2009,Carbohydrate Polymer,75,528-533)来确定。
在另一个实施例中,本发明中使用的壳聚糖具有高于60%的脱乙酰度(DD),特别是在60%(mol)和90%(mol)之间,更特别地在60%(mol)和80%(mol)之间,更特别是在60%(mol)至75%(mol)之间,还更特别地在65%(mol)至70%(mol)之间,或约65%(mol)或约70%(mol),其对应于低于40%的乙酰化度(DA),特别是在10%(mol)和40%(mol)之间,更特别地在20%(mol)和40%(mol)之间,更特别地在25%(mol)和40%(mol)之间,更特别地在30%(mol)和35%(mol)之间,或约30%(mol)或35%(mol)。
在另一个实施例中,壳聚糖是动物来源的,包括甲壳类动物,诸如螃蟹、虾,鱿鱼骨板和墨鱼以及昆虫。
在另一个实施例中,壳聚糖是真菌来源的。各种真菌(包括子囊菌、接合菌、担子菌和果肉菌)的菌丝体是几丁质和壳聚糖的替代来源(Pochanavanich和Suntornsuk,2002,Lett.,Appl.Microbiol.,35:17-21)。例如,本发明的组合物中所含的壳聚糖可以从包括双孢蘑菇、姬松茸、丝膜环菌、黑曲霉、黑木耳、龙胆菌、香菇、鲁氏毛霉、平菇、侧耳菇、杏鲍菇、云芝(特别是从也称为白蘑菇的双孢蘑菇(A.bisporus))的蘑菇中通过本领域众所周知的方法提取,诸如由以下三个步骤组成的典型提取方法:(1)碱性处理以去除蛋白质和碱溶性多糖;(2)酸回流以分离几丁质和壳聚糖;和(3)在碱性条件下沉淀壳聚糖。通过碱处理去除蛋白质通常用1N NaOH在95℃下进行1至6小时或在121℃下进行0.25小时至1小时。通过酸处理分离壳聚糖通常通过2~10%乙酸或盐酸在95℃下进行3~14小时。用于产生壳聚糖的替代方法包括Nwe等人,2010,Biopolymers,Magdy Elnashar Editor,第7章:135-162中描述的酶法。
根据本发明的有利地包含真菌来源的壳聚糖的组合物表现出有利的性质,诸如不存在动物蛋白质,与动物来源的壳聚糖相比,分子量和脱乙酰度的变化性较低。
本发明的所述组合物进一步有利地表现出抗微生物活性,特别是抗静电或杀菌活性。
本发明的所述组合物有利地表现出抗脂肪酶活性。
在另一个具体实施例中,壳聚糖(含有游离氨基(-NH2)的壳聚糖)的胺形式用于本发明中。
在另一个具体实施例中,壳聚糖碱用于本发明中。
在一个具体实施例中,本发明的组合物的pH在6至7.5之间,特别地在6至约7之间,更特别地在6.5至约7之间,例如约6.5。
在另一个实施例中,根据本发明的组合物包含基于总组合物的浓度为约0.05%至约3%(w/w)的壳聚糖,特别地从约0.2%至约1%(w/w),更特别地从约0.5%至约0.75%(w/w),或约0.5%(w/w)。
为了本发明的目的,根据所使用的壳聚糖的平均分子量和脱乙酰度以及根据组合物的所需粘度调节壳聚糖的浓度。
通常,本发明的组合物具有10mPa.s至500mPa.s之间的粘度,例如10mPa.s至100mPa.s之间或约20mPa.s,诸如16mPa.s、17mPa.s、18mPa.s、19mPa.s、20mPa.s、21mPa.s、22mPa.s、23mPa.s、24mPa.s。
通常,本发明的组合物显示出假塑性和粘弹性。
这些性质使得根据本发明的组合物特别适用于眼科应用中的人工泪液和用于再生医学的关节内注射的应用。
通常,本发明的组合物表现出非牛顿流变行为。这种流变行为使得本发明的组合物特别适用于眼科应用,例如用作治疗干眼综合征的人工泪液。
在一个实施例中,根据本发明的组合物中的甘油的浓度为0.2-2%(w/w),特别地为0.4-1%(w/w),更特别地为0.4-0.6%(w/w),或约0.4%(w/w),诸如0.36%(w/w)、0.37%(w/w)、0.38%(w/w)、0.39%(w/w)、0.40%(w/w)、0.41%(w/w)、0.42%(w/w)、0.43%(w/w)、0.44%(w/w)或0.45%(w/w),或约0.5%(w/w),诸如0.46%(w/w)、0.47%(w/w)、0.48%(w/w)、0.49%(w/w)、0.50%(w/w)、0.51%(w/w)、0.52%(w/w)、0.53%(w/w)、054%(w/w)、0.55%(w/w)
在根据本发明的组合物中,甘油降低了组合物的粘性,并且可以在蒸汽灭菌期间用作壳聚糖的保护剂。甘油也可以作为渗透剂,并且在根据本发明的组合物的渗透保护中起作用。
通常,根据本发明的组合物的重量摩尔渗透压浓度为150-350mOsm/kg,更特别地在240-340mOsm/kg之间,例如约280或300mOsmol/kg。
在另一个实施例中,本发明的组合物在接近7的中性pH的pH下是稳定和透明的,例如在高于6、高于6.2、约6.5、高于6.5、约7或在6.5至约7之间的pH下。
根据本发明的组合物的优点之一是在接近7.4的生理pH或接近中性pH的pH下高压灭菌后形成稳定且透明的溶液,而不需要加入碱,碱通常导致在现有技术的组合物和工艺的情况下的壳聚糖的沉淀。
在一个具体实施例中,本发明的组合物在热灭菌(包括通过高压灭菌,例如在121℃下灭菌15分钟)之后在所述pH下形成稳定、透明和粘稠的溶液。更具体地,本发明的组合物在热灭菌后在所述pH下形成稳定、透明、无色和粘稠的溶液。
治疗应用
本发明的另一方面涉及如本文所述的用于治疗干眼综合征(特别是睑炎的干眼症、由环境条件或隐形眼镜引起的眼睛刺激、干燥性角膜结膜炎、综合征、由对壳聚糖敏感的细菌引起的眼睛表面或相关的前结构的细菌感染)的组合物(特别是眼用组合物)。
在本发明的另一方面,提供了一种如本文所述用于治疗关节炎疾病(包括骨关节炎和银屑病关节炎)的组合物。
本发明的另一方面提供了本文所述的组合物的用途,其用于制造用于治疗干眼综合征(特别是睑炎的干眼症、由环境条件或隐形眼镜引起的眼睛刺激、干燥性角膜结膜炎、综合征、由对壳聚糖敏感的细菌引起的眼睛表面或相关的前结构的细菌感染)的药物。
在本发明的另一方面,提供了本文所述的组合物的用途,其用于制备用于治疗关节炎疾病(包括骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年型关节炎)的药物。
在本发明的另一方面,提供了一种用于预防和/或治疗干眼综合征(特别是睑炎的干眼综合症、由环境条件或隐形眼镜引起的眼睛刺激、干燥性角膜结膜炎、综合征、由对壳聚糖敏感的细菌引起的眼睛表面或相关的前结构的细菌感染)的方法,包括在有需要的受试者中给药治疗有效量的如本文所述的组合物。
在本发明的另一方面,提供了一种用于预防和/或治疗关节炎疾病(包括骨关节炎和银屑病关节炎)的方法,包括在有需要的受试者中给药治疗有效量的如本文所述的组合物。
给药模式
本发明的组合物可以以任何方式给药,包括但不限于口服、肠胃外、舌下、经皮、经粘膜、局部、眼内或其组合。
对于眼科应用,根据本发明的组合物的适当给药模式是例如作为人工泪液的局部给药,或玻璃体内和结膜下给药。
对于治疗应用,在关节炎疾病的治疗中,关节内注射构成根据本发明的组合物的适当给药方式。
根据具体实施例,实例的组合物可以以单剂量单位或适当的多剂量无防腐剂容器包装。例如,对于眼科应用,实例的组合物可以以方便的滴剂形式在眼睛中滴注来局部给药。
组合
根据本发明,根据本发明的组合物可以单独给药或与用于预防和/或治疗待治疗的疾病的助剂组合给药。
例如,为了治疗具有睑炎的干眼综合征,根据本发明的包含壳聚糖和甘油的组合物还可以与抗生素、抗炎剂、抗青光眼产品(前列腺素、β-肾上腺素能阻滞剂)、抗过敏产品一起给药。
例如,根据本发明的包含壳聚糖和甘油的组合物还可以与凝胶形成剂(诸如藻酸盐或支链淀粉)一起给药。
本发明包括给药根据本发明的包含壳聚糖和甘油的组合物,其中所述试剂在与用于预防和/或治疗疾病的其它治疗方案或助剂之前、同时或依次以治疗有效量给药于个体。与所述助剂同时给药的根据本发明的包含壳聚糖和甘油的组合物可以以相同或不同的组合物以及相同或不同的给药途径给药。
本文引用的参考文献通过引用整体并入本文。本发明的范围不受本文所述的具体实施例的限制,这些具体实施例旨在作为本发明的各个方面的单一说明,并且功能上等同的方法和组分在本发明的范围内。实际上,除了本文所示和所述的那些之外,本发明的各种修改对于本领域技术人员将从前述描述和附图中变得显而易见。这样的修改旨在落入所附权利要求的范围内。
已经描述了本发明,通过说明而非限制的方式给出了以下实例。
实例
实例1:根据本发明的包含壳聚糖(0.5%)和甘油的组合物的生产
将平均分子量为173kDa、乙酰化度为35%(mol)的真菌来源的0.500g壳聚糖在室温下在磁力搅拌下溶解于含有0.194g乳酸(90%)的55g水溶液中。在完全溶解壳聚糖后,将0.625g85%甘油和42.3g含有1.4g琥珀酸钠的水溶液加入到壳聚糖溶液中以将pH增加至约6.5,并将重量摩尔渗透压浓度增加至约300mOsmol/kg。加入水至最终容量为100g。然后将溶液在121℃高压灭菌15分钟。所得水溶液含有0.5%的壳聚糖、0.175(w/w)乳酸、1.40%(w/w)琥珀酸钠、0.531%(w/w)甘油,粘度为18mPa·s,pH为6.5,和重量摩尔渗透压浓度为304mOsmol/kg。
实例2:根据本发明的包含壳聚糖(0.5%)和甘油的组合物的生产
将分子量为172kDa、乙酰化度为32mol(%)的真菌来源的0.500g壳聚糖在室温下在磁力搅拌下溶解于含有0.2045g乳酸(90%)的55g水溶液中。在完全溶解壳聚糖后,将0.625g85%甘油和42.3g含有1.4g琥珀酸钠的水溶液加入到壳聚糖溶液中以将pH增加至约6.5,并将重量摩尔渗透压浓度增加至约300mOsmol/kg。加入水至最终容量为100g。然后将溶液在121℃高压灭菌15分钟。在热灭菌之前和之后研究溶液的流变曲线。所得水溶液含有0.5%的壳聚糖、0.184%(w/w)乳酸、1.40%(w/w)琥珀酸钠、0.531%(w/w)甘油,热灭菌之前的粘度为20mPas.s,pH值为6.5,重量摩尔渗透压浓度为318mOsmol/kg。在高压灭菌之后,所得溶液是透明、粘稠的,粘度为18mPa.s,pH为6.4,并且重量摩尔渗透压浓度为322mOsmol/kg。如图1所示,在热灭菌之前和之后的根据本发明的包含0.5%壳聚糖的组合物的流变曲线表明,甘油保护制剂免于热灭菌期间的动态粘度的大量降低。
实例3:根据本发明的包含壳聚糖(0.4%)、甘油和支链淀粉的组合物的生产
在室温下在磁力搅拌下将1.00g支链淀粉(10kDa)溶解在含有0.194g乳酸(90%)的55g水溶液中。在完全溶解支链淀粉之后,溶解平均分子量为159kDa、乙酰化度为31mol(%)的真菌来源的0.400g壳聚糖。在壳聚糖完全溶解后,将0.625g85%甘油和42.3g含有1.4g琥珀酸钠的水溶液加入到壳聚糖溶液中以将pH增加至约6.5和将重量摩尔渗透压浓度增加至约300mOsmol/kg。加入水至最终容量为100g。然后将溶液在121℃高压灭菌15分钟。所得水溶液含有0.4%壳聚糖、1.0%支链淀粉、0.175%(w/w)乳酸、1.40%(w/w)琥珀酸钠、0.531%(w/w)甘油,粘度为44mPas.s,pH为6.5,重量摩尔渗透压浓度为320mOsmol/kg。
实例4:根据本发明的包含壳聚糖(0.3%)、甘油和支链淀粉的组合物的生产
在室温下在磁力搅拌下将1.00g支链淀粉溶解于含有0.194g乳酸(90%)的55g水溶液中。在完全溶解支链淀粉之后,溶解分子量为159kDa、乙酰化度为31mol(%)的真菌来源的0.300g壳聚糖。在壳聚糖完全溶解后,将0.625g85%甘油和42.3g含有1.4g琥珀酸钠的水溶液加入到壳聚糖溶液中以将pH增加至约6.5和将重量摩尔渗透压浓度增加至约300mOsmol/kg。加入水至最终容量为100g。然后将溶液在121℃高压灭菌15分钟。所得水溶液含有0.3%壳聚糖、1.0%支链淀粉、0.175%(w/w)乳酸、1.40%(w/w)琥珀酸钠、0.531%(w/w)甘油,粘度为27mPas.s,pH为6.6,重量摩尔渗透压浓度为318mOsmol/kg。
实例5:根据本发明的包含壳聚糖(0.4%)、甘油和支链淀粉的组合物的生产
在室温下在磁力搅拌下将0.50g支链淀粉(10kDa)溶解在含有0.194g乳酸(90%)的55g水溶液中。在完全溶解支链淀粉之后,溶解平均分子量为159kDa、乙酰化度为31mol(%)的真菌来源的0.400g壳聚糖。在壳聚糖完全溶解后,将0.625g85%甘油和42.3g含有1.4g琥珀酸钠的水溶液加入到壳聚糖溶液中以将pH增加至约6.5和将重量摩尔渗透压浓度增加至约300mOsmol/kg。加入水至最终容量为100g。然后将溶液在121℃高压灭菌15分钟。所得水溶液含有0.4%壳聚糖、0.5%支链淀粉、0.175%(w/w)乳酸、1.40%(w/w)琥珀酸钠、0.531%(w/w)甘油,粘度为33mPas.s、pH为6.5,重量摩尔渗透压浓度为325mOsmol/kg。
实例6:根据本发明的包含壳聚糖(1%)和甘油的组合物的生产
将平均分子量为159kDa、乙酰化度为31mol(%)的真菌来源的1.0g壳聚糖在室温下在磁力搅拌下溶解于含有0.414g乳酸(90%)的55g水溶液中(溶解时间5h-9h)。在完全溶解壳聚糖后,将0.625g85%甘油和42.3g含有1.4g琥珀酸钠的水溶液加入到壳聚糖溶液中以将pH增加至约6.5,并将重量摩尔渗透压浓度增加至约300mOsmol/kg。加入水至最终容量为100g。然后将溶液在121℃高压灭菌15分钟。所得水溶液含有1.0%壳聚糖、0.372%(w/w)乳酸、1.40%(w/w)琥珀酸钠、0.531%(w/w)甘油,粘度为73mPas.s,pH为6.4,重量摩尔渗透压浓度为307mOsmol/kg。如图2所示,在热灭菌之前和之后的根据本发明的包含1%壳聚糖的组合物的流变曲线表明,甘油保护壳聚糖免受热灭菌期间的制剂的粘度的大量降低。
实例7:根据本发明的包含壳聚糖(2%)和甘油的组合物的生产
将平均分子量为159kDa、乙酰化度为31mol(%)的真菌来源的2.0g壳聚糖在室温下在磁力搅拌下溶解于含有0.828g乳酸(90%)的55g水溶液中(溶解时间5h-9h)。在完全溶解壳聚糖后,将0.625g85%甘油和42.3g含有1.4g琥珀酸钠的水溶液加入到壳聚糖溶液中以将pH增加至约6.5,并将重量摩尔渗透压浓度增加至约300mOsmol/kg。加入水至最终容量为100g。然后将溶液在121℃高压灭菌15分钟。所得水溶液含有2.0%壳聚糖、0.744%(w/w)乳酸、1.40%(w/w)琥珀酸钠、0.531%(w/w)甘油,粘度为802mPas.s,pH为6.1,重量摩尔渗透压浓度为310mOsmol/kg。如图4所示,在热灭菌之前和之后的包含2%壳聚糖的根据本发明的组合物的流变曲线表明,甘油保护壳聚糖免受热灭菌期间的制剂的粘度的大量降低。
实例8:粘膜粘附性
使用两种方法在体外评估粘膜粘附性,即粒度测试和浊度测试,并与标准的0.18%透明质酸滴眼液进行比较。粒度测试指出了真菌来源的壳聚糖与粘蛋白之间的尺寸为1μm的聚集体的形成,表明粘膜粘附,而在粘蛋白和透明质酸之间没有形成聚集体。使用浊度测试获得了相同的结果,当将壳聚糖制剂与粘蛋白混合时,显示浊度溶液显着增加,而当透明质酸与粘蛋白混合时,没有观察到浊度信号增加的迹象(图3)。
实例9:抗脂肪酶活性
使用BioVision的Lipase Activity Assay Kit II进行抗脂肪酶活性。在探针(DTNB)的存在下,将脂肪酶底物加入到含有壳聚糖(0.5%)和甘油(0.625%)的组合物中,根据脂肪酶的活性将颜色从无色变为黄色。在包含真菌来源的壳聚糖和甘油的组合物的存在下,探针保持无色或稍微黄色,表明根据本发明的组合物具有抗脂肪酶活性。本发明的组合物的抗脂肪酶活性可能是本发明的用途的另一个优点。
实例10:根据本发明的包含壳聚糖(0.5%)和甘油的组合物的生产
将平均分子量在100-250kDa和乙酰化度为28mol(%)的动物来源的0.500g壳聚糖(Heppe Medical Chitosan,Deutschland)在室温下在磁力搅拌下溶解在含有0.219g乳酸(90%)的55g水溶液中。在完全溶解壳聚糖后,将0.625g85%甘油和42.3g含有1.4g琥珀酸钠的水溶液加入到壳聚糖溶液中以将pH增加至约6.5,并将重量摩尔渗透压浓度增加至约300mOsmol/kg。加入水至最终容量为100g。然后将溶液在121℃高压灭菌15分钟。在热灭菌之前和之后研究溶液的流变曲线。所得水溶液含有0.5%壳聚糖、0.197%(w/w)乳酸、1.40%(w/w)琥珀酸钠、0.531%(w/w)甘油,在热灭菌之前的粘度为18mPas.s,pH值为6.5,重量摩尔渗透压浓度为318mOsmol/kg。在高压灭菌后,得到的溶液是透明、粘稠的,粘度为17mPa·s,pH为6.5,重量摩尔渗透压浓度为315mOsmol/kg。如图5所示,在热灭菌之前和之后的根据本发明的包含0.5%壳聚糖的组合物的流变曲线表明,甘油保护制剂免于热灭菌期间的动态粘度的大量降低。
实例11:与其它工艺相比,根据本发明的工艺的包含壳聚糖(0.5%)的组合物的生产
使用不同的工艺制备含有0.5%的真菌来源的壳聚糖的制剂,即:比较工艺a)混合所有赋形剂(乳酸、琥珀酸钠、甘油),所得溶液通过热灭菌进行灭菌,然后加入壳聚糖;本发明的工艺b)将壳聚糖溶解在乳酸中;然后加入琥珀酸钠和甘油,并且最终溶液通过热灭菌进行灭菌;比较工艺c)将壳聚糖加入到琥珀酸钠和甘油溶液中,通过热灭菌对所得悬浮液灭菌,然后加入乳酸来溶解壳聚糖。测量pH值、重量摩尔渗透压浓度,结果示于表1。
表1
上述结果表明,只有本发明的工艺b使得最终制剂没有可见颗粒,因此适用于制备眼用组合物。
实例12:与比较制剂相比,根据本发明的包含壳聚糖(1%)的组合物
如表2所示,具有两种不同百分比的壳聚糖的几种制剂溶解在不同的酸中。加入足够量的酸以完全溶解真菌来源的壳聚糖。此后,加入各种碱使pH增加至6.5。评估每种溶液的浊度以及重量摩尔渗透压浓度。结果示于表2。
表2
这些数据支持这样的事实:在本发明的工艺中使用弱酸和弱碱是必要的,因为强酸或强碱不合适,因为溶液太浑浊(COMP 1-4)。此外,重量摩尔渗透压浓度结果表明,乳酸(弱酸)和琥珀酸盐或山梨酸盐(弱碱)特别适用于眼用溶液的制备,因为它们允许达到300mOsmol/kg的目标重量摩尔渗透压浓度,适用于眼科应用。
Claims (33)
1.一种制备包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性的组合物的工艺,其中,所述组合物是透明和粘稠的溶液,pH在6和7.5之间,其中,所述工艺包括以下步骤:
(i)在包含羧基的弱酸的水溶液中溶解平均分子量为10kDa至250kDa和脱乙酰度高于60%的壳聚糖,其中,所述弱酸的羧基(-COOH)和所述壳聚糖的氨基(-NH2)的摩尔比在1:0.9和1:1.1之间;
(ii)加入甘油;
(iii)通过加入弱碱的水溶液将pH调节至6和7.5之间的pH值;和
(iv)蒸汽灭菌;
从而形成包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的组合物,
其中弱酸选自乳酸和葡萄糖酸,弱碱选自乳酸钠,琥珀酸钠,葡萄糖酸钾和山梨酸钾。
2.根据权利要求1所述的工艺,其中,步骤(i)中的所述羧基(-COOH)和所述氨基(-NH2)的摩尔比为1:1或1:1.05。
3.根据权利要求1或2所述的工艺,其中,所述弱酸是乳酸。
4.根据权利要求1或2所述的工艺,其中,所述弱碱选自琥珀酸钠和山梨酸钾。
5.根据权利要求1或2所述的工艺,其中:
-在步骤(i)中,所述壳聚糖以0.05%至3%之间的质量百分比浓度存在,并且所述弱酸是以0.12%至0.22%之间的质量百分比浓度存在的乳酸,
-在步骤(ii)中,所述甘油以0.4%至1%之间的质量百分比浓度存在,
-在步骤(iii)中,所述弱碱是以1.0%至1.7%之间的质量百分比浓度存在的琥珀酸钠。
6.根据权利要求1或2所述的工艺,其中,步骤(i)的所述壳聚糖的平均分子量为从150kDa至180kDa,以摩尔百分比计,脱乙酰度在60%和75%之间。
7.根据权利要求1或2所述的工艺,其中,步骤(i)的所述壳聚糖是胺形式的壳聚糖。
8.根据权利要求1或2所述的工艺,其中,步骤(i)的所述壳聚糖是真菌来源的壳聚糖。
9.根据权利要求8所述的工艺,其中,所述壳聚糖是双孢蘑菇来源的。
10.根据权利要求1或2所述的工艺,其中,在步骤(i)中在包含溶解的支链淀粉的弱酸的水溶液中溶解所述壳聚糖。
11.一种通过根据权利要求1或2所述的工艺获得的包含溶解的壳聚糖和甘油的热灭菌的水性的组合物。
12.根据权利要求11所述的组合物,其中,所述壳聚糖具有从150kDa至180kDa的平均分子量和以摩尔百分比计在60%和75%之间的脱乙酰度。
13.根据权利要求11或12所述的组合物,其中,所述壳聚糖是真菌来源的。
14.根据权利要求13所述的组合物,其中,所述壳聚糖是双孢蘑菇来源的。
15.根据权利要求11或12所述的组合物,其中,所述壳聚糖以胺的形式存在。
16.根据权利要求11或12所述的组合物,其中,所述组合物的粘度在10mPa.s和500mPa.s之间。
17.根据权利要求11或12所述的组合物,其中,所述组合物的重量摩尔渗透压浓度在150mOsm/kg和350mOsm/kg之间。
18.根据权利要求11或12所述的组合物,其中,所述组合物显示出非牛顿流变行为、抗微生物活性和/或抗脂肪酶活性。
19.根据权利要求11或12所述的组合物,其中,所述组合物包含支链淀粉。
20.根据权利要求11或12所述的组合物,其中,所述组合物是关节内组合物。
21.一种药物组合物,包含根据权利要求11或12所述的组合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22.一种热灭菌的药物水性组合物,包含溶解在包含羧基的弱酸中的水不溶性的壳聚糖和甘油,其中,所述弱酸的羧基(-COOH)和所述壳聚糖的氨基(-NH2)的摩尔比在1:0.9和1:1.1之间,其中,所述壳聚糖的平均分子量为从150kDa至180kDa,以摩尔百分比计,脱乙酰度在60%和75%之间,所述弱酸选自乳酸和葡萄糖酸,并且其中,所述组合物是透明和粘稠的溶液,并且具有通过将选自乳酸钠,琥珀酸钠,葡萄糖酸钾和山梨酸钾中的弱碱在热灭菌之前添加到所述药物水性组合物中而获得的在6和7.5之间的pH。
23.根据权利要求22所述的组合物,其中,所述弱酸是乳酸,基于总组合物,甘油的质量百分比浓度范围为从0.2%至1%,并且组合物为眼用组合物。
24.根据权利要求22或23所述的组合物,其中,所述壳聚糖以胺形式存在并且是真菌来源的。
25.根据权利要求24所述的组合物,其中,所述壳聚糖是双孢蘑菇来源的。
26.根据权利要求19或21所述的组合物,其中,所述组合物的粘度在10mPa·s和500mPa·s之间,重量摩尔渗透压浓度在150mOsm/kg和350mOsm/kg之间,并且表现出非牛顿流变行为、抗微生物活性和/或抗脂肪酶活性。
27.根据权利要求22或23所述的组合物,其中,所述壳聚糖以从0.05%至3%的质量百分比浓度存在。
28.根据权利要求22或23所述的组合物,其中,所述弱碱选自琥珀酸钠和山梨酸钾。
29.根据权利要求22或24所述的组合物,其中,所述组合物包含质量百分比浓度在0.12%至0.22%之间的乳酸和质量百分比浓度在1.0%至1.7%之间的琥珀酸钠。
30.根据权利要求22或29所述的组合物,还包含支链淀粉。
32.根据权利要求11或22所述的组合物的用途,其用作药物。
33.根据权利要求11或12所述的组合物的用途,其用于预防和/或治疗选自骨关节炎和银屑病关节炎的关节炎疾病或病症。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997007139A2 (en) * | 1995-08-17 | 1997-02-27 | Novartis Ag | Stabilized chitin derivative compounds |
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---|---|---|---|---|
US4659700A (en) * | 1984-03-02 | 1987-04-21 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Chitosan-glycerol-water gel |
JPS6462302A (en) * | 1987-09-01 | 1989-03-08 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | Water-soluble chitosan salt and production thereof |
JPH06107551A (ja) * | 1992-09-30 | 1994-04-19 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 関節症治療剤 |
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US5420197A (en) * | 1994-01-13 | 1995-05-30 | Hydromer, Inc. | Gels formed by the interaction of polyvinylpyrrolidone with chitosan derivatives |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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蒸汽灭菌对温敏壳聚糖凝胶体系物理性质的影响;张雪雁;《2007年上海市医用生物材料研讨会论文集》;20070109;第43页 * |
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