JP2004501197A - 合成膨張性緩下薬 - Google Patents
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Abstract
架橋グラフトポリマーを含む合成膨張性緩下剤。それは、７５％まで部分的に中和した親水性モノマー、３重量％までの多糖類ガムおよび２重量％までの架橋剤から形成される。上記重量％は親水性モノマーに関してである。アルカリで７５％まで親水性モノマーを部分中和することを含む合成膨張性緩下剤の製造方法。部分的に中和した親水性モノマーを２重量％までの架橋剤および３重量％までの多糖類ガムと３０〜８０℃で不活性雰囲気中有機溶媒中で開始剤の存在下で重合させる。３０〜１２０℃で得られた合成膨張性緩下剤を乾燥させ、粉末化させる。合成膨張性緩下剤の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた製剤。
Description
【０００１】
本発明は、合成膨張性緩下薬の製造方法および当該合成膨張性緩下薬を含む配合物に関する。
【０００２】
【背景技術】
緩下剤はその作用のメカニズムに依存して分類される。例えば、リン酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムからなる製剤を含む緩下剤は浸透性タイプである。フェノールフタレイン、ビサコジル、ダントロン、センナまたはカスカラからなる製剤を含む緩下剤は刺激性のタイプであり、ドキュセート、ポロキサマー、鉱油またはひまし油からなる製剤を含む緩下剤は界面活性性タイプである。浸透性、刺激性および界面活性性緩下剤は、それらの受け入れることのできない感覚受容性特性および効果の低さのために使用が制限される。
【０００３】
さらに緩下剤の別のタイプは膨張性緩下剤であり、経口投与時膨張して腸腔の殆どを相当に占め、それにより、胃腸の自動性を改良し、便秘を治療する。膨張性緩下剤はさらに下痢の治療にも使用される。膨張性緩下剤はポリカルボフィルカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）もしくはメチルセルロースのような半合成ポリマーまたはふすま、アメリカオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）もしくはイスファグラ殻（ｉｓｐｈａｇｕｌａ ｈｕｓｋ）のような天然産物を含むことができる。ポリカルボフィルカルシウム（すなわち、生理学的条件下でアクリル酸モノマーおよび架橋剤から形成されるカルシウム置換ポリマー）の低い膨張能力のため、４〜６ｇ／日（すなわち、日に５００ ｍｇの錠剤を８〜１２錠）の高投与量で処方される必要がある。メチルセルロースもその高投与量要求事項（６ｇ／日）のため使用が制限される。膨張性緩下剤のうちでイスファグラ殻が最も広く使用される。それは疑似腸液（ＵＳＰ ２３ 第２０５３頁）中で低い膨張性（〜４０倍）しか示さず、不快となり食欲喪失をもたらす高投与量（７ ｇｍ／日）の投与を必要とする。腸内での膨張に加えて、イスファグラ殻は胃内でも相当膨張して大容量を占め、腹痛や不快をもたらす。天然産物であるイスファグラ殻に関連する蛋白質は粘膜の刺激や体内の刺激およびその他のアレルギーをもたらすことが知られている。イスファグラ殻は、水性流体中で塊もしくは凝集体を形成するので、水中での分散性が低い。この塊は非均一に膨張し、胃腸の自動性に悪影響を与える。さらに、天然産物であるイスファグラ殻は貯蔵中微生物汚染される傾向にある。
【０００４】
米国特許第４７７７２３２号は、アクリル酸やメタクリル酸のような水溶性モノマーとデンプンやその誘導体のような多糖類を含むようなポリマーを記載する。このようなポリマーは界面活性剤と組み合わせて形成され、モノマーを基準に１０〜７０重量％の多糖類を使用する。米国特許第３９９７４８４号はポリアクリロニトリルと、多糖類としてゼラチン化デンプンとから形成されたグラフトポリマーを開示する。アクリロニトリルのようなアクリルモノマーとデンプンやセルロース誘導体のような多糖類とからなるグラフトポリマーは公知である（米国特許第４０７６６６３号、第４９３１４９７号および第５０１１８９２号）。米国特許第５３４０８５３号は、２０〜９８重量％、好ましくは、１０〜５０重量％のポリマー（例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミドまたはポリメタクリルアミド）と２〜８０重量％、好ましくは１０〜５０重量％の多糖類（例えば、トラガカントもしくはガーゴム、アラビアゴム、デンプン、デキストラン、セルロースもしくはそれらの誘導体）とからなる混合物を記載する。多糖類を含むポリマーは、おむつ、衛生ナプキン、タンポン、外科用パッドおよびシート、ペーパータオル、乾電池の電解質シックナー、農業用水分保存材料または乾燥剤における用途を見出していると報告される。上記米国特許のポリマーは、緩下剤として使用されることが知られていないか報告されていない。デンプンのゼラチン化のために、これらのポリマーは、水中での膨張性は高いけれども、生理液中での膨張性は低いことが示されている（３０〜４０倍）。このようなグラフトポリマー中のデンプンは生理液中で消化を受け、グラフトポリマーの膨張性を減少させるらしい。さらに、このようなポリマーはぬるぬるしていない。ポリマー中の多糖類の高含有率は、生理液中でその膨張性を非常に減少させることが見出された。
【０００５】
アクリレート、アクリル酸、アクリルアミド、アクリロニトリルまたはビニルピロリドンのようなモノマーと架橋剤とから形成される架橋済み、水溶性、水吸収性または水膨張性ポリマーは公知であり、衛生ナプキン、おむつ、シェービングシステムにおけるまたはバイオ接着剤のために吸収剤、脱水剤または増粘剤として使用されることが報告されている（米国特許第５９８５９４４号、第 ４０７０３４８号、第５３５４２９０号、第５７１６７０７号、第５８０４６０５号、第４６１８６３１号、第５５１４７５４号、第５６２６１５４号、第４５３５０９８号、第５９７３０１４号、第５２２１７２２号および第４２６７１０３号；欧州特許第１０５６３４Ｂ１ ならびに日本特許出願公開第６３２２１７８号公報）
トラガカント、アラビアまたはキサンタンゴムのようなゴムは水膨張性であり、食品および医薬産業で乳化剤、結合剤、安定剤、増粘剤または懸濁剤として使用されることが知られている。
【０００６】
【発明の開示】
本発明の目的は、生理液中で高い膨張性を示し、ぬるぬるとしており、腸の動きを補助する合成膨張性緩下剤を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、腸中よりも胃中の方が膨張性が低く、腹痛や不快感をなくす合成膨張性緩下剤を提供することである。
本発明の別の目的は、１〜２ｇ／日の低い投与量で投与できる合成膨張性緩下剤を提供することである。
【０００８】
本発明の目的は、粘膜過敏、刺激またはその他のアレルギー作用をもたらさない合成膨張性緩下剤を提供することである。
本発明の別の目的は、塊や凝集物を形成せず、均一に膨張する合成膨張性緩下剤を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、腸液中で非吸収性である合成膨張性緩下剤を提供することである。
本発明の別の目的は、貯蔵中微生物汚染に対して不活性で影響されない合成膨張性緩下剤を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、生理液中で高い膨張性を示し、ぬるぬるとしており、腸の動きを補助する合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
本発明の別の目的は、腸中よりも胃中の方が膨張性が低く、したがって、腹痛や不快感をなくす生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、１〜２ｇ／日の低い投与量で投与できる生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
本発明の目的は、粘膜過敏、刺激またはその他のアレルギー作用を引き起こさない生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、塊や凝集物を形成せず、均一に膨張する生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
本発明の別の目的は、腸液中で非吸収性である生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、貯蔵中微生物汚染に対して不活性で影響されない生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
本発明の別の目的は、生理液中で高い膨張性を示し、ぬるぬるとしており、腸の動きを補助する合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、腸中よりも胃中の方が膨張性が低く、腹痛や不快感をなくす合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、１〜２ｇ／日の低い投与量で投与できる合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、粘膜過敏、刺激またはその他のアレルギー作用をもたらさない合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、塊や凝集物を形成せず、均一に膨張する合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、腸液中で非吸収性である合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、貯蔵中微生物汚染に対して不活性で影響されない合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
【００１７】
本発明では、７５％まで部分的に中和された親水性モノマーと３重量％までの多糖類ゴムと２重量％までの架橋剤とから形成される架橋グラフトポリマーを含む合成膨張性緩下剤を提供することであり、ここで、重量％は親水性モノマーに関する。
【００１８】
本発明では、合成膨張性緩下剤の製造法も提供し、当該方法は、
ａ）アルカリを用いて親水性モノマーを７５％まで部分的に中和すること；
ｂ）２重量％までの架橋剤および３重量％までの多糖類ゴムと共に部分的に中和された親水性モノマーを重合すること、ここで、重合は重合開始剤の存在下、有機溶媒中、３０〜８０℃の不活性雰囲気下で行い、重量％は親水性モノマーに関する；
ｃ）３０〜１２０℃で合成膨張性緩下剤を乾燥すること；そして
ｄ）乾燥済み膨張性緩下剤を粉末化させること
を含む。
【００１９】
本発明では、７５％まで部分的に中和された親水性モノマー、３重量％までの多糖類ガムおよび２重量％までの架橋剤から形成された架橋グラフトポリマーが薬学的に許容できる賦形剤と混合されて含む合成膨張性緩下剤の製剤も提供され、上記重量％は親水性モノマーに関する。
【００２０】
好ましくは、多糖類ガムは０．０５〜０．１重量％であり、好ましくは架橋剤は０．０１〜０．５重量％である。
親水性モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、２−エチルヘキシルアクリル酸、ヒドロキシエチルアクリル酸もしくはヒドロキシエチルメタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、アクリロニトリルもしくはメタクリロニトリルを含む群から選択されることができる。好ましくは、アクリル酸を使用できる。
【００２１】
グラフト化のために使用される多糖類ガムは粘着性であることができ、好ましくは、アラビアゴム、キサンタンゴムまたはトラガカントゴムから選択されることができる。
【００２２】
架橋剤はジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレート、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、アリルグリシジルエーテルまたは当業界で公知のそのようなその他の化合物であることができる。好ましくは、エチレングリコールジメタクリレート、ジビニルベンゼンまたはアリルグリシジルエーテルを使用できる。
【００２３】
好ましくは、重合前に、親水性モノマーの２０〜３０％の部分中和を行うことができる。
中和に使用されるアルカリは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウム；水酸化カリウム、炭酸カリウムもしくは重炭酸カリウム；または水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムもしくは水酸化アルミニウムから選択されることができる。好ましくは、水酸化カリウムもしくは炭酸カリウムまたは水酸化カルシウムを使用できる。
【００２４】
開始剤は、過酸化アンモニウム、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ラウロイルまたは当業界で公知のそのようなその他の化合物であることができ、親水性モノマーを基準に０．５〜１．５重量％で使用できる。
【００２５】
重合反応は、好ましくは、６０〜８０℃で行われる。
有機溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトンもしくはメチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物であることができ、好ましくは、１：１の酢酸エチル：アセトンであることができる。
【００２６】
不活性雰囲気は窒素またはアルゴンであることができ、好ましくは窒素である。
合成膨張性緩下剤を、好ましくは、５０〜７０℃で乾燥できる。
【００２７】
乾燥して得られた合成膨張性緩下剤は公知の方法で４０／１２０メッシュ寸法の均一な粉末に粉末化されることができる。
本発明の粉末化した合成膨張性緩下剤は、サッカリン、マイクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、アスパルテーム、芳香剤または当業界で公知のその他の化合物のような薬学的に許容できる賦形剤を公知の方法で使用して、錠剤、カプセル剤、サッカレット剤、ビスケット剤、ウエファー剤またはその他の経口投与形態に製剤化することができる。
【００２８】
多糖類ゴムと架橋剤とに化学結合した親水性モノマーを本発明で定義したような重量％で含む合成グラフトポリマー膨張性緩下剤は、生理液（すなわち、腸液）中で非常に膨張する（〜１００倍）。本発明のポリマーは粘性のぬるぬるしたテクスチャーであり、腸の動きを助け、便秘を治す。多糖類ゴムは生理液中で消化されず、非吸収性である。したがって、経口摂取時に生理液中で本発明のグラフトポリマーの膨張性に劣化はない。それらの高い膨張性のため、本発明のポリマーは、１〜２ｇ／日の小投与量で効果的に都合良く投与できる。ポリマーは、腸液中よりも胃中のほうが相対的に膨張性が少なく（６〜１２倍）、したがって、腹痛や腹部の不快快をもたらさない。本発明のグラフトポリマー緩下剤は腸液中で高度に分散性である。したがって、ポリマーは塊もしくは凝集物を形成せず、生体内で均一に膨張する。本発明のポリマーは合成により製造され、それ故、アレルギー性蛋白質と関係ない。したがって、粘膜の過敏、刺激またはアレルギー反応はこのポリマーの使用でもたらされない。このポリマーは天然産物でなく合成により製造されるので、微生物攻撃に対して抵抗があり、貯蔵中汚染される傾向にない。
【００２９】
水膨張性のため、本発明のポリマーは緩下剤としてに加えて、下痢の治療に使用でき、人工肛門患者において排出の稠度を調整し、または衛生ナプキン、タンポン、紙おむつ、創傷保護／治癒材料、生理学的キャリヤーまたは農業における水分保存材料の構成成分として使用できる。
【００３０】
【実施例】
下記の実施例は本発明の例証であるが、しかし、本発明の範囲を制限するものではない。
【００３１】
（実施例１）
炭酸カリウム（４．５ ｇ）を用いてアクリル酸（２５．０ ｇｍ）を中和した。これにトラガカントガム（０．１２５ ｇｍ）を加えた。酢酸エチルおよびアセトン混合物（１：１， １００．０ ｍｌ）中のジビニルベンゼン（０．６ ｇｍ）と過酸化ベンゾイル（３００．０ ｍｇ）を上記混合物に加え、得られた混合物を６０℃、６時間、窒素雰囲気下で還流することにより重合させた。反応マスを濾過し、５０℃で８時間乾燥させて２４．５ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３２】
（実施例２）
０．６ ｇｍの代わりに０．７５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用して実施例１の手順に従い、２４．１ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３３】
（実施例３）
０．６ ｇｍの代わりに０．８５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用して実施例１の手順に従い、２４．８ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３４】
（実施例４）
０．８５ ｇｍの代わりに０．１２５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用しトラガカントゴムなしで実施例３の手順に従い、２３．９ ｇｍの架橋アクリル酸ポリマーを得た。
【００３５】
（実施例５）
０．１２５ ｇｍの代わりに０．２５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用して実施例４の手順に従い、２５．１ ｇｍの架橋アクリル酸ポリマーを得た。
【００３６】
（実施例６）
０．１２５ ｇｍの代わりに０．５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用して実施例４の手順に従い、２３．９ ｇｍの架橋アクリル酸ポリマーを得た。
【００３７】
（実施例７）
０．６ ｇｍの代わりに０．１２５ ｇｍのジビニルベンゼンおよび０．１２５ ｇｍの代わりに１．０ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例１の手順に従い、２４．５ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３８】
（実施例８）
１．０ ｇｍの代わりに１．２ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２４．８ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３９】
（実施例９）
１．０ ｇｍの代わりに１．５ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２４．３ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００４０】
（実施例１０）
０．１２５ ｇｍの代わりに０．０８ ｇｍのジビニルベンゼンおよび１．０ｇｍの代わりに０．０３ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２５．６ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００４１】
（実施例１１）
０．１２５ ｇｍの代わりに０．１ ｇｍのジビニルベンゼンおよび１．０ｇｍの代わりに０．１２５ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２３．５ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００４２】
（実施例１２）
１．０ ｇｍの代わりに０．３７５ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２４．１ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００４３】
実施例１〜１２のポリマーを粉末化し、メッシュ寸法５２の篩に通し、メッシュ寸法８５のポリマー粉末を残した。
（実施例１３）
下記の成分を混合することにより１．５ｇｍのサチェット剤を調製した。
実施例１２のグラフトポリマー １．０ ｇ
クエン酸 ０．２ ｇ
アスパルテーム ０．１ ｇ
レモンジュース芳香剤 ０．２ ｇ
（実施例１４）
下記の成分を混合することにより錠剤を得た。
実施例１２のグラフトポリマー ５００．０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ３０．０ ｍｇ
コロイドシリカ ２．０ ｍｇ
アプリコット芳香剤 １．０ ｍｇ
バニラ芳香剤 １．０ ｍｇ
サッカリン ０．１ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．１ ｍｇ
（実施例１５）
下記の成分を混合しカプセルに充填することにより硬ゼラチンカプセルを調製した。
実施例１２のグラフトポリマー ５００．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５．０ ｍｇ
マイクロクリスタリンセルロース ５０．０ ｍｇ
膨張性試験
膨張性試験をＵＳＰ法（ＵＳＰ ２３、頁番号２０５３）に従う模擬胃液（ｐＨ １．５）および模擬腸液（ｐＨ ７．５）中で実施例１〜１２のポリマーについて行った。実施例７〜１２のポリマーを、カルシウムポリカルボフィル（Ｂ Ｆ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ａｎｄ ＣｏｍｐａｎｙのＰｒｏｄｕｃｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ）の膨張性を試験するために使用される方法に従って重炭酸塩溶液（ｐＨ ８．５）中で膨張性について試験した。結果は表１の通りである。
【００４４】
【表１】
【００４５】
実施例４〜６のポリマーの結果は、実施例１０〜１２のポリマーと比較したとき、多糖類ガムを配合された本発明のポリマーが多糖類ガムを含まないポリマーと比較すると非常に高い膨張性を示すことを示す。実施例１〜３と実施例７〜９とのポリマーの結果は、本発明で規定したよりも高い重量率で架橋剤および多糖類ガムを含むものはその膨張能力を減少させることを示す。パンクレアチン中の実施例１０〜１２のポリマーの膨張性はペプシン中のものよりも１０倍を超え、本発明のポリマーは腸中よりも胃中の方が膨張性が少ない。実施例１０〜１２の膨張したポリマーの観察によると均一に膨張したことが分かる。これにより、本発明のポリマーは塊や凝集物を形成しないことが分かる。本発明のポリマーは、イスファグラ殻やカルシウムポリカルボフィルと比較すると、より膨張性の良いことが分かる。
【００４６】
ぬるぬる性試験
パンクレアチン溶液により膨張した実施例１〜１２のポリマー、カルシウムポリカルボフィルおよびイスファグラについて１０成人ボランティアに依頼してこれらの触感によるぬるぬる性を決定するために盲検試験を行った。ぬるぬる性無しを０、わずかにぬるぬる性有りを１、少しぬるぬる性有りを２、そして非常にぬるぬる性を感じるのを３とする４段階の評価を基準に評価を行った。分析によると、実施例１０〜１２のポリマーおよびイスファグラが３と評価された。１〜３のポリマーは２と評価された。実施例４〜６のポリマーとカルシウムポリカルボフィルが１と評価された。
【００４７】
結果は、本発明のポリマーがその他のポリマーやカルシウムポリカルボフィルと比較したとき非常にぬるぬるしていることを示す。
生体内試験
本発明のポリマーを使用してインビボ試験を行った。その詳細は下記の通りである。
【００４８】
体重１８０〜２００ｇのいずれかの性のＷｉｓｔａｒ系 ａｌｂｉｎｏラットを、各群８匹から構成される３群に分け、１ケージ当たり３匹として個々に飼育した。群中の動物の分配、試験の順番および各群に対して割り当てた処置は無作為だった。処置は、第１群、すなわち、対照群はリン酸塩バッファーサリーンを受けさせ［１ ｍｌ／ｋｇ；経口（ｐ．ｏ．）］、第２群は実施例１２のポリマーを受けさせ（７０ ｍｇ／ｋｇ； ｐ．ｏ．）、そして第３群はイスファグラ殻を受けさせ（７０ ｍｇ／ｋｇ； ｐ．ｏ．）、連続して７日間継続した。いずれかの薬物またはサリーンの投与３０分後、すべての動物について経口により５ｍｌの水を投与することにより水付加処置をし、標準的なラット用食餌（２０ ｇ／ラット）を与えた。
【００４９】
Ｉ）胃腸運動性試験
処置後、１８時間ラットを絶食させた。各動物に、１ ｍｌのチャコールミール（１０％水性トラガカント中の ３％脱活性化チャコール）を経口投与した。１時間後、各動物を殺し、幽門から腸中でチャコールミールにより移動した距離を刻んで測定し、幽門から盲腸までの距離の割合として表した。結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
実施例１２のポリマーは改良された腸移動を示し、その結果は、統計的に有意であることが見出された（Ｐ ＜ ０．０１）。これは、本発明のポリマーの高いぬるぬる性も改良する。
【００５２】
ＩＩ）ラットにおいてひまし油により引き起こされた下痢
下記の方法は、Ａｗｏｕｔｅｒｓ 等 （１９７８）の方法を修正したものである。１８時間ラットを絶食させた後に処置した。１時間後、各動物に１ ｍｌのひまし油を強制的に経口で受けさせ次いで４時間まで排便について観察し、特徴的な下痢の滴下が個々のラットケージ上に置かれた透明プラスチック皿中に認められた。結果を表３に示した。
【００５３】
【表３】
【００５４】
実施例１２のポリマーは、表３に示されているように糞便中の水分が減少した下痢症状の良好な抑制を示し、これらは統計学的に有意であることが見出された（Ｐ ＜ ０．０１）。
【００５５】
ＩＩＩ）緩下作用のための放射性試験：
材料および方法：
本研究では体重１６０〜２２０ｇのいずれかの性のＷｉｓｔａｒ系 ａｌｂｉｎｏラットを使用した。これらの動物を４群に分けた。すべての群からの動物を標準ケージ中で個々に飼育した。ケージの底部に濾紙を備え、その上に同寸法のメッシュを置いた。動物をメッシュ上に配置し、糞食を避けて糞便の適切な収集をした。１１日間にわたって緩下活性を研究した。１から５日まで（すなわち、予備投与期間）、各動物に２０ｇの食物と水（日のうち好きなとき）を与えた。５から１０日まで、次のようにして毎日同時刻に経口で個々の動物に処置をした。
【００５６】
第Ｉ群のラットは対照として（すなわち、これらのラットに２ｍｌの水を与えた）、第ＩＩ群のラットはイスファグラ殻で処置し（２ｍｌの水中７０ｍｇ／ｋｇ・体重／日）、第ＩＩＩ群はカルシウムポリカルボフィルで（２ｍｌの水中８０ｍｇ／ｋｇ・体重／日）、そして第ＩＶ群は実施例１０のポリマーで処置した（２ｍｌの水中２５ｍｇ／ｋｇ・体重／日）。
【００５７】
処置４日後、すべての動物を一夜絶食させ、翌日、動物にバリウム食事（２ｍｌ／ラット）を与えた後、０．５、２および２４時間後にＸ線を受けさせ、腸内の移動（自動性）を検討した。放射線不透過物質であるバリウムの胃腸管の異なる部分での様相が観察された。結果は表４に示した通りであった。
【００５８】
【表４】
【００５９】
３０分以内に本発明のポリマーで下行結腸まで腸内移動を示したのに対し、イスファグラ殻およびカルシウムポリカルボフィルの使用はそれぞれ結腸近位および回腸遠位までしか示さなかったので、本発明のポリマーは、イスファグラフスクおよびポリカルボフィルカルシウムと比較してより良好な緩下特性を示した。加えて、本発明のポリマーの使用はバリウムの柱形状をよく維持したが、イスファグラ殻およびカルシウムポリカルボフィルの場合、柱形状は壊れ、これはおそらく腸の異常収縮を示し、したがって、腹部不快感を示した。このように、本発明のポリマーは、それぞれ７０ｍｇ／ｋｇ・体重／日および８０ｍｇ／ｋｇ・体重／日の高投与量のイスファグラ殻およびカルシウムポリカルボフィルと比較して、２５ｍｇ／ｋｇ・体重のようにより低投与量でより効果的な緩下作用を示す。
【００６０】
Ｘ線研究で、全群からの糞便物中の水分を決定した。結果は下記の表５の通りである。
【００６１】
【表５】
【００６２】
第ＩＶ群の糞便は第Ｉ、ＩＩおよびＩＶ群よりも有意に大きかった。
結論
上記の観察は、本発明のポリマーが糞便の堅さを改善（糞便を軟らかくする）、イスファグラに匹敵する胃腸自動性を促進し、膨張性緩下剤として使用することができ、三分の一の投与ですむ。本発明のポリマーは糞便を凝固させ、その水分を減少させ、下痢の治療にも使用できる。
本発明は、合成膨張性緩下薬の製造方法および当該合成膨張性緩下薬を含む配合物に関する。
【０００２】
【背景技術】
緩下剤はその作用のメカニズムに依存して分類される。例えば、リン酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムからなる製剤を含む緩下剤は浸透性タイプである。フェノールフタレイン、ビサコジル、ダントロン、センナまたはカスカラからなる製剤を含む緩下剤は刺激性のタイプであり、ドキュセート、ポロキサマー、鉱油またはひまし油からなる製剤を含む緩下剤は界面活性性タイプである。浸透性、刺激性および界面活性性緩下剤は、それらの受け入れることのできない感覚受容性特性および効果の低さのために使用が制限される。
【０００３】
さらに緩下剤の別のタイプは膨張性緩下剤であり、経口投与時膨張して腸腔の殆どを相当に占め、それにより、胃腸の自動性を改良し、便秘を治療する。膨張性緩下剤はさらに下痢の治療にも使用される。膨張性緩下剤はポリカルボフィルカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）もしくはメチルセルロースのような半合成ポリマーまたはふすま、アメリカオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）もしくはイスファグラ殻（ｉｓｐｈａｇｕｌａ ｈｕｓｋ）のような天然産物を含むことができる。ポリカルボフィルカルシウム（すなわち、生理学的条件下でアクリル酸モノマーおよび架橋剤から形成されるカルシウム置換ポリマー）の低い膨張能力のため、４〜６ｇ／日（すなわち、日に５００ ｍｇの錠剤を８〜１２錠）の高投与量で処方される必要がある。メチルセルロースもその高投与量要求事項（６ｇ／日）のため使用が制限される。膨張性緩下剤のうちでイスファグラ殻が最も広く使用される。それは疑似腸液（ＵＳＰ ２３ 第２０５３頁）中で低い膨張性（〜４０倍）しか示さず、不快となり食欲喪失をもたらす高投与量（７ ｇｍ／日）の投与を必要とする。腸内での膨張に加えて、イスファグラ殻は胃内でも相当膨張して大容量を占め、腹痛や不快をもたらす。天然産物であるイスファグラ殻に関連する蛋白質は粘膜の刺激や体内の刺激およびその他のアレルギーをもたらすことが知られている。イスファグラ殻は、水性流体中で塊もしくは凝集体を形成するので、水中での分散性が低い。この塊は非均一に膨張し、胃腸の自動性に悪影響を与える。さらに、天然産物であるイスファグラ殻は貯蔵中微生物汚染される傾向にある。
【０００４】
米国特許第４７７７２３２号は、アクリル酸やメタクリル酸のような水溶性モノマーとデンプンやその誘導体のような多糖類を含むようなポリマーを記載する。このようなポリマーは界面活性剤と組み合わせて形成され、モノマーを基準に１０〜７０重量％の多糖類を使用する。米国特許第３９９７４８４号はポリアクリロニトリルと、多糖類としてゼラチン化デンプンとから形成されたグラフトポリマーを開示する。アクリロニトリルのようなアクリルモノマーとデンプンやセルロース誘導体のような多糖類とからなるグラフトポリマーは公知である（米国特許第４０７６６６３号、第４９３１４９７号および第５０１１８９２号）。米国特許第５３４０８５３号は、２０〜９８重量％、好ましくは、１０〜５０重量％のポリマー（例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミドまたはポリメタクリルアミド）と２〜８０重量％、好ましくは１０〜５０重量％の多糖類（例えば、トラガカントもしくはガーゴム、アラビアゴム、デンプン、デキストラン、セルロースもしくはそれらの誘導体）とからなる混合物を記載する。多糖類を含むポリマーは、おむつ、衛生ナプキン、タンポン、外科用パッドおよびシート、ペーパータオル、乾電池の電解質シックナー、農業用水分保存材料または乾燥剤における用途を見出していると報告される。上記米国特許のポリマーは、緩下剤として使用されることが知られていないか報告されていない。デンプンのゼラチン化のために、これらのポリマーは、水中での膨張性は高いけれども、生理液中での膨張性は低いことが示されている（３０〜４０倍）。このようなグラフトポリマー中のデンプンは生理液中で消化を受け、グラフトポリマーの膨張性を減少させるらしい。さらに、このようなポリマーはぬるぬるしていない。ポリマー中の多糖類の高含有率は、生理液中でその膨張性を非常に減少させることが見出された。
【０００５】
アクリレート、アクリル酸、アクリルアミド、アクリロニトリルまたはビニルピロリドンのようなモノマーと架橋剤とから形成される架橋済み、水溶性、水吸収性または水膨張性ポリマーは公知であり、衛生ナプキン、おむつ、シェービングシステムにおけるまたはバイオ接着剤のために吸収剤、脱水剤または増粘剤として使用されることが報告されている（米国特許第５９８５９４４号、第 ４０７０３４８号、第５３５４２９０号、第５７１６７０７号、第５８０４６０５号、第４６１８６３１号、第５５１４７５４号、第５６２６１５４号、第４５３５０９８号、第５９７３０１４号、第５２２１７２２号および第４２６７１０３号；欧州特許第１０５６３４Ｂ１ ならびに日本特許出願公開第６３２２１７８号公報）
トラガカント、アラビアまたはキサンタンゴムのようなゴムは水膨張性であり、食品および医薬産業で乳化剤、結合剤、安定剤、増粘剤または懸濁剤として使用されることが知られている。
【０００６】
【発明の開示】
本発明の目的は、生理液中で高い膨張性を示し、ぬるぬるとしており、腸の動きを補助する合成膨張性緩下剤を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、腸中よりも胃中の方が膨張性が低く、腹痛や不快感をなくす合成膨張性緩下剤を提供することである。
本発明の別の目的は、１〜２ｇ／日の低い投与量で投与できる合成膨張性緩下剤を提供することである。
【０００８】
本発明の目的は、粘膜過敏、刺激またはその他のアレルギー作用をもたらさない合成膨張性緩下剤を提供することである。
本発明の別の目的は、塊や凝集物を形成せず、均一に膨張する合成膨張性緩下剤を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、腸液中で非吸収性である合成膨張性緩下剤を提供することである。
本発明の別の目的は、貯蔵中微生物汚染に対して不活性で影響されない合成膨張性緩下剤を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、生理液中で高い膨張性を示し、ぬるぬるとしており、腸の動きを補助する合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
本発明の別の目的は、腸中よりも胃中の方が膨張性が低く、したがって、腹痛や不快感をなくす生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、１〜２ｇ／日の低い投与量で投与できる生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
本発明の目的は、粘膜過敏、刺激またはその他のアレルギー作用を引き起こさない生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、塊や凝集物を形成せず、均一に膨張する生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
本発明の別の目的は、腸液中で非吸収性である生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、貯蔵中微生物汚染に対して不活性で影響されない生成物をもたらす合成膨張性緩下剤の製造法を提供することである。
本発明の別の目的は、生理液中で高い膨張性を示し、ぬるぬるとしており、腸の動きを補助する合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、腸中よりも胃中の方が膨張性が低く、腹痛や不快感をなくす合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、１〜２ｇ／日の低い投与量で投与できる合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、粘膜過敏、刺激またはその他のアレルギー作用をもたらさない合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、塊や凝集物を形成せず、均一に膨張する合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、腸液中で非吸収性である合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、貯蔵中微生物汚染に対して不活性で影響されない合成膨張性緩下剤の製剤を提供することである。
【００１７】
本発明では、７５％まで部分的に中和された親水性モノマーと３重量％までの多糖類ゴムと２重量％までの架橋剤とから形成される架橋グラフトポリマーを含む合成膨張性緩下剤を提供することであり、ここで、重量％は親水性モノマーに関する。
【００１８】
本発明では、合成膨張性緩下剤の製造法も提供し、当該方法は、
ａ）アルカリを用いて親水性モノマーを７５％まで部分的に中和すること；
ｂ）２重量％までの架橋剤および３重量％までの多糖類ゴムと共に部分的に中和された親水性モノマーを重合すること、ここで、重合は重合開始剤の存在下、有機溶媒中、３０〜８０℃の不活性雰囲気下で行い、重量％は親水性モノマーに関する；
ｃ）３０〜１２０℃で合成膨張性緩下剤を乾燥すること；そして
ｄ）乾燥済み膨張性緩下剤を粉末化させること
を含む。
【００１９】
本発明では、７５％まで部分的に中和された親水性モノマー、３重量％までの多糖類ガムおよび２重量％までの架橋剤から形成された架橋グラフトポリマーが薬学的に許容できる賦形剤と混合されて含む合成膨張性緩下剤の製剤も提供され、上記重量％は親水性モノマーに関する。
【００２０】
好ましくは、多糖類ガムは０．０５〜０．１重量％であり、好ましくは架橋剤は０．０１〜０．５重量％である。
親水性モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、２−エチルヘキシルアクリル酸、ヒドロキシエチルアクリル酸もしくはヒドロキシエチルメタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、アクリロニトリルもしくはメタクリロニトリルを含む群から選択されることができる。好ましくは、アクリル酸を使用できる。
【００２１】
グラフト化のために使用される多糖類ガムは粘着性であることができ、好ましくは、アラビアゴム、キサンタンゴムまたはトラガカントゴムから選択されることができる。
【００２２】
架橋剤はジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレート、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、アリルグリシジルエーテルまたは当業界で公知のそのようなその他の化合物であることができる。好ましくは、エチレングリコールジメタクリレート、ジビニルベンゼンまたはアリルグリシジルエーテルを使用できる。
【００２３】
好ましくは、重合前に、親水性モノマーの２０〜３０％の部分中和を行うことができる。
中和に使用されるアルカリは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウム；水酸化カリウム、炭酸カリウムもしくは重炭酸カリウム；または水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムもしくは水酸化アルミニウムから選択されることができる。好ましくは、水酸化カリウムもしくは炭酸カリウムまたは水酸化カルシウムを使用できる。
【００２４】
開始剤は、過酸化アンモニウム、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ラウロイルまたは当業界で公知のそのようなその他の化合物であることができ、親水性モノマーを基準に０．５〜１．５重量％で使用できる。
【００２５】
重合反応は、好ましくは、６０〜８０℃で行われる。
有機溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトンもしくはメチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物であることができ、好ましくは、１：１の酢酸エチル：アセトンであることができる。
【００２６】
不活性雰囲気は窒素またはアルゴンであることができ、好ましくは窒素である。
合成膨張性緩下剤を、好ましくは、５０〜７０℃で乾燥できる。
【００２７】
乾燥して得られた合成膨張性緩下剤は公知の方法で４０／１２０メッシュ寸法の均一な粉末に粉末化されることができる。
本発明の粉末化した合成膨張性緩下剤は、サッカリン、マイクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、アスパルテーム、芳香剤または当業界で公知のその他の化合物のような薬学的に許容できる賦形剤を公知の方法で使用して、錠剤、カプセル剤、サッカレット剤、ビスケット剤、ウエファー剤またはその他の経口投与形態に製剤化することができる。
【００２８】
多糖類ゴムと架橋剤とに化学結合した親水性モノマーを本発明で定義したような重量％で含む合成グラフトポリマー膨張性緩下剤は、生理液（すなわち、腸液）中で非常に膨張する（〜１００倍）。本発明のポリマーは粘性のぬるぬるしたテクスチャーであり、腸の動きを助け、便秘を治す。多糖類ゴムは生理液中で消化されず、非吸収性である。したがって、経口摂取時に生理液中で本発明のグラフトポリマーの膨張性に劣化はない。それらの高い膨張性のため、本発明のポリマーは、１〜２ｇ／日の小投与量で効果的に都合良く投与できる。ポリマーは、腸液中よりも胃中のほうが相対的に膨張性が少なく（６〜１２倍）、したがって、腹痛や腹部の不快快をもたらさない。本発明のグラフトポリマー緩下剤は腸液中で高度に分散性である。したがって、ポリマーは塊もしくは凝集物を形成せず、生体内で均一に膨張する。本発明のポリマーは合成により製造され、それ故、アレルギー性蛋白質と関係ない。したがって、粘膜の過敏、刺激またはアレルギー反応はこのポリマーの使用でもたらされない。このポリマーは天然産物でなく合成により製造されるので、微生物攻撃に対して抵抗があり、貯蔵中汚染される傾向にない。
【００２９】
水膨張性のため、本発明のポリマーは緩下剤としてに加えて、下痢の治療に使用でき、人工肛門患者において排出の稠度を調整し、または衛生ナプキン、タンポン、紙おむつ、創傷保護／治癒材料、生理学的キャリヤーまたは農業における水分保存材料の構成成分として使用できる。
【００３０】
【実施例】
下記の実施例は本発明の例証であるが、しかし、本発明の範囲を制限するものではない。
【００３１】
（実施例１）
炭酸カリウム（４．５ ｇ）を用いてアクリル酸（２５．０ ｇｍ）を中和した。これにトラガカントガム（０．１２５ ｇｍ）を加えた。酢酸エチルおよびアセトン混合物（１：１， １００．０ ｍｌ）中のジビニルベンゼン（０．６ ｇｍ）と過酸化ベンゾイル（３００．０ ｍｇ）を上記混合物に加え、得られた混合物を６０℃、６時間、窒素雰囲気下で還流することにより重合させた。反応マスを濾過し、５０℃で８時間乾燥させて２４．５ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３２】
（実施例２）
０．６ ｇｍの代わりに０．７５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用して実施例１の手順に従い、２４．１ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３３】
（実施例３）
０．６ ｇｍの代わりに０．８５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用して実施例１の手順に従い、２４．８ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３４】
（実施例４）
０．８５ ｇｍの代わりに０．１２５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用しトラガカントゴムなしで実施例３の手順に従い、２３．９ ｇｍの架橋アクリル酸ポリマーを得た。
【００３５】
（実施例５）
０．１２５ ｇｍの代わりに０．２５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用して実施例４の手順に従い、２５．１ ｇｍの架橋アクリル酸ポリマーを得た。
【００３６】
（実施例６）
０．１２５ ｇｍの代わりに０．５ ｇｍのジビニルベンゼンを使用して実施例４の手順に従い、２３．９ ｇｍの架橋アクリル酸ポリマーを得た。
【００３７】
（実施例７）
０．６ ｇｍの代わりに０．１２５ ｇｍのジビニルベンゼンおよび０．１２５ ｇｍの代わりに１．０ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例１の手順に従い、２４．５ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３８】
（実施例８）
１．０ ｇｍの代わりに１．２ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２４．８ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００３９】
（実施例９）
１．０ ｇｍの代わりに１．５ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２４．３ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００４０】
（実施例１０）
０．１２５ ｇｍの代わりに０．０８ ｇｍのジビニルベンゼンおよび１．０ｇｍの代わりに０．０３ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２５．６ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００４１】
（実施例１１）
０．１２５ ｇｍの代わりに０．１ ｇｍのジビニルベンゼンおよび１．０ｇｍの代わりに０．１２５ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２３．５ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００４２】
（実施例１２）
１．０ ｇｍの代わりに０．３７５ ｇｍのトラガカントゴムを使用して実施例７の手順に従い、２４．１ ｇｍの架橋アクリル酸−トラガカントゴムグラフトポリマーを得た。
【００４３】
実施例１〜１２のポリマーを粉末化し、メッシュ寸法５２の篩に通し、メッシュ寸法８５のポリマー粉末を残した。
（実施例１３）
下記の成分を混合することにより１．５ｇｍのサチェット剤を調製した。
実施例１２のグラフトポリマー １．０ ｇ
クエン酸 ０．２ ｇ
アスパルテーム ０．１ ｇ
レモンジュース芳香剤 ０．２ ｇ
（実施例１４）
下記の成分を混合することにより錠剤を得た。
実施例１２のグラフトポリマー ５００．０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ３０．０ ｍｇ
コロイドシリカ ２．０ ｍｇ
アプリコット芳香剤 １．０ ｍｇ
バニラ芳香剤 １．０ ｍｇ
サッカリン ０．１ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．１ ｍｇ
（実施例１５）
下記の成分を混合しカプセルに充填することにより硬ゼラチンカプセルを調製した。
実施例１２のグラフトポリマー ５００．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５．０ ｍｇ
マイクロクリスタリンセルロース ５０．０ ｍｇ
膨張性試験
膨張性試験をＵＳＰ法（ＵＳＰ ２３、頁番号２０５３）に従う模擬胃液（ｐＨ １．５）および模擬腸液（ｐＨ ７．５）中で実施例１〜１２のポリマーについて行った。実施例７〜１２のポリマーを、カルシウムポリカルボフィル（Ｂ Ｆ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ａｎｄ ＣｏｍｐａｎｙのＰｒｏｄｕｃｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ）の膨張性を試験するために使用される方法に従って重炭酸塩溶液（ｐＨ ８．５）中で膨張性について試験した。結果は表１の通りである。
【００４４】
【表１】
実施例４〜６のポリマーの結果は、実施例１０〜１２のポリマーと比較したとき、多糖類ガムを配合された本発明のポリマーが多糖類ガムを含まないポリマーと比較すると非常に高い膨張性を示すことを示す。実施例１〜３と実施例７〜９とのポリマーの結果は、本発明で規定したよりも高い重量率で架橋剤および多糖類ガムを含むものはその膨張能力を減少させることを示す。パンクレアチン中の実施例１０〜１２のポリマーの膨張性はペプシン中のものよりも１０倍を超え、本発明のポリマーは腸中よりも胃中の方が膨張性が少ない。実施例１０〜１２の膨張したポリマーの観察によると均一に膨張したことが分かる。これにより、本発明のポリマーは塊や凝集物を形成しないことが分かる。本発明のポリマーは、イスファグラ殻やカルシウムポリカルボフィルと比較すると、より膨張性の良いことが分かる。
【００４６】
ぬるぬる性試験
パンクレアチン溶液により膨張した実施例１〜１２のポリマー、カルシウムポリカルボフィルおよびイスファグラについて１０成人ボランティアに依頼してこれらの触感によるぬるぬる性を決定するために盲検試験を行った。ぬるぬる性無しを０、わずかにぬるぬる性有りを１、少しぬるぬる性有りを２、そして非常にぬるぬる性を感じるのを３とする４段階の評価を基準に評価を行った。分析によると、実施例１０〜１２のポリマーおよびイスファグラが３と評価された。１〜３のポリマーは２と評価された。実施例４〜６のポリマーとカルシウムポリカルボフィルが１と評価された。
【００４７】
結果は、本発明のポリマーがその他のポリマーやカルシウムポリカルボフィルと比較したとき非常にぬるぬるしていることを示す。
生体内試験
本発明のポリマーを使用してインビボ試験を行った。その詳細は下記の通りである。
【００４８】
体重１８０〜２００ｇのいずれかの性のＷｉｓｔａｒ系 ａｌｂｉｎｏラットを、各群８匹から構成される３群に分け、１ケージ当たり３匹として個々に飼育した。群中の動物の分配、試験の順番および各群に対して割り当てた処置は無作為だった。処置は、第１群、すなわち、対照群はリン酸塩バッファーサリーンを受けさせ［１ ｍｌ／ｋｇ；経口（ｐ．ｏ．）］、第２群は実施例１２のポリマーを受けさせ（７０ ｍｇ／ｋｇ； ｐ．ｏ．）、そして第３群はイスファグラ殻を受けさせ（７０ ｍｇ／ｋｇ； ｐ．ｏ．）、連続して７日間継続した。いずれかの薬物またはサリーンの投与３０分後、すべての動物について経口により５ｍｌの水を投与することにより水付加処置をし、標準的なラット用食餌（２０ ｇ／ラット）を与えた。
【００４９】
Ｉ）胃腸運動性試験
処置後、１８時間ラットを絶食させた。各動物に、１ ｍｌのチャコールミール（１０％水性トラガカント中の ３％脱活性化チャコール）を経口投与した。１時間後、各動物を殺し、幽門から腸中でチャコールミールにより移動した距離を刻んで測定し、幽門から盲腸までの距離の割合として表した。結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
実施例１２のポリマーは改良された腸移動を示し、その結果は、統計的に有意であることが見出された（Ｐ ＜ ０．０１）。これは、本発明のポリマーの高いぬるぬる性も改良する。
【００５２】
ＩＩ）ラットにおいてひまし油により引き起こされた下痢
下記の方法は、Ａｗｏｕｔｅｒｓ 等 （１９７８）の方法を修正したものである。１８時間ラットを絶食させた後に処置した。１時間後、各動物に１ ｍｌのひまし油を強制的に経口で受けさせ次いで４時間まで排便について観察し、特徴的な下痢の滴下が個々のラットケージ上に置かれた透明プラスチック皿中に認められた。結果を表３に示した。
【００５３】
【表３】
実施例１２のポリマーは、表３に示されているように糞便中の水分が減少した下痢症状の良好な抑制を示し、これらは統計学的に有意であることが見出された（Ｐ ＜ ０．０１）。
【００５５】
ＩＩＩ）緩下作用のための放射性試験：
材料および方法：
本研究では体重１６０〜２２０ｇのいずれかの性のＷｉｓｔａｒ系 ａｌｂｉｎｏラットを使用した。これらの動物を４群に分けた。すべての群からの動物を標準ケージ中で個々に飼育した。ケージの底部に濾紙を備え、その上に同寸法のメッシュを置いた。動物をメッシュ上に配置し、糞食を避けて糞便の適切な収集をした。１１日間にわたって緩下活性を研究した。１から５日まで（すなわち、予備投与期間）、各動物に２０ｇの食物と水（日のうち好きなとき）を与えた。５から１０日まで、次のようにして毎日同時刻に経口で個々の動物に処置をした。
【００５６】
第Ｉ群のラットは対照として（すなわち、これらのラットに２ｍｌの水を与えた）、第ＩＩ群のラットはイスファグラ殻で処置し（２ｍｌの水中７０ｍｇ／ｋｇ・体重／日）、第ＩＩＩ群はカルシウムポリカルボフィルで（２ｍｌの水中８０ｍｇ／ｋｇ・体重／日）、そして第ＩＶ群は実施例１０のポリマーで処置した（２ｍｌの水中２５ｍｇ／ｋｇ・体重／日）。
【００５７】
処置４日後、すべての動物を一夜絶食させ、翌日、動物にバリウム食事（２ｍｌ／ラット）を与えた後、０．５、２および２４時間後にＸ線を受けさせ、腸内の移動（自動性）を検討した。放射線不透過物質であるバリウムの胃腸管の異なる部分での様相が観察された。結果は表４に示した通りであった。
【００５８】
【表４】
３０分以内に本発明のポリマーで下行結腸まで腸内移動を示したのに対し、イスファグラ殻およびカルシウムポリカルボフィルの使用はそれぞれ結腸近位および回腸遠位までしか示さなかったので、本発明のポリマーは、イスファグラフスクおよびポリカルボフィルカルシウムと比較してより良好な緩下特性を示した。加えて、本発明のポリマーの使用はバリウムの柱形状をよく維持したが、イスファグラ殻およびカルシウムポリカルボフィルの場合、柱形状は壊れ、これはおそらく腸の異常収縮を示し、したがって、腹部不快感を示した。このように、本発明のポリマーは、それぞれ７０ｍｇ／ｋｇ・体重／日および８０ｍｇ／ｋｇ・体重／日の高投与量のイスファグラ殻およびカルシウムポリカルボフィルと比較して、２５ｍｇ／ｋｇ・体重のようにより低投与量でより効果的な緩下作用を示す。
【００６０】
Ｘ線研究で、全群からの糞便物中の水分を決定した。結果は下記の表５の通りである。
【００６１】
【表５】
第ＩＶ群の糞便は第Ｉ、ＩＩおよびＩＶ群よりも有意に大きかった。
結論
上記の観察は、本発明のポリマーが糞便の堅さを改善（糞便を軟らかくする）、イスファグラに匹敵する胃腸自動性を促進し、膨張性緩下剤として使用することができ、三分の一の投与ですむ。本発明のポリマーは糞便を凝固させ、その水分を減少させ、下痢の治療にも使用できる。
Claims (29)
- ７５パーセントまで部分的に中和した親水性モノマー、当該親水性モノマーの重量に関して、３重量％までの多糖類ガムおよび２重量％までの架橋剤から形成された架橋グラフトポリマーを含む合成膨張性緩下剤。
- 親水性モノマーが２０〜３０％部分的に中和されている、請求項１に記載の膨張性緩下剤。
- 親水性モノマーがアクリル酸である請求項１または２に記載の膨張性緩下剤。
- 多糖類ガムが０．０５〜０．１重量％である請求項１〜３のいずれかに記載の膨張性緩下剤。
- 多糖類ガムがアラビアゴム、トラガカントゴムまたはキサンタンガムである請求項１〜４のいずれかに記載の膨張性緩下剤。
- 架橋剤が０．０１〜０．５重量％である請求項１〜５のいずれかに記載の膨張性緩下剤。
- 架橋剤がエチレングリコールジメタクリレート、ジビニルベンゼンまたはアリルグリシジルエーテルである請求項１〜６のいずれかに記載の膨張性緩下剤。
- 合成膨張性緩下剤の製造方法であって、
ａ）アルカリを用いて親水性モノマーを７５％まで部分的に中和すること；
ｂ）親水性モノマーの重量に関して、２重量％までの架橋剤および３重量％までの多糖類ゴムと共に部分的に中和された親水性モノマーを重合すること、ここで、重合は開始剤の存在下、有機溶媒中、３０〜８０℃の不活性雰囲気下で行う；
ｃ）３０〜１２０℃で合成膨張性緩下剤を乾燥すること；そして
ｄ）乾燥膨張性緩下剤を粉末化させること
を含む合成膨張性緩下剤の製造方法。 - 親水性モノマーがアクリル酸である請求項８に記載の方法。
- 親水性モノマーについて２０〜３０％部分的に中和を行う請求項８または９に記載の方法。
- アルカリが重炭酸カリウムである請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
- 架橋剤が０．０１〜０．５重量％である請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
- 架橋剤がエチレングリコールジメタクリレート、ジビニルベンゼンまたはアリルグリシジルエーテルである請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
- 多糖類ガムが０．０５〜０．１重量％である請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
- 多糖類ガムがアラビアゴム、トラガカントゴムまたはキサンタンガムである請求項８〜１４のいずれかに記載の方法。
- 開始剤が過酸化ベンゾイルである請求項８〜１５のいずれかに記載の方法。
- 有機溶媒が１：１の酢酸エチル：アセトン混合物である請求項８〜１６のいずれかに記載の方法。
- 重合を６０℃で行う請求項８〜１７のいずれかに記載の方法。
- 不活性雰囲気が窒素である請求項８〜１８のいずれかに記載の方法。
- 合成膨張性緩下剤を５０℃で乾燥させる請求項８〜１９のいずれかに記載の方法。
- 実質的に明細書中の特に実施例１０〜１２で関連して記載したとおりの合成膨張性緩下剤の製造法。
- ７５パーセントまで部分的に中和された親水性モノマー、当該親水性モノマーの重量に関して、３重量％までの多糖類ガムおよび２重量％までの架橋剤から形成された架橋グラフトポリマーを、薬学的に許容できる賦形剤と混合して含んでなる合成膨張性緩下剤の製剤。
- 親水性モノマーが２０〜３０％部分的に中和されている、請求項２２に記載の製剤。
- 親水性モノマーがアクリル酸である請求項２２または２３に記載の製剤。
- 多糖類ガムが０．０５〜０．１重量％である請求項２２〜２４のいずれかに記載の製剤。
- 多糖類ガムがアラビアゴム、トラガカントゴムまたはキサンタンガムである請求項２２〜２５のいずれかに記載の製剤。
- 架橋剤が０．０１〜０．５重量％である請求項２２〜２６のいずれかに記載の製剤。
- 架橋剤がエチレングリコールジメタクリレート、ジビニルベンゼンまたはアリルグリシジルエーテルである請求項２２〜２７のいずれかに記載の製剤。
- 錠剤、カプセル剤、サチェット剤、ビスケット剤またはウェファ剤である請求項２２〜２８のいずれかに記載の製剤。
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